10.2013 – „Witaminy w recepturze aptecznej. Część I.”

październik 2013, nr 86/64 online

Tym artykułem chcemy zapoczątkować cykl prac poświęconych witaminom i ich aplikacji w technologii leku recepturowego. O witaminach powiedziano i napisano bardzo wiele, odgrywają one ogromne znaczenie dla organizmu ludzkiego na każdym etapie rozwoju. Stosowanie w lecznictwie obejmuje profilaktykę i terapię, suplementację diety i dermatologię, podanie doustne, na skórę i błony śluzowe. Mamy do dyspozycji różne formy postaci farmaceutycznej witamin i różne drogi podania. Niestety z uwagi na złożoną postać farmaceutyczną produktów leczniczych z witaminami obejmującą odmienne właściwości fizykochemiczne zarówno samych witamin, jak i substancji dodatkowych stanowiących o postaci leku, pojawiają się trudności aplikacyjne w prawidłowym wykonaniu recepturowego leku złożonego.

Witamina A

Witamina A jako rozpuszczalna w tłuszczach, jest niezbędna dla prawidłowego przebiegu procesów wzrostowych młodego organizmu, jak również procesów regeneracyjnych organizmów starszych. Powyższe odbywa się poprzez udział w regulacji tworzenia się nowych komórek, szczególnie nabłonkowych. Bierze udział w szlaku tworzenia rodopsyny – barwnika decydującego o zdolności widzenia o zmierzchu (niedobór jej zwany jest wówczas „kurzą ślepotą”). Retinol odgrywa ważną rolę w przemianach biochemicznych białek, tłuszczy i węglowodanów. Modyfikuje pracę niektórych gruczołów wewnętrznego wydzielania np. gruczołu tarczycy, nadnerczy oraz gruczołów płciowych. Ponadto wspomaga mechanizmy odpornościowe ustroju.

Jednym z najbardziej niebezpiecznych objawów niedoboru witaminy A jest wysychanie spojówek i rogówki oka, czyli tzw. kseroftalmia. Lekki przebieg prowadzi do ślepoty zmierzchowej, natomiast w ciężkich przypadkach klinicznych obserwuje się trwałe uszkodzenie narządu wzroku i ślepotę, dodatkowo mogą pojawić się zmiany na skórze i błonach śluzowych, z silnym wysychaniem śluzówek.

Retinol łatwo jest wchłaniany z jelita cienkiego do limfy, a następnie magazynowany w wątrobie. Zaletą witaminy A jest trwałość zasobów wątrobowych, które mogą pokrywać zapotrzebowanie organizmu na nią nawet przez kilka miesięcy. W przypadku normy fizjologicznej poziom witaminy A we krwi zdrowego człowieka ulega nieznacznym wahaniom związanym z porami roku, wiekiem i dietą.

Wartości prawidłowe stężenia w osoczu krwi wynoszą 30-70μg/100ml. W stanach niedoboru poziom obniża się do 10μg/100ml. Okres biologicznego półtrwania w organizmie człowieka wynosi około 9h. Wydalanie następuje z moczem i kałem. Istotną informacją dla przyjmujących witaminę A jest fakt przenikania przez barierę łożyskową i do mleka matek karmiących.

Dla potrzeb leku recepturowego do dyspozycji mamy dwa rozwiązania.

I. Witamina A w postaci gotowego produktu leczniczego wydawanego na podstawie przepisu lekarskiego. Równocześnie ten sam produkt wykorzystujemy do receptury leku złożonego.

Opakowanie produktu zawiera 10 ml witaminy A, co daje w przeliczeniu 500 000 j.m., oznacza to, że 1 ml roztworu zawiera 50 000 j.m., co odpowiada około 30 kroplom. Z kolei 1 kropla zawiera 1670 j.m. Skoro mamy podane dawkowanie w kroplach i zawartość jednostek międzynarodowych w 1 kropli, to należy zwrócić szczególną uwagę na kwestie uzyskiwania prawidłowej wielkości kropli, ponieważ przekłada się to na zawartość witaminy A w gotowym leku. W związku z tym ważny jest nawet kąt pochylenia butelki z produktem w celu uzyskania kropli. W omawianym przypadku zaleca się wykraplanie zawartości pod kątem 45^o, aby uzyskać pożądaną wielkość kropli, a tym samym właściwą dawkę substancji biologicznie czynnej.

Z punktu widzenia wprowadzenia gotowego roztworu witaminy A do składu recepturowego leku złożonego należy bezwzględnie pamiętać o tym, iż oprócz interesującej nas witaminy A mamy także substancje dodatkowe. Są to makrogologlicerolu rycynooleinian, sacharoza, aromat anyżowy, sodu benzoesan, sodu salicylan, kwas cytrynowy oraz woda oczyszczona.

1. Makrogologlicerolu rycynooleinian – jego najpopularniejsza nazwa handlowa to Cremofor EL; w technologii postaci leku znajduje zastosowanie jako emulgator, niejonowy surfaktant i solubilizator. W tym przypadku jego zadaniem jest zapewnienie rozpuszczalności lipofilowej witaminy A w wodzie. W roztworze wodnym jest stabilny, może jednak powodować niezgodności z chlorkiem rtęci, związkami zawierającymi grupy fenolowe np. z rezorcyną i taniną. Jest substancją raczej bezpieczną, niemniej jednak może niekiedy powodować ciężkie reakcje alergiczne (uczulenie). W starszej odsłonie tego preparatu rolę Cremoforu spełniał Polisorbat 80.

2. Sacharoza spełnia w preparacie rolę „corrigensa” smakowego.

3. Aromat anyżowy nadaje kroplom lekki smak anyżowy.

4. Sodu benzoesan i sodu salicylan spełniają zarówno rolę środków zwiększających trwałość produktu, jak i poprawiają rozpuszczalność witaminy A, działając jako hydrotropowe solubilizatory. Mogą powodować niezgodność z czwartorzędowymi solami, żelatyną, solami żelaza, wapnia, i srebra.

5. Woda oczyszczona spełnia w preparacie rolę rozpuszczalnika pomimo, że witamina A jest sama w sobie nierozpuszczalna w wodzie. Jednak jak przedstawiliśmy powyżej preparat zawiera duże ilości solubilizatorów, które to umożliwiają. Woda nadaje również roztworowi gotowego produktu leczniczego mniejszą lepkość ułatwiającą aplikację za pomocą kroplomierza.

Każdy z wymienionych związków chemicznych wchodzących w skład gotowego produktu leczniczego pełni określoną funkcję i musimy pamiętać, że one również wchodzą razem z witaminą A do przygotowywanego leku recepturowego. Zatem nie dziwmy się, że w pewnych składach recepturowych proponowanych przez lekarzy pojawią się niezgodności, niepozwalające poprawnie przygotować żądaną postać leku, jak również wpływające na jego działanie. Farmaceuta przygotowujący postać z zastosowaniem takiego produktu powinien także znać właściwości poszczególnych substancji pomocniczych występujących w postaci leku, oprócz głównego składnika biologicznie czynnego.

II. Witamina A przeznaczoną tylko dla potrzeb przygotowania leku recepturowego.

W tym przypadku mamy do czynienia z zupełnie innym produktem niż opisany powyżej, aczkolwiek substancje wiodąca, czyli witamina A również występuje w postaci palmitynianu retinolu. Jest to surowiec farmaceutyczny przeznaczony tylko do wytwarzania leku złożonego w recepturze aptecznej. W jednej kropli znajduje się około 35 000 j.m. witaminy A, przy wadze pojedynczej kropli = 0,035g. Z kolei 1 j.m. witaminy A odpowiada aktywności 0,550 μg palmitynianu retinolu. Z substancji pomocniczych zastosowanych do wytworzenia roztworu zasadniczego użyto olej arachidowy oraz alfa-tokoferol. Pełnią one następujące funkcje:

1. Olej arachidowy jest „vehiculum” preparatu, jak wiemy witamina A dobrze rozpuszcza się w tłuszczach.

2. Alfa-Tokoferol to bardzo ważny składnik, ponieważ zarówno substancja czynna jak i rozpuszczalnik są substancjami ulegającymi stosunkowo łatwo utlenianiu. Działa jako przeciwutleniacz. Alfa-tokoferol jest tutaj substancją pomocniczą, pomimo iż sam wykazuje aktywność biologiczną – jest to po prostu witamina E.

Dodatkowo, aby uzyskać maksymalną dokładność dozowania substancji czynnej zaleca się kroplenie zawartości pod kątem 80^o. Istnieje również możliwość wykonania rozcieńczenia w postaci roztworu pomocniczego z użyciem oleju rzepakowego lub lnianego jako rozcieńczalnika. Zastosowanie mniejszej ilości substancji pomocniczych w porównaniu z wieloma substancjami dodatkowymi charakterystycznymi dla postaci leku wykonanymi w oparciu o mechanizm solubilizacji lipofilowej witaminy A w wodnym roztworze przy udziale niejonowego surfaktanta, pozwala uniknąć wielu niezgodności w fazie farmaceutycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt (tabela 1), że preparat będący równocześnie produktem leczniczym i surowcem farmaceutycznym występuje w jednostkach objętościowych, natomiast sam surowiec farmaceutyczny w jednostkach wagowych. Zatem przy zapisie tego pierwszego według recepty poniżej (przykład 1):

Przykład 1

Rp.
Vitamini A liq. 2,0
Eucerini
Lanolini aa ad 100,0

– należy uwzględnić, że chodzi o dwa gramy surowca, a nie dwa mililitry, ponieważ zasada zapisu recepturowego: 2,0 dotyczy gramatury, a nie objętości. Odważenie, zatem 2,0 g z flakonu zawierającego 10,0 ml nie stanowi problemu. Gorzej, jeśli mamy zapis według przykładu nr 2.

Przykład 2

Rp.
Vitamini A liq. 10,0
Eucerini
Lanolini aa ad 100,0

Niekoniecznie wtedy wlanie zawartości całego flakonika równoznaczne jest z gramaturą równą 10,0g. Rodzi się pytanie: a co z gęstością produktu?

W przypadku samego surowca farmaceutycznego zawartość witaminy A w 1,0 gramie jest inna niż w 1,0 ml i w 1,0g produktu leczniczego będącego również surowcem farmaceutycznym. Rozważania te będziemy kontynuowali w kolejnym artykule.

Tabela 1. Aplikacyjna charakterystyka surowców farmaceutycznych z witaminą A.

*parametr wyznaczony empirycznie

dr n. farm. Michał Krzysztof Kołodziejczyk
Specjalista Farmacji Aptecznej
Starszy Wykładowca
Zakład Technologii Postaci Leku
Katedra Farmacji Stosowanej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. farm. Michał J. Nachajski
adiunkt
Zakład Technologii Postaci Leku,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Fot. Fotolia.pl

Piśmiennictwo u autorów