10.2012 – „Wybrane aspekty określania trwałości leków recepturowych.”

 

   Określenie trwałości produktu leczniczego jest kwestią złożoną i może być rozumiane na różnych płaszczyznach. Po pierwsze – w odniesieniu do substancji leczniczej zawartej w postaci leku, co oznacza, że jej forma i stężenie nie uległy zmianie (w określonym zakresie) i są zgodne z informacjami podanymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL). Oznacza to, że ilość substancji leczniczej nie zmieniła się, nie powstały toksyczne produkty rozkładu, nie zmieniła się także biodostępność, co w praktyce oznacza, że produkt zachował odpowiednią jakość i będzie także odpowiednio skuteczny podczas stosowania. Po drugie -trwałość możemy odnosić do postaci leku. Wówczas oczekujemy, że produkt leczniczy nie zmieni swoich właściwości fizykochemicznych, np. roztwór pozostanie przejrzysty, tak jak w momencie wytworzenia, lek w postaci iniekcji zachowa jałowość itd. Po trzecie wreszcie – przez trwałość leku możemy rozumieć jego stabilność w czasie użycia, na przykład podczas rozcieńczania wodą lub łączenia z innym lekiem. Ten aspekt odnosi się już raczej do zagadnień związanych z niezgodnościami (incompatibilitates) w fazie farmaceutycznej.

 

   Trwałość produktów leczniczych możemy rozważać w aspekcie:    
1.    fizycznym;
2.    chemicznym;
3.    mikrobiologicznym;
4.    terapeutycznym;
5.    toksykologicznym.

 

   Najczęściej, jeśli zachowana jest trwałość w trzech pierwszych aspektach, wówczas stabilność terapeutyczna i toksykologiczna także będzie utrzymana. Określenie trwałości produktu leczniczego rozpoczyna się już na etapie badań preformulacyjnych. Odpowiednie przepisy, na przykład wytyczne The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) określają w jaki sposób należy prowadzić badania trwałości produktów leczniczych (warunki normalne, pośrednie i przyśpieszone). W zasadzie w celu zbadania trwałości leku recepturowego można by odnieść te same kryteria. Nie ma to jednak praktycznego zastosowania. Dla tej grupy leków określamy więc raczej termin przydatności do użycia (ang. beyond use date). W literaturze, szczególnie amerykańskiej, możemy odnaleźć następujące wskazówki dotyczące określania maksymalnego terminu przydatności do użycia leków recepturowych niejałowych, przechowywanych w szczelnie zamkniętych opakowaniach, bez dostępu światła, w temperaturze pokojowej (chyba, że zaznaczono inaczej). Zależnie od postaci leku wytyczne te są następujące:

 

1.    Roztwory niewodne i postaci stałe:
a. Jeśli lek został wykonany z substancji „pro receptura” powinien być zużyty w ciągu maksymalnie 6 miesięcy.
b. Jeśli do wytworzenia leku recepturowego użyto leku gotowego (np. tabletek) termin przydatności wyznaczamy jako maksymalnie 25% czasu pozostałego do upłynięcia terminu ważności gotowego produktu leczniczego, którego użyliśmy w recepturze lub jako 6 miesięcy, wybierając termin, który upłynie wcześniej.

2.    Roztwory wodne i postaci zawierające wodę:
a. 14 dni przy przechowywaniu w chłodnym miejscu.

 

3.    Pozostałe postaci:
a. Nie dłużej niż wyznaczony przez lekarza czas terapii lub 30 dni, wybierając czas krótszy.

 

   Danych tych nie możemy oczywiście używać bez ograniczeń w odniesieniu do wszystkich leków recepturowych. Należy więc zwrócić uwagę na fakt, że niektóre preparaty ze względu na np. zakres stężeń substancji leczniczej, pH, dodatek określonych substancji leczniczych, zastosowane podłoże czy zawartość wody mogą mieć krótszy niż podano powyżej termin przydatności do użycia.

   Farmaceuta w aptece ma pewne możliwości obserwowania, czy sporządzona postać leku zachowuje odpowiednią stabilność, szczególnie w aspekcie fizykochemicznym – nie może rzecz jasna wykryć na przykład powstających produktów rozkładu, jednak może zauważyć towarzyszące niektórym przemianom chemicznym zmiany właściwości organoleptycznych leku recepturowego (np. zmianę barwy). W określonych sytuacjach także wzrost drobnoustrojów, czyli niezachowanie trwałości mikrobiologicznej, może się manifestować łatwymi do zaobserwowania zmianami fizycznymi (np. zmętnieniem). Przykładowe oznaki niezachowania stabilności recepturowych postaci leku przedstawiono w tabeli poniżej.

 

 

   W Polsce nie ma jednoznacznych przepisów prawnych pozwalających na określanie trwałości leków recepturowych sporządzanych przez farmaceutę w aptece. W praktyce recepturowej najczęściej przyjmujemy następujące terminy przydatności do użycia dla poszczególnych postaci leku, co w zasadzie pokrywa się z danymi przedstawionymi wcześniej. W odniesieniu do proszków, jeśli nie zawierają substancji higroskopijnych, datę przydatności określamy na 30 dni od sporządzenia. Z kolei mieszanki mają najczęściej siedmiodniową trwałość i powinny być przechowywane w chłodnym miejscu. Roztwory wodne, jak wspomniano wcześniej, powinny być zużyte w ciągu 14 dni, jeśli są przechowywane w chłodnym miejscu. Roztwory etanolowe, zależnie od składu, mogą być używane do 3 miesięcy od daty sporządzenia. Bardziej złożone jest zagadnienie trwałości maści i kremów. Głównymi czynnikami wpływającymi na trwałość tych postaci leku jest rodzaj użytego podłoża, obecność (lub brak) wody w formulacji oraz rodzaj zastosowanego opakowania. Największą trwałością charakteryzują się te postaci leku, które nie zawierają wody i zapakowane są w tuby. Podobnie jest z trwałością czopków i globulek. Te, które sporządzono z wykorzystaniem masła kakaowego jako podłoża, powinny być przechowywane w chłodnym miejscu i zużyte w ciągu miesiąca. FP podaje natomiast wskazówki dotyczące kropli do oczu – te, które nie zawierają środków konserwujących powinny być zużyte w ciągu doby od otwarcia, natomiast krople do oczu z konserwantami mogą być używane przez 10 dni od pierwszego otwarcia opakowania.

   Głównym problemem związanym z trwałością leków recepturowych jest dla farmaceutów fakt, że stabilność tej grupy preparatów nie została w dużej części przebadana. Podczas przygotowywania leku recepturowego może zachodzić wiele procesów, które są trudne do przewidzenia i które mogą być niemożliwe do wykrycia bez użycia specjalistycznej aparatury analitycznej, nie mogą być więc wykryte w aptece. Niektórzy autorzy sugerują jak podano na wstępie pewną ekstrapolację daty ważności produktów użytych do wytworzenia postaci leku, jednak bardzo często nie jest możliwe podanie jednoznacznej daty przydatności do użycia leku recepturowego, ze względu na stosowanie różnych stężeń substancji leczniczych, rożnych rozpuszczalników oraz stosowanie różnych typów opakowań. Należałoby więc przynajmniej odszukać w literaturze informacje na temat trwałości stosowanej substancji leczniczej, rozważyć jej rodzaj i możliwe mechanizmy rozkładu, właściwości zastosowanego opakowania, przewidywane warunki przechowywania oraz czas trwania terapii. Nie zawsze jednak dostępne dane literaturowe odnoszą się bezpośrednio do zapisanego przez lekarza składu leku recepturowego i bardzo często nie możemy ich bezpośrednio zastosować do naszego leku. Wtedy powinniśmy się odnieść do ogólnych wskazówek dotyczących określania terminu przydatności do użycia, przedstawionych wcześniej.

Fot. Fotolia.com

 

Piśmiennictwo:
1.    Farmakopea Polska IX
2.    <795> Pharmaceutical Compounding – Nonsterile preparations. USP 29/NF 24, 2005
3.    Allen, L.V., Popovich, N.G., Ansel, H.C., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott Williams & Wilkins, 2005
4.    Shrewsburry, R. Applied Pharmaceutics in Contemporary Compounding, Morton Publishing Company, 2008
5.    Thompson, J.E. A Practical Guide to Contemporary Pharmacy Practice, Lippincott Williams & Wilkins, 2004