11.2010 – „Antybiotyki, czy nadal skuteczne?”

listopad 2010, nr 51/29 online

 

ANTYBIOTYKI, CZY NADAL SKUTECZNE?

 

   Antybiotyki – jedno z najwspanialszych odkryć medycyny XX wieku zaczynają tracić skuteczność. Penicylina, jako pierwszy lek z tej grupy, wprawdzie odkryta przez Aleksandra Fleminga już w 1926 roku, została wprowadzona do lecznictwa dopiero na początku lat 40-tych ubiegłego wieku. Od odkrycia do miejsca w receptariuszu upłynęło 12 lat intensywnej pracy biochemika Ernesta Chaina i farmakologa/patologa Howarda Florey’a, którzy obok Aleksandra Fleminga otrzymali w 1945 roku nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za to wspaniałe odkrycie. Następnie pojawiały się kolejne grupy antybiotyków, ich modyfikacje i związki działające przeciw drobnoustrojom, całkowicie zsyntetyzowane w chemicznych laboratoriach badawczych. Dla uproszczenia wszystkie je nazywamy antybiotykami.

 

 

   Skuteczność penicyliny, niekiedy fantastyczna poprawa już po kilku dawkach, dała jej przydomek cudownego leku (ang. „miracle drug”). Przed erą antybiotyków śmiertelność w ciężkich zakażeniach gronkowcowych przekraczała 80%, zresztą podobnie jak w infekcjach wywoływanych przez paciorkowce ropotwórcze, a pacjenci, którzy zapadali na pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych rzadko przeżywali. Wydawało się, że dzięki antybiotykom i szczepieniom wygramy walkę z zakażeniami. Długość życia ludzkiego od 1944-1970 uległa przedłużeniu o 8 lat! Optymizm w związku z sukcesem pierwszych antybiotyków był tak wielki, że Naczelny Lekarz USA (Surgeon General) oświadczył w 1969 roku w Kongresie, że należy zamknąć rozdział dotyczący chorób zakaźnych (it was time to „close the books of infectious diseases”). Wkrótce okazało się jak bardzo się mylił. Nie wzięto pod uwagę ostrzeżeń, jakie głosił sir Aleksander Fleming już w roku 1945 w wywiadzie dla New York Times. Mówił już wtedy: „Największe niebezpieczeństwo tkwi w samoleczeniu, a przyjmowanie zbyt niskich dawek penicyliny może nie doprowadzić do pełnej eradykacji drobnoustroju wywołującego zakażenie, co więcej pozwala mu na pozyskanie wiedzy, jak stać się opornym na działanie antybiotyku. Może się rozprzestrzeniać, a gdy wywoła ciężkie zakażenie jak np. zapalenie płuc lub sepsę nie będzie czym leczyć.” W swoim wykładzie odbierając nagrodę Nobla 11 grudnia 1945 roku także ostrzegał: „(…) Mogą nadejść czasy gdy penicylina będzie mogła być kupiona przez każdego w sklepie. Istnieje więc niebezpieczeństwo, że niewykształcony (nieświadomy) człowiek będzie ją przyjmował w zbyt niskiej dawce i drobnoustroje poddawane subletalnym dawkom leku staną się oporne (…)”. Oporne drobnoustroje pojawiły się nie tylko w szpitalu, ale także w praktyce pozaszpitalnej. Najważniejszą przyczyną tego zjawiska jest nadużywanie i niewłaściwe stosowanie antybiotyków. Ponadto, wydawanie antybiotyków bez recepty, samoleczenie pozostałościami z poprzednich kuracji, nie przestrzeganie dawek, odstępów miedzy nimi i czasu trwania kuracji, to najważniejsze z popełnianych błędów.

 

   Praktycznie wszystkie najważniejsze grupy antybiotyków zostały wprowadzone do lat 60-tych. Później obserwowaliśmy jedynie modyfikacje leków już istniejących, rozszerzające ich spektrum działania i obniżające ich toksyczność. W ostatnim 20-leciu wprowadzono w medycynie jedynie dwa nowe antybiotyki – linezolid i daptomycynę, o wąskich wskazaniach i działające jedynie na ziarniaki Gram-dodatnie (gronkowce, enterokoki i paciorkowce). Tymczasem największy problem terapeutyczny zaczynają sprawiać pałeczki Gram-ujemne i to zarówno jelitowe (Enterobacteriaceae, fermentujące) jak i niefermentujące, zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumanii. Należy jednak pamiętać, że oporne na meticylinę gronkowce złociste (MRSA), czy oporne na wankomycynę enterokoki i wielooporne pneumokoki stanowią także ogromny problem terapeutyczny. Tyle tylko, że mamy trochę większy wybór leków skutecznych w leczeniu zakażeń przez nie wywoływanych.

 

   Od kilku lat funkcjonuje nazwa patogeny alarmowe, ujęta także w polskim ustawodawstwie. Są to takie drobnoustroje, które są szczególnie niebezpieczne ze względu na swój potencjał chorobotwórczy lub wieloantybiotykooporność. Do grupy bakterii alarmowych ze względu na antybiotykooporność należą zarówno te, które odpowiadają za większość zakażeń w środowisku pozaszpitalnym, jak i w szpitalu. Do niedawno uważano, że jedynie patogeny szpitalne charakteryzuje oporność na antybiotyki. Tymczasem w ostatnich latach, zwłaszcza w Polsce, sytuacja uległa znaczącej zmianie. Na szczególną uwagę zasługują pneumokoki (Streptococcus pneumoniae). Są one odpowiedzialne za większość pozaszpitalnych, bakteryjnych zakażeń układu oddechowego, takich jak ostre zapalenie ucha środkowego, zatok przynosowych, zaostrzeń w przewlekłej chorobie obturacyjnej płuc i zapaleń płuc. Te ostatnie są jedną z najczęstszych przyczyn śmiertelności u osób starszych, zwłaszcza powyżej 65 roku życia. Powodują także ciężkie inwazyjne zakażenia, takie jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, bakteriemię/sepsę i zapalenie płuc z bakteriemią. Ostatnie dane Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki  Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego i innych inwazyjnych (KOROUN) pokazały około 60% śmiertelność z powodu inwazyjnych zakażeń pneumokokowych  u osób  powyżej 65 roku życia. Przez wiele lat najbardziej skutecznym i najbezpieczniejszym antybiotykiem w terapii zakażeń pneumokokowych była penicylina, która gdy gwałtownie zaczęła na nią narastać oporność została skutecznie zastępowana cefalosporynami III-ciej generacji (cefotaksym, ceftriakson). Obecnie obserwujemy coraz więcej zakażeń zwłaszcza opon mózgowo-rdzeniowych, które nie mogą być leczone antybiotykami beta-laktamowymi, a więc wybór skutecznej terapii empirycznej jest coraz trudniejszy. Większość szczepów pneumokoków, także tych izolowanych z dróg oddechowych wykazuje oporność na kotrimoksazol (bactrim, biseptol), a także często  brak wrażliwości na wszystkie makrolidy. Podobnie paciorkowce ropotwórcze grupy A (Streptococcus pyogenes) wykazują coraz częstszą oporność na makrolidy, będąc ciągle w 100% wrażliwymi na penicylinę. Dlatego też to właśnie penicylina powinna być lekiem pierwszego wyboru w leczeniu bakteryjnego zapalenia gardła, które jeśli bakteryjne to w ponad 90% spowodowane jest przez S. pyogenes. Trzeba bezwzględnie pamiętać, że znacząca większość zapaleń gardła posiada etiologię wirusową i z tego powodu antybiotyk nie tylko nie pomoże, wręcz przeciwnie może być szkodliwy poprzez wywoływanie działań niepożądanych, generowanie oporności wśród naturalnej flory bakteryjnej, która z kolei może tę wiedzę przekazywać innym drobnoustrojom, w tym chorobotwórczym.

 

   Ogromny problem zarówno w praktyce pozaszpitalnej, jak i szpitalnej stanowią oporne na metycylinę gronkowce złociste (MRSA, ang. methicillin resistant Staphylococcus aureus). Oporność na meticylinę (pierwszy przedstawiciel grupy tzw. penicylin przeciwgronkowcowych, stąd nazwa) oznacza brak wrażliwości na wszystkie, bez wyjątku antybiotyki beta-laktamowe tzn. penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, a także preparaty z inhibitorami. Przyzwyczailiśmy się, że MRSA to problem szpitalny (HA-MRSA, hospital-acquired MRSA), tymczasem z powodu nadużywania antybiotyków przede wszystkim w POZ-tach powstała nowa subpopulacja MRSA tzw. CA-MRSA (community acquired), która poza wieloopornością wykazuje podwyższoną zjadliwość związaną z wytwarzaniem toksyny, tzw. leukocydyny Panton-Valentine, odpowiedzialnej za zmiany martwicze np. skóry i tkanki podskórnej i martwicze zapalenie płuc o często piorunującym przebiegu i wysokiej śmiertelności. Zarówno pneumokoki, jak i gronkowce złociste w tym MRSA, są najczęstszą przyczyną powikłań bakteryjnych w przebiegu grypy, której zejście jest często niepomyślne.

 

   Ostatnie lata zaowocowały dynamicznym rozwojem oporności wśród pałeczek Gram-ujemnych i to nie tylko u pałeczki ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa), ale także u pałeczek Enterobacteriaceae, szczególnie u tych najbardziej „popularnych” tj. Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae i odpowiedzialnych zwłaszcza u osób starszych za zakażenia układu moczowego. Mogą one być również przyczyną ciężkich zapaleń płuc, zakażeń w przypadku stopy cukrzycowej i odleżyn. Pierwszym poważnym problemem było pojawienie się szczepów wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL, AmpC). Wywoływane przez nie zakażenia udawało się leczyć jedynie karbapenemami, a więc lekami zwanymi antybiotykami „ostatniej szansy”, niekiedy fluorochinolonami i aminoglikozydami. Wybór leków z powodu wielorakiej oporności szybko ulegał zmniejszeniu.

 

   Kolejnym problemem stało się pojawienie oporności na karbapenemy, w wyniku wytwarzania karbapenemaz, kodowanych na plazmidach koniugacyjnych, a więc łatwo ulegających rozprzestrzenianiu się i to nie tylko w obrębie jednego gatunku, ale między gatunkami. Wiodącą rolę odgrywa Klebsiella pneumoniae produkująca karbapenemazy typu KPC (od Klebsiella pneumoniae carbapenemase) oraz odkryta w tym roku w Anglii karbapenemaza typu NDM-1 (New Delhi metalocarbapenemase) i jak sama nazwa wskazuje zawleczona z Indii. W Polsce zidentyfikowano na razie karbapenemazę typu KPC. A szczepy ją niosące podobnie jak NDM-1 są oporne na wszystkie antybiotyki z wyjątkiem, jak na dzień dzisiejszy, kolistyny i tigecykliny, a niekiedy gentamycyny/amikacyny. Mamy więc do wyboru dwa leki o bardzo ograniczonych wskazaniach, albo o małej wiedzy na temat ich skuteczności. I tak tigecyklina, antybiotyk bakteriostatyczny, zarejestrowana jest do leczenia skomplikowanych zakażeń skóry i tkanki podskórnej i jamy brzusznej wywołanych przez wielooporne drobnoustroje. Nie działa ona jednak na Pseudomonas  aeruginosa, a szczepy Acinetobacter sp wykazują zmienną wrażliwość. Natomiast kolistyna, bardzo stary lek odkryty około 60 lat temu,  posiada badania skuteczności klinicznej, które z pewnością nie sprostałyby współczesnym wymaganiom Agencji Rejestrujących Leki (np. FDA, EMA). Nie wykazuje aktywności wobec szczepów z rodzaju Proteus, Serratia, Bacteroides, ani wobec bakterii Gram-dodatnich. Jest jednak coraz częściej lekiem ostatniej szansy.

 

   Narastająca oporność i jej szybkie globalne rozprzestrzenianie z jednej strony, a brak nowych antybiotyków z drugiej, stwarzają nieznaną dotychczas skalę zagrożenia dla zdrowia publicznego. Nie spodziewamy się w najbliższym 10-leciu nowego leku skutecznego wobec wieloopornych pałeczek Gram-ujemnych. Najważniejsze instytucje świata biją na alarm. Europejski Dzień Wiedzy o Antybiotykach ustanowiony trzy lata temu przez Komisję Europejską jest jedną z inicjatyw, która ma przybliżyć całemu społeczeństwu Europy, a także światu, grożące niebezpieczeństwo. Światowy Dzień Zdrowia 2011 będzie także poświęcony temu zagadnieniu.

 

   Co możemy więc zrobić na dziś? Troska o zdrowie pacjenta wymaga niezwykłej  rozwagi i odpowiedzialności w stosowaniu antybiotyków. Musimy poprzez racjonalną terapię „ratować” antybiotyki, które mamy na rynku i przedłużyć ich skuteczność. Nie należy stosować antybiotyków w zakażeniach ewidentnie wirusowych takich jak przeziębienie, grypa, ostre zapalenie oskrzeli i większość samoograniczających się biegunek. Wystarczą leki objawowe, nawodnienie, pozostanie w domu i higiena osobista.

 

 

   Antybiotyki należy przyjmować przez określony przez lekarza czas, nie odstawiać po ustąpieniu objawów. Konieczne jest nie tylko właściwe dawkowanie, ale odstępy między poszczególnymi dawkami. W przypadku ciężkich zakażeń należy zawsze dążyć do ustalenia etiologii i określenia lekowrażliwości czynnika etiologicznego, bowiem terapia celowana jest najbardziej skuteczna i najtańsza. Tam gdzie to możliwe, należy leczyć antybiotykiem o wąskim spektrum działania. Należy także stosować zalecenia opracowane zgodnie z medycyną oparta na faktach (EBM). Ogromną rolę odgrywają szczepienia, które mogą nie tylko zapobiegać danej chorobie, ale także jej powikłaniom (np. szczepionka przeciwko grypie i pneumokokom).

prof. dr hab. n. med. Waleria Hryniewicz,

 

Zakład Epidemiologii i Mikrobiologii Klinicznej,
 Narodowy Instytut Leków, Warszawa

Przewodnicząca Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków

 

grafika – materiały prasowe (www.antybiotyki.edu.pl)