10.2013 – „Leki biologiczne w okulistyce.”

październik 2013, nr 86/64 online

 

   O lekach biologicznych mówi się coraz więcej i coraz głośniej – stan taki znajduje uzasadnienie w wyrażanej opinii, iż leki tego typu pomogą skuteczniej zwalczać choroby nie poddające się dotychczasowej terapii. Czym są zatem owe leki, które – jak twierdzą niektórzy – mają przed sobą świetlaną przyszłość?

   W popularnym, obszernym amerykańskim podręczniku farmakologii Katzunga, Mastersa i Trevora, który ukazał się w przekładzie polskim w roku ubiegłym [1], hasła „leki biologiczne” nie znajdziemy ani w spisie treści, ani w indeksie. Po bliższej inspekcji podręcznika zauważymy jednak, iż leki zaliczane do tej rodziny są omawiane np. w grupie leków modyfikujących przebieg choroby reumatycznej, określanej skrótową nazwą DMARD (Disease Modyfing AntiRheumatic Drugs), czy też w rozdziale poświęconym immunofarmakologii. W podrozdziale omawiającym leki typu DMARD możemy przeczytać, że w terapii choroby reumatycznej wykorzystuje się, oprócz szeroko stosowanych glikokortykosteroidów (albo glukokortykosteroidów), leki niebiologiczne, takie jak: metotreksat, azatiopryna, chlorochina i hydroksychlorochina, cyklofosfamid, cyklosporyna, leflunomid, mykofenolan mofetylu oraz sulfasalazyna, oraz leki biologiczne, np.: abatacept, rituksymab, tocylizumab, a także adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksymab. W nowym, piątym wydaniu anglojęzycznego podręcznika farmakologii (z serii Lippincott’s Illustrated Reviews) [2] leki biologiczne są ujęte w podrozdziale „Biologic therapies in rheumatic arthritis”. A w najnowszym polskim podręczniku farmakologii pod redakcją prof. Ryszarda Korbuta [3] hasło „leki biologiczne” stanowi tytuł podrozdziału większego rozdziału omawiającego leki przeciwnowotworowe; ponadto leki „anty-TNF-alfa”, które należą do rodziny leków biologicznych, są krótko przedstawione przy lekach układu pokarmowego.
   
   Co kryje się zatem pod hasłem „leki biologiczne”, które widnieje obok hasła–grupy leków niebiologicznych? Jeśli przyjmiemy, że leki niebiologiczne to w większości leki klasyczne, a więc chemicznie syntetyzowane związki działające na drodze mniej lub bardziej określonych mechanizmów w organizmie, leki biologiczne jawią się jako struktury koncepcyjnie nowe, nawiązujące do zaawansowanej wiedzy na temat funkcjonowania komórek i tkanek na poziomie molekularnym. Mogą one być ekstrahowane z różnych systemów biologicznych (hodowle komórkowe, tkanki/narządy zwierząt, człowieka), bądź – co obecnie ma miejsce znacznie częściej – mogą być produkowane na bazie rekombinowanego DNA, a więc wytwarzane metodami biotechnologicznymi z wykorzystaniem inżynierii genetycznej.

   W wymienionych powyżej nazwach leków biologicznych zwracają uwagę powtarzające się końcówki (sufiksy): „cept” i „mab”. Informują one o strukturze czy charakterze leku: „-cept” mówi nam, że dany lek jest rekombinacyjnym dimerycznym białkiem receptora, połączonym z fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny (białko fuzyjne), natomiast „-mab” informuje, iż dany lek reprezentuje przeciwciało monoklonalne. W grupie „mabów” mogą występować uszczegółowienia typu: „-momab” – mysie przeciwciało monoklonalne, „-ximab” (-ksymab) – chimeryczne przeciwciało monoklonalne (np. mysz-człowiek), „-zumab” „uczłowieczone”/humanizowane przeciwciało monoklonalne, „-mumab” – ludzkie przeciwciało monoklonalne. Mogą być też prefiksy: „rh-” lub „rhu-” „  mówiące o tym, że dane leki biologiczne są rekombinowanymi białkami ludzkimi (recombinant human).

   Choć hasło „leki biologiczne” funkcjonuje w medycynie od stosunkowo niedawna, jego zasięg obejmuje także związki chemiczne stosowane w terapii już wcześniej. Wśród takich wcześniejszych leków, nie określanych wówczas jako biologiczne, są m.in. insulina, hormon wzrostu, erytropoetyna, aktywatory plazminogenu i wiele innych. Internetowa Wikipedia definiuje owe medykamenty jako grupę leków ściśle związanych z cząsteczkami biologicznie czynnymi naturalnie występującymi w organizmie człowieka, działającymi przez wpływ na mechanizmy przez nie mediowane. Angielskojęzyczna witryna Wikipedii definiuje leki biologiczne jako „(…) medicinal products [biologic medical products, biological products/drugs/agents, biologicals, biologics], such as vaccine, blood or blood component, allergenic, somatic cell, gene therapy, tissue, recombinant therapeutic protein or living cells that are used as therapeutics to treat diseases.” W definicji anglojęzycznej zwraca uwagę mnogość nazw, które są tożsame i używane wymiennie.   

   Działania leków biologicznych są różnorodne, mogą naśladować funkcje prawidłowych białek występujących w organizmie człowieka (tę właściwość leków wykorzystuje się w tzw. terapii substytucyjnej), wpływać na interakcje między różnymi biologicznie czynnymi cząsteczkami, mogą też wpływać na receptory komórkowe. Na drodze tych mechanizmów leki biologiczne ingerują w procesy endogenne – hamując bądź nasilając je. Uwzględniając takie możliwości wywieranego efektu, stosowanie leków biologicznych w terapii wymaga znajomości molekularnych patomechanizmów zaangażowanych w rozwój choroby. Konieczne jest również śledzenie skutków bezpośrednich i odległych zastosowanej farmakoterapii, bowiem oprócz efektów oczekiwanych, tj. terapeutycznych, mogą wystąpić, a niekiedy będą występowały, efekty uboczne – przewidywalne i nieprzewidywalne, których nasilenie będzie mieć wpływ na decyzję o kontynuowaniu, ograniczeniu, bądź przerwaniu terapii.  

   W obecnym opracowaniu nie będziemy zajmować się lekami biologicznymi jako takimi, choć tematyka jest niezwykle ciekawa i na czasie, ale rozważania ograniczymy do przedstawienia możliwości ich wykorzystania teraz i w przyszłości w terapii okulistycznej. Jednakże skrótowa prezentacja leków biologicznych jest niezbędna dla zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw ich działania, a także celowości wyboru odpowiedniego leku do konkretnej terapii.

 

 

   Choroby oczu, podobnie jak innych narządów w organizmie człowieka, mogą mieć dwojaki aspekt: pierwotny i wtórny. Aspekt pierwotny dotyczy choroby będącej wyrazem patologii tkanki/tkanek oka – choroba ma więc charakter ograniczony do narządu wzroku i na ogół jej przebieg nie rzutuje w sposób zasadniczy na funkcję innych narządów. Z aspektem wtórnym mamy do czynienia wówczas, kiedy przyczyną choroby jest czynnik pozaoczny, często ogólnoustrojowy, tak, jak ma to miejsce np. w chorobach immunizacyjnych – choroba rozprzestrzenia się w organizmie, zajmując w różnym stopniu różne narządy, w tym narząd wzroku. I nawet jeśli objawy oczne będą silnie wyrażone, leczenia nie można ograniczyć tylko do ingerencji okulisty i leków działających miejscowo (tj. w obrębie gałki ocznej i/lub innych struktur narządu wzroku), bowiem objawy oczne są tylko fragmentem całokształtu patologii. Pierwotny lub wtórny aspekt patologii decyduje w sposób zasadniczy o wyborze terapii.

    Przykładami chorób immunizacyjnych, które atakują oko, są między innymi sarkoidoza (zmiany w spojówce i błonie naczyniowej), zespół Sjögrena (zmiany w spojówce i rogówce), układowe – reumatoidalne zapalenie naczyń (zmiany głównie w rogówce i twardówce), a także liczne choroby, w przebiegu których dochodzi do poważnych objawów ze strony błony naczyniowej, wśród nich wymieniona już sarkoidoza, spondyloartropatie (zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Reitera, łuszczycowe i enteropatyczne zapalenie stawów), toczeń układowy, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, gruźlica, choroba Behceta. Jednak najczęstsze i zarazem najpoważniejsze w skutkach powikłania okulistyczne chorób układowych/immunizacyjnych dotyczą stanów zapalnych błony naczyniowej.       

 

 

 

 

   Zapalenie błony naczyniowej (ZBN, uveitis) opisuje powszechnie występującą grupę schorzeń, której klasyfikacja uwzględnia zarówno umiejscowienie, jak i symptomatologię oraz przebieg. Wyróżnia się zatem zapalenie błony naczyniowej odcinka przedniego, odcinka tylnego, części pośredniej, a także wszystkich jej części – ta ostatnia postać określana jest terminem łacińskim panuveitis. Ponadto, symptomatologia i przebieg ZBN mogą mieć charakterystykę procesu ostrego i przewlekłego; mogą występować także nawracające epizody ostre lub podostre. Uwzględniając etiologię schorzenia, można mówić o patogennej roli czynnika zakaźnego (bakteryjny, wirusowy, pierwotniakowy, grzybiczy, pasożytniczy) i niezakaźnego (np. uszkodzenie chemiczne, urazy nieprzenikające, reakcja immunologiczna w przebiegu chorób układowych), a w sytuacji, w której czynnik chorobotwórczy pozostaje nieznany mówimy o idiopatycznej etiologii schorzenia. Pomijając ZBN pourazowe i pooperacyjne, klasyfikacja kliniczna tego schorzenia jest daleko bardziej skomplikowana niż opisana powyżej [4, 5], co pokazuje (w uproszczeniu) tabela 1.

 

 

 

   Efektywne leczenie ZBN, zwłaszcza procesu przewlekłego o etiologii idiopatycznej bądź podłożu immunologicznym (autoimmunizacyjnym) jest uciążliwe, stanowiąc duży problem medyczny [1–5]. W dotychczasowym i bieżącym leczeniu nieinfekcyjnego ZBN wykorzystuje się klasyczne leki, do których należą [4, 5]:

 

 

•    leki rozszerzające źrenicę i porażające mięsień akomodacyjny (mydriatica-cycloplegica) o czasie działania krótkim (tropikamid, cyklopentolat, fenylefryna) i długim (atropina),
•    kortykosteroidy do zastosowań miejscowych, iniekcji okołogałkowych i doszklistkowych oraz leczenia ogólnego,  
•    leki immunosupresyjne, wśród nich antymetabolity (azatiopryna, metotreksat, mykofenolan mofetylu) i inhibitory limfocytów T (cyklosporyna, takrolimus).  

 

   Kortykosteroidy są szeroko stosowane i wykazują dużą skuteczność. Obok klasycznych preparatów okulistycznych w postaci kropli/zawiesiny do oczu (na bazie m.in. deksametazonu, fludrokortyzonu, fluorometolonu, prednizolonu, triamcynolonu), od pewnego czasu stosuje się długo działające (przez okres wielu miesięcy, a nawet lat) implanty dooczne zawierające deksametazon w implancie doszklistkowym (lek dostępny w Polsce) oraz acetonid fluocynolonu w preparatach jak dotychczas niedostępnych w Polsce, mianowicie w implancie przyszywanym do twardówki i implancie doszklistkowym [6]. Okuliści również stosują leki steroidowe do zastosowania systemowego, w tym do wstrzyknięć na bazie zarówno metyloprednizolonu, jak i deksametazonu [6]. Jednak działania uboczne jakie towarzyszą terapii lekami steroidowymi, zwłaszcza terapii systemowej, poważnie ograniczają ich dłuższe stosowanie [6]. Włączenie leków immunosupresyjnych pozwala na ograniczenie kortykosteroidoterapii. Lekiem immunosupresyjnym, który jak dotychczas jest jedynym zarejestrowanym okulistycznym medykamentem tego typu, jest 0,05% emulsja do oczu na bazie cyklosporyny-A, która, pomimo oficjalnego wskazania do leczenia zespołu suchego oka, stosowana jest na zasadzie off-label, a więc poza wskazaniami, w wielu innych schorzeniach narządu wzroku [6]. Leki immunosupresyjne są też stosowane systemowo, wśród nich dostępne preparaty zawierające substancje blokujące kalcyneurynę – cyklosporyna i takrolimus, hamujące syntezę puryn – azatiopryna, mykofenolan mofetylu, czy blokujące syntezę DNA (tzw. leki alkilujące), np. cyklofosfamid.  

   W tabeli 1 pokazującej kliniczną klasyfikację ZBN zwraca uwagę choroba Behceta, która występuje w różnych miejscach. Polski okulista ma z nią do czynienia niezbyt często, jednak schorzenie to, zwłaszcza objawy oczne, mogą mieć przebieg dramatyczny z rokowaniem nierzadko niepomyślnym. W tej wielonarządowej chorobie okuliści w obliczu małej skuteczności, bądź wręcz nieskuteczności leków klasycznych (włącznie z lekami immunosupresyjnymi), od niedawna sięgają po leki biologiczne i – co ciekawe – ze skutkiem zadowalającym. Próbują nimi leczyć już nie tylko chorobę Behceta, ale także kilka innych trudnych do leczenia jednostek, m.in. zapalenia błony naczyniowej oka w przebiegu zapalenia stawów czy idiopatycznego wieloogniskowego tylnego zapalenia błony naczyniowej lub całej naczyniówki (ta ostatnia choroba znana jest pod nazwami panuveitis lub uveitis diffusa; w literaturze anglojęzycznej można spotkać się z nazwą skrótową: MCP – Multifocal Choroiditis and Panuveitis). W przebiegu panuveitis zostają również zajęte siatkówka i ciało szkliste (szklistka). Przypadki te w przeszłości były i obecnie są leczone zestawem dwóch lub więcej leków (np. kortykosteroid, cyklosporyna +/- azatiopryna, lub inne kombinacje leków), jednak ukazujące się w specjalistycznym piśmiennictwie doniesienia nt. dobroczynnego działania leków biologicznych w wymienionych schorzeniach tworzą nowe perspektywy dla „lekoopornego” ZBN [7]. Choroba Behceta jest wyjątkiem wśród wspomnianych chorób oka, albowiem jeden lek biologiczny, mianowicie infliksymab ma od roku 2007 w Japonii (jak na razie tylko w tym kraju!) oficjalną rejestrację do leczenia lekoopornej postaci ZBN w tym schorzeniu. Dlatego poświęcimy jej nieco uwagi.
                                                         

 

 

 

 

 

   Choroba albo zespół Behceta jest przewlekłą wieloukładową chorobą zapalną naczyń żylnych i tętniczych każdego kalibru, charakteryzującą się bogatą symptomatologią – występują m.in. nawracające bolesne owrzodzenia skóry i błon śluzowych, głównie jamy ustnej i narządów płciowych, oraz zajęcie wielu narządów wewnętrznych (stawów, narządu wzroku, układu naczyniowego, nerwowego, pokarmowego i in.) [8, 9]. Jeśli idzie o narząd wzroku, choroba ta manifestuje się obuocznym nawracającym zapaleniem najczęściej przedniego odcinka błony naczyniowej, które przebiega z wysiękiem ropnym w komorze przedniej oka. Może także zajmować tylny odcinek oka, gdzie wywołuje nacieki siatkówkowe lub zapalenie naczyń powodujące przewlekłe niedokrwienie siatkówki [4, 5, 8, 9]. Chorują zwykle osoby w wieku 20-40 lat, częściej mężczyźni. Etiologia choroby pozostaje nieznana. Przyjmuje się, że w patogenezie choroby odgrywają rolę czynniki zarówno środowiskowe, jak i genetyczne, czynniki infekcyjne, białka szoku cieplnego (HSP), zaburzenia wrodzonego systemu odpornościowego z nadaktywnością neutrofilów i wzrostem liczby komórek T typu gamma-delta. Podkreśla się rolę głównego układu zgodności tkankowej – MHC (Major Histocompability Complex) u człowieka znanego jako układ HLA (Human Leukocyte Antigens) [1]. Jednym z genów/produktów układu MHC/HLA, który wydaje się być specyficznie powiązany z chorobą Behceta, jest HLA-B*51 występujący u 60-80% pacjentów. Produkt genu HLA-B*51 może indukować ogólną nadaktywność systemu odpornościowego (komórki Th, makrofagi, neutrofile). Infekcje bakteryjne lub wirusowe mogą stymulować ekspresję HSP60 i MICA (MHC class I chain-related gene A) na różnych komórkach, powodując up-regulację cząsteczek adhezyjnych, aktywację procesu koagulacji, stymulację komórek T (zwłaszcza typu gamma-delta i NK – natural killers) i zwiększenie produkcji komórek Th1, co w efekcie ostatecznym prowadzi do zarostowo-martwiczego zapalenia naczyń i uszkodzenia tkanek, a w oku do zapalenia błony naczyniowej [8, 9]. W próbkach krwi osób z chorobą Behceta stwierdza się podwyższone poziomy różnych cytokin, na czele z IL-2, -6, -8, -10, -12, -17, -18, IFN-gamma, oraz TNF-alfa [8, 9], świadczące o toczącym się procesie zapalnym.

   Chociaż w wieloukładowej chorobie Behceta zapalenie błony naczyniowej (ZBN) występuje u ponad 60% pacjentów, przebieg ocznego procesu, skutkującego częstą utratą wzroku, należy do najbardziej dramatycznych [4, 5, 8, 9]. Ponadto, jak wspomniano, infliksymab ma od roku 2007 w Japonii oficjalną rekomendację w tej chorobie i ten fakt, wraz oficjalnymi rekomendacjami FDA dla kilku innych leków biologicznych w terapii głównie reumatoidalnego zapalenia stawów, zapoczątkował w wielu okulistycznych ośrodkach na świecie podejmowanie prób klinicznych, których celem była ocena skuteczności wybranych leków biologicznych w przypadkach zapaleń błony naczyniowych opornych na klasyczne leki przeciwzapalne i immunosupresyjne [12].

 

 

 

   Od pewnego czasu do leczenia lekoopornych przypadków ZBN wprowadza się leki biologiczne, głównie z grupy inhibitorów TNF-alfa (infliksymab, etanercept, adalimumab) i antagonistów receptora interleukiny-1, interleukiny-2 i interleukiny-6, oraz interferon alfa-2. Pełny wykaz leków biologicznych stosowanych w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka zawiera tabela 2. Należy podkreślić, że wszystkie te leki (z wyjątkiem wspomnianego wcześniej infliksymabu w Japonii) nie mają oficjalnej rejestracji okulistycznej – zatem wszystkie były i są stosowane na zasadzie off-label, tj. poza oficjalnymi wskazaniami.

 

   Pierwsze prace nt. działania leków biologicznych w ZBN pochodzą z końca XX (daklizumab – 1999) i początku XXI wieku (infliksymab – 2001, etanercept – 2003, adalimumab – 2006). W ostatniej dekadzie do testów wprowadzano nowsze leki. Ciekawym lekiem jest etanercept, lek z grupy „anty-TNF-alfa” o strukturze białka fuzyjnego, który w przeciwieństwie do innych preparatów „anty-TNF-alfa” (przeciwciał monoklonalnych), nie wywierał efektu terapeutycznego w ZBN (choć działał we wspominanych chorobach układowych), przeciwnie, powodował nawet pogorszenie stanu zapalnego tkanek oka (scleritis, uveitis, myositis) [8, 9]. Z tego powodu, trwające od 2003 roku próby stosowania tego leku w ZBN zostały zawieszone w roku 2007. Należy również dodać, że inny lek biologiczny – daklizumab,  testowany od 1999 roku w ZBN, został wycofany z obrotu medycznego w roku 2009.  

   Oficjalne wskazania dla leków biologicznych są różne, a najczęściej powtarzającymi się jednostkami chorobowymi są: reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Crohna, łuszczyca, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (pełny wykaz w tabeli 2). W patomechanizmie wszystkich wymienionych chorób naczelne miejsce zajmuje proces zapalny, w którym wiele cytokin pełni rolę mediatorów zapalenia. Wśród nich szczególne miejsce zajmuje czynnik martwicy nowotworu – TNF-alfa  (produkowany głównie przez aktywne monocyty i makrofagi, w mniejszym stopniu przez neutrofile, mastocyty i niektóre limfocyty) oraz interleukiny, np. IL-1 (cytokina prozapalna o kluczowym znaczeniu dla procesu zapalenia, wydzielana w odpowiedzi na różne antygeny), IL-2 (najważniejszy czynnik wzrostu dla limfocytów T, zwłaszcza cytotoksycznych oraz komórek NK), IL-6 (silnie pobudza procesy zapalne, wydzielana głównie przez monocyty i makrofagi pod wpływem IL-1), wszystkie wymienione cytokiny odgrywają ważną rolę mediatorów zapalenia. Leki „anty-TNF-alfa” specyficznie unieczynniają aktywność tego prozapalnego czynnika – efekt, który leży u podstaw pożądanego działania terapeutycznego, także w zapaleniu błony naczyniowej oka (ZBN). Podobnie jest z antagonistami IL-1, IL-2, IL-6. Kilka innych przeciwciał monoklonalnych – antagonistów IL-1β (gewokizumab), IL-6 (tokilizumab) i IL-17A (sekukinumab) znajduje się w III fazie badań klinicznych z obiecującymi wstępnymi wynikami w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (MIZS), łuszczycy i zapalenia błony naczyniowej oka (ZBN).  

   W leczeniu ZBN, także w przebiegu choroby Behceta, stosowano ponadto interferon (IFN) alfa-2 w postaci leków zawierających IFN alfa-2b i IFN alfa-2a (tabela 2). Według danych literaturowych, kuracja interferonem prowadziła u większości pacjentów do remisji uveitis [13]. Warto przypomnieć, że endogenny interferon alfa posiada wiele działań w organizmie – antyproliferacyjne, antyapoptotyczne, antyangiogenne, immunomodulacyjne, uruchamia on także mechanizmy obronne systemu odpornościowego.
 

 

 

   Na początku niniejszego opracowania zacytowano opinię wyrażaną przez wielu badaczy i lekarzy, że leki biologiczne mają przed sobą świetlaną przyszłość. Z pewnością są skuteczne i w chorobach nie poddających się klasycznym schematom terapeutycznym (kortykosteroidy +/- immunosupresanty) mogą być nieocenione. Jednak są i słabe strony leków biologicznych, o których nie wolno zapominać podejmując decyzję o terapii biologicznej.

   Nie ma leków całkowicie bezpiecznych, wszystkie obciążone są działaniami ubocznymi – jest to kwestia dawki i czasu stosowania: im większe dawkowanie i dłuższy czas stosowania, tym większe ryzyko pojawienia się objawów ubocznych. Idzie tu nie tylko o tzw. objawy ostre, a więc występujące bezpośrednio bądź w krótkim czasie po aplikacji leku, ale również i te, które mogą pojawić w różnym okresie po zaprzestaniu kuracji, a więc objawy odległe. Wielu autorów zwraca na nie uwagę, a wśród takich objawów wymienia się: statystycznie większe ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, reaktywacji np. procesu gruźliczego, czy też ryzyko nowotworzenia [14-17]. Wartą przywołania jest praca sprzed kilku miesięcy zatytułowana: „Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview” [17], w której autorzy w ramach „The Cochrane Collaboration” dokonują krytycznego przeglądu pod kątem występowania objawów ubocznych 206 opublikowanych badań klinicznych z udziałem >60 tysięcy pacjentów przyjmujących różne leki biologiczne. Wnioski autorów są jednoznaczne i brzmią następująco: „Overall, in the short term biologics were associated with statistically significantly higher rates of serious infections, TB [tuberculosis] reactivation, total AEs [adverse effects] and withdrawals due to AEs. Serious infections included opportunistic infections as well as bacterial infections in most studies. Some biologics had a statistically higher association with certain adverse outcomes compared with control, but there was no consistency across the outcomes so caution is needed in interpreting these results… “. I ostatni, podsumowujący fragment cytowanego opracowania: “There is a need for more research regarding the long-term safety of biologics and an urgent need for comparative safety reports of different biologics; preferably without industry involvement. National and international registries and other types of large databases are relevant sources for providing complentary evidence regarding the short- and longer-term safety of biologics.” (wytłuszczenie obecnego autora).

   Wnioski z cytowanego opracowania są zgodne z analizami dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania leków biologicznych u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej (ZBN) [18, 19]. Nikt nie kwestionuje skuteczności klinicznej leków biologicznych w terapii ZBN, jednak w większości opublikowanych opracowań sugeruje się, że te nowoczesne leki nie powinny stanowić terapii „pierwszej linii” czy „pierwszego wyboru” w ZBN, natomiast powinny znaleźć zastosowanie w schorzeniach nawracających i nie poddających się terapii lekami klasycznymi (kortykosteroidy +/- mydriatyki) w połączeniu z immunosupresantami [12].

   Wszyscy jednak zgodnie zwracają uwagę na bardzo wysoki koszt terapii lekami biologicznymi. W opublikowanym  niedawno na łamach polskojęzycznego Focal Points (2012 nr. 8) wywiadzie pt. „Leki modulujące odpowiedź biologiczną w terapii zapalenia błony naczyniowej” z dwoma doświadczonymi okulistami amerykańskimi, obaj klinicyści: dr James T. Rosenbaum (Division of Arthritis & Rheumatic Diseases, Oregon Health & Science University, Portland) i dr Howard H. Tessler (Departament of Ophthalmology & Visual Science, University of Illinois, Chicago) podkreślają, iż koszt rocznego leczenia jednego pacjenta z ZBN inhibitorami TNF-alfa (adalimumab, infliksymab) wynosi ok. 21-25 tys. U$ rocznie, dodając przy tym, iż leki biologiczne nie są jak dotychczas zarejestrowane w USA do użycia w uveitis. Wielkość kosztów rocznej biologicznej i klasycznej terapii jednego pacjenta z ZBN brytyjscy badacze Fraser R. Irmie i Andrew D. Dick (z Academic Unit of Ophthalmology, University of Bristol & Bristol Eye Hospital) szacują następująco (w funtach GB): leki biologiczne: etanercept – 9295, infliksymab – 8812 do 11749 (w zależności od dawkowania), adalimumab – 9295, anakinra – 6946, interferon alfa-2a – 2351; tradycyjne immunosupresanty: takrolimus – 1244 do 4977, cyklosporyna – 1217–2129, mykofenolan mofetylu – 2550, azatiopryna – 58–87, metotreksat – 43 [20]. Przyjmując koszt najpopularniejszej terapii z wykorzystaniem metotreksatu za 1, względny – porównawczy indeks kosztów wynosi: dla leków biologicznych: 216 (etanercept), 239 (infliksymab), 216 (adalimumab), 162 (anakinra), 55 (IFN alfa-2a); dla klasycznych immunosupresantów: 72 (takrolimus), 39 (cyklosporyna), 59 (mykofenolan mofetylu), 1,7 (azatiopryna).  Podsumowując, koszt terapii biologicznej jednego pacjenta z ZBN rocznie jest od 55 do 239 razy większy niż koszt rocznej terapii przy użyciu metrotreksatu.     

   Problem obecnie bardzo wysokich kosztów terapii biologicznej da się pokonać wraz z nadejściem znacząco tańszych (od drogich oryginałów) wersji generycznych danych leków, nazywanych lekami biopodobnymi (biosimilars). Takie leki biopodobne (analogi generyków leków klasycznych) już zaczynają się pojawiać – pozostają jeszcze nie do końca rozwiązane sprawy z ich „biokpompatybilnością” [21, 22]. Kiedy i te sprawy uda się pokonać – miejmy nadzieję, że niedługo – dostęp do nowoczesnych leków biologicznych będzie łatwiejszy, ku zadowoleniu lekarzy i przede wszystkim pacjentów.

   Na niedawnej III Międzynarodowej Konferencji OKULISTYKA – KONTROWERSJE (Wrocław, 17-19.10.2013) autor niniejszego opracowania wraz z dr med. Anną Turno-Kręcicką (z Katedry i Kliniki Okulistyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu) przedstawiając swoje poglądy starali się odpowiedzieć na pytanie „Czy zastosowanie leków biologicznych będzie przełomem w terapii zapaleń błony naczyniowej? W celu pobudzenia dyskusji wśród tłumnie przybyłych na konferencję lekarzy okulistów adwersarze przedstawili poglądy na TAK i NIE. Tak ważnego i „gorącego” problemu medycznego jakim jest skuteczna terapia zwykle trudnych do leczenia i uciążliwych dla pacjentów zapaleń błony naczyniowej oka (ZBN) nie da się ująć w kategoriach TAK lub NIE. Leki biologiczne (inhibitory TNF-alfa, z wyjątkiem etanerceptu, antagoniści IL-1, -2, -6, oraz interferon-α) niewątpliwie stwarzają nadzieję na lepszą terapię,  jednak brak pewności odnośnie bezpieczeństwa ich stosowania podpowiada, iż terapia biologiczna ma swoje TAK, ale chyba jeszcze za wcześnie na jej powszechne stosowanie. Warto przypomnieć, że dwie agencje ds. rejestracji leków: amerykańska FDA (US Food and Drug Administration) i europejska EMA (European Medicines Agency) nie zatwierdziły – jak dotychczas – żadnego leku biologicznego do terapii ZBN. Brakuje bowiem niepodważalnego dowodu wskazującego na bezpieczeństwo takiej terapii, zwłaszcza w kategoriach niekorzystnych a możliwych efektów odległych.

 

 

[1]    Struktura i funkcjonowanie głównego kompleksu zgodności tkankowej – MHC (major histocompability complex), u ludzi znanego pod nazwą HLA (human leukocyte antygen), są skomplikowane i z pewnością  tematyka ta wykracza poza ramy obecnego opracowania, zainteresowanych Czytelników odsyła się więc do znanych podręczników immunologii [10, 11]. W największym skrócie, najważniejszą funkcją cząsteczek układu MHC jest wiązanie i prezentacja antygenów limfocytom T. MHC/HLA jest układem wybitnie polimorficznym i obejmuje rejon genetyczny stwierdzany u wszystkich ssaków, którego produkty są odpowiedzialne przede wszystkim za szybkie odrzucanie przeszczepów między osobnikami oraz za wymianę sygnałów między limfocytami i komórkami z ekspresją antygenu. Obecne na limfocytach T receptory na antygen – TCR (T cell receptor) odgrywają zasadniczą rolę w układzie odporności nabytej, bowiem rozpoznają antygen (związany z cząsteczką MHC) i przekazują sygnał do wnętrza limfocytu T, co skutkuje aktywacją i odpowiedzią limfocytów T. Swoją budową receptory TCR przypominają cząsteczki immunoglobulin – są utworzone przez pary podjednostek a i b oraz g i delta (TCRab i TCRgd) i mogą mieć różne funkcje. TCR są kodowane przez szereg zestawów genów. Znane są powiązania między układem HLA i występowaniem określonych chorób, np. u osób z HLA-B27 stwierdza się 90-krotnie większe ryzyko zachorowania na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, 17-krotnie na zespół Reitera i 4-krotnie na reumatoidalne zapalenie stawów. Z kolei HLA-B*51 występuje u 60-80% chorych na zespół Behceta, sugerując związek tej cząsteczki/antygenu z chorobą Behceta. 

 

 

Fot. Fotolia.pl

 

Piśmiennictwo:

1. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (Eds.): Farmakologia ogólna i kliniczna. Wydawnictwo CZELEJ, Lublin, 2012.
2. Clark MA, Finkel R, Rey JA, Whalen K (Eds.): Lippincott’s IllustratedReviews: Pharmacology. 5th edition. Wolters Kluwer–Lipincott Williams &Wilkins. Baltimore, MD, 2012.
3. Korbut R (Red.): Farmakologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2012.
4. Niżankowska MH: Okulistyka – podstawy kliniczne. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa,  2007.
5. Kański JJ, Bowling B: Okulistyka kliniczna. Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2013.
6. Nowak JZ: Leki o działaniu przeciwzapalnym. W: Kliniczna farmakologia okulistyczna (Red.: Prost ME, Jachowicz R, Nowak JZ.). Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2013.
7. Bansai R, Gupta V, Gupta A: Current approach in the diagnosis and management of panuveitis. Ind J Ophthalmol. 2010; 58: 45-54.
8. Mesquida M, Molins B, Lorenc V et al.: Current and future treatments for Behcet’s uveitis; Road to remission. Int Ophthalmol. 2013
9. Takeuchi M: A systemic review of biologics for the treatment of noninfectious uveitis. Immunotherapy. 2013; 5: 1-12.
10.Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt I (red.): Immunologia. Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2008.
11. Gołąb J, Jakóbsiak M, Lasek W, Stokłosa T: Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 2012.
12. Larson T, Nussenblatt RB, Sen N: Emerging drugs for uveitis. Expert Opin Emerg Drugs. 2011; 16: 309-22.
13. Onal S, Kazokoglu H, Koc A et al.: Long-term efficacy and safety of low-dose and dose-escalating interferon alfa-2a therapy in refractory Behcet uveitis. Arch Ophthalmol. 2011; 129: 288-94.
14. Stebbings R, Poole S, Thorpe R: Safety of biologics, lessons learnt from TGN1412. Curr Opin Biotechnol. 2009; 20:673-7.
15. Hansel TT, Kropshofer H, Singer T et al.: The safety and side effects of monoclonal antibodies. Nat Rev Drug Disccov. 2010; 9: 325-38.
16. Yates WB, McCluskey PJ, Wakefield D: Are patients with inflammatory eye disease treated with systemic immunosuppressive therapy at increased risk of malignancy? J Ophthal Inflam Inect. 2013; 3: 48).
17. Singh et al.: Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview 2013; Issue 4.
18. Pasadhika S, Suhler EB, Cunningham ET: Use of biologic agents in the treatment of uveitis. Rev Ophthalmol. 2010; 10(1).  
19. Heo J, Sepah YJ, Yohannan J et al.: The role of biologic agents in the management of non-infectious uveitis. Expert Opin Biol Ther. 2012; 12: 995-1008.
20. ImreFR, Dick AD: Biologics in the treatment of uveitis. Curr Opin Ophthalmol. 2007; 18: 481-6.
21. Dorner T, Strand V, Castaneda-Hernandez G et al: The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Ann RheumDis. 2013; 72: 322-8.
22. Ahmed S, Kaspar B, Sharma U: Biosimilars: impact of biologic product life cycle and European experience on the regulatory trajectory in the United States. Clin Ther. 2012; 34: 400-4.