10.2012 – „Drobnoustroje alarmowe – nowe leki w terapii zakażeń.”

październik 2012, nr 74/52 online

 

DROBNOUSTROJE ALARMOWE

   Antybiotyki stanowią szeroką grupę leków o różnorodnych mechanizmach działania, zlecane są przez lekarzy, lekarzy dentystów, lekarzy weterynarii. Skuteczność antybiotyków jest zmienna w czasie – im więcej ich stosujemy (zwłaszcza niewłaściwie), tym szybciej wzrasta odsetek opornych szczepów.

   W ciągu kilkudziesięciu lat stosowania antybiotyków bakterie wypracowały różne strategie zabezpieczania się przed działaniem tej grupy leków. Należą do nich np. enzymy hydrolizujące leki beta-laktamowe (tzw. penicylinazy, cefalosporynazy, karbapenemazy),  enzymy modyfikujące aminoglikozydy, uszczelnianie zewnętrznej błony komórkowej w celu  niewpuszczenia antybiotyku do wnętrza komórki, mechanizmy aktywnego wypompowywania leku z komórki (efflux), zmiany w tzw. celu działania antybiotyku w komórce bakteryjnej, dzięki którym niemożliwe jest jego blokowanie przez lek. Szczególnie niebezpieczne ze względu na łatwość przekazywania są geny oporności zlokalizowane na ruchomych elementach genetycznych: plazmidach i transpozonach, zwłaszcza  obecne u drobnoustrojów ulegających łatwemu szerzeniu się. Epidemiologia oporności jest bardzo dynamiczna i skomplikowana.

   Zakażenia wywoływane wieloopornymi drobnoustrojami stanowią obecnie problem ogólnoświatowy, a lekarze coraz częściej znajdują się w sytuacji braku możliwości wyboru optymalnej terapii zakażenia. Drobnoustroje fascynują badaczy swoją różnorodnością i swoimi zdolnościami przystosowywania się do otaczającego je środowiska, w to wpisuje się także zdolność wytwarzania coraz to nowych mechanizmów oporności na antybiotyki, które w połączeniu z tzw. naturalną opornością drobnoustrojów wobec niektórych leków (intristic resistance) czynią je opornymi jednocześnie na wiele antybiotyków.

   Wielooporne szczepy mogą rozprzestrzeniać się globalnie stanowiąc poważny problem terapeutyczny i epidemiologiczny na całym świecie. Oporność bakterii dotyczy praktycznie wszystkich stosowanych obecnie antybiotyków i wszystkich gatunków bakteryjnych. Są wprawdzie wciąż drobnoustroje takie jak paciorkowiec gr. A – Streptococcus pyogenes, w pełni wrażliwe na wprowadzoną do lecznictwa w latach czterdziestych ubiegłego wieku penicylinę, ale powszechna w wielu ośrodkach ich wysoka oporność na leki innych grup: makrolidy, linkozamidy i tetracykliny, stanowi poważne zagrożenie dla skutecznego leczenie zakażeń inwazyjnych, zakażeń zagrażających życiu. Coraz więcej drobnoustrojów opornych na antybiotyki odpowiedzialnych jest za poważne zakażenia pacjentów oddziałów intensywnej terapii, oddziałów chirurgicznych, onkologicznych, hematologicznych, itp. Narastająca oporność na antybiotyki (zwłaszcza wielooporność) zwiększa zachorowalność i śmiertelność w przebiegu zakażeń i podnosi  koszty leczenia. Ponadto ogranicza opcje terapeutyczne, często eliminując stosowanie leków najbardziej skutecznych i najmniej toksycznych. Coraz mniej jest możliwych do zastosowania leków przeciwdrobnoustrojowych o dobrych parametrach efektywności i bezpieczeństwa.

   Międzynarodowa grupa ekspertów z  Europejskiego Centrum Prewencji i Kontroli Chorób ECDC (ang. European Centre for Disease Prevention and Control) opracowała definicje mające zastosowanie dla celów epidemiologii i zdrowia publicznego. Stosowanie jednolitych definicji oporności pozwoli na porównanie wyników monitorowania lekowrażliwości drobnoustrojów z gatunków istotnych dla zdrowia publicznego w skali lokalnej, globalnej oraz pomiędzy różnymi regionami świata. Wprowadzono określenia trzech poziomów ze względu na zakres oporności:

 

– MDR – wieloantybiotykooporne (ang. Multi Drug Resistant)
Termin MDR oznacza niewrażliwość na co najmniej jeden antybiotyk z trzech lub więcej klas leków przeciwbakteryjnych, aktywnych wobec danego gatunku drobnoustrojów (Escherichia coli produkująca β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym ESBL), ale również wtedy, gdy drobnoustrój wykazuje oporność na określony, kluczowy antybiotyk np.: Staphylococcus aureus oporny na meticylinę (MRSA).

– XDR – ekstremalnie oporne (ang. Extensively lub Extremely Drug Resistant)
Drobnoustroje są klasyfikowane jako XDR, jeśli wykazują niewrażliwość na 1 lub więcej antybiotyków we wszystkich, z wyjątkiem 2 lub mniej klas antybiotyków np. Klebsiella pneumoniae ESBL-dodatnia, produkująca karbapenemazę KPC; Enterococcus faecium oporny na aminoglikozydy (HLAR) oraz glikopeptydy (VRE).

– PDR – całkowicie oporne (ang. Pan Drug Resistant)

PDR charakteryzuje się brakiem wrażliwości na wszystkie antybiotyki we wszystkich klasach aktywnych wobec danego gatunku drobnoustroju (Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii). Uznanie drobnoustroju za PDR wymaga oznaczenia wrażliwości na wszystkie dostępne antybiotyki mające rejestrację i przydatne do leczenia zakażeń wywołanych daną grupą drobnoustrojów. Wcześniej podobne definicje zaproponowano dla szczepów Mycobacterium tuberculosis.
 

   Ze względu na szczególnie niebezpieczne mechanizmy oporności i łatwość rozprzestrzeniania się, drobnoustroje wytwarzające te mechanizmy zaliczane są do tzw. patogenów alarmowych. Należą one często do drobnoustrojów oportunistycznych, tzn. atakują chorych o obniżonej odporności, chorych z różnych grup ryzyka. Za najgroźniejsze należy obecnie uznać gronkowce złociste oporne na meticylinę (MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aureus), enterokoki oporne na wankomycynę (VRE, vancomycin resistant enterococci), wielooporne pałeczki niefermentujące Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter sp. oraz pałeczki  Enterobacteriaceae niosące geny kodujące beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL, extended spectrum beta-lactamase) i karbapenemazy (MBL – metalo-beta-laktamazy, KPC – Klebsiella pneumoniae carbapenemase, OXA-48).

   Obecnie wielooporność stała się nie tylko cechą patogenów szpitalnych, ale coraz częściej dotyczy też drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenia pozaszpitalne. W środowisku szpitalnym i pozaszpitalnym najbardziej niepokojące jest pojawienie się oporności na penicylinę, makrolidy, a także nowe fluorochinolony wśród Streptococcus pneumoniae, a więc u jednego z najbardziej niebezpiecznych patogenów, odpowiedzialnych za ponad 3,5 mln zgonów rocznie na świecie. Narasta też oporność na cefalosporyny III generacji, antybiotyki „ostatniej szansy” (ceftriakson i cefotaksym), zwłaszcza w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i karbapenemy. Coraz częstszą przyczyną zakażeń są szczepy bakterii oporne na wszystkie antybiotyki, rozprzestrzeniające się w błyskawicznym tempie; przybywa także pacjentów o obniżonej odporności na zakażenia. Szczepy  wielooporne izolowane są również od rezydentów domów opieki społecznej i pacjentów zakładów opiekuńczo-leczniczych.  

 

   Poniżej zostaną przedstawione patogeny bakteryjne w odniesieniu do mechanizmów oporności pozwalających zaliczyć je do poszczególnych grup oporności.

 

   Staphylococcus aureus jest jednym z patogenów najczęściej wywołujących zakażenia związane z opieką medyczną. Jest odpowiedzialny za zakażenia skóry i tkanki podskórnej, zakażenia miejsca operowanego, łożyska krwi. W sezonie jesienno-zimowym, w okresie zachorowań na grypę, wzrasta udział gronkowca złocistego w etiologii ciężkiego zapalenia płuc. Zakażenia S. aureus mogą przebiegać gwałtownie, z wysoką śmiertelnością. Najważniejszą informacją mającą bezpośrednie przełożenie na terapię zakażeń S. aureus jest wykrycie bądź nie oporności na meticylinę. W przypadku gronkowców wrażliwych na meticylinę (MSSA) lekiem z wyboru jest niedoceniana, a wręcz zapomniana kloksacylina, ewentualnie cefalosporyny I lub II generacji. Oporność na meticylinę nie jest związana z wytwarzaniem enzymów hydrolizujących  beta-laktamy, ale z nabyciem drogą horyzontalną, prawdopodobnie od gronkowców koagulazoujemnych, kasety genowej SCCmec (ang. staphylococcocal cassette chromosome mec) niosącej  gen mecA,  kodujący produkcję nowego białka wiążącego penicyliny tzw. białka PBP 2a (PBP 2’). Białko to o niskim powinowactwie do wszystkich antybiotyków beta-laktamowych, jest zdolne do podejmowania biosyntezy ściany komórkowej w ich obecności. Oporność na meticylinę oznacza oporność na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe: penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy oraz połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamaz. MRSA, zwłaszcza szpitalne (HA-MRSA; ang Healthcare Associated MRSA) bardzo często są oporne także na większość pozostałych grup leków pozostając wrażliwe na glikopeptydy, linezolid, nowe leki takie jak daptomycyna, telewancyna i tigecyklina. W lecznictwie otwartym pojawiła się nowa subpopulacja MRSA tzw. CA-MRSA (ang.  Community-Associated MRSA). Szczepy do niej należące pozostają często wrażliwe na makrolidy, linkozamidy, aminoglikozydy, kotrimoksazol. Niedawno opisano kolejną subpopulację MRSA związaną z produkcją zwierzęcą tzw. LA-MRSA (ang. Livestock MRSA).

 

   Nosicielstwo enterokoków opornych na wankomycynę dotyczy przewodu pokarmowego człowieka, w którym może utrzymywać się przez bardzo długi czas, nawet klika lat. Zakażenia VRE dotyczą zwłaszcza pacjentów szpitalnych, szczególnie oddziałów onkologicznych, hematologicznych. Szczepy VRE zazwyczaj są wrażliwe na nowe antybiotyki (tigecyklina, daptomycyna, telewancyna, linezolid), które jednakże posiadają ograniczone wskazania do stosowania.

 

   Streptococcus pneumoniae jest głównie odpowiedzialny za zakażenia pozaszpitalne, ale nierzadko leczone w szpitalu. Wywołuje zakażenia dróg oddechowych, zakażenia ośrodkowego układu nerwowego, bakteriemię/sepsę. Wielolekooporność pneumokoka dotyczy głównie oporności na penicylinę, cefalosporyny I/II generacji, makrolidy, linkozamidy, tetracykliny i kotrimoksazol, ale coraz częściej także cefalosporyny III generacji i meropenem.

 

   Do niedawna wytwarzanie przez pałeczki Enterobacteriaceae enzymów o rozszerzonym spektrum substratowym tzw. ESBL stanowiło, obok MRSA, najpoważniejszy problem bakteryjnej oporności na antybiotyki. Enzymy te hydrolizują wszystkie penicyliny, cefalosporyny i aztreonam. Zachowują nadal wrażliwość na karbapenemy i niekiedy na  połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamaz. Geny kodujące wytwarzanie ESBL znajdują się na plazmidach, co sprzyja szybkiemu rozprzestrzenianiu się tego mechanizmu, zarówno w szpitalach, jak i środowisku pozaszpitalnym. Wysoki udział szczepów wytwarzających ESBL w środowisku szpitalnym spowodował większe zużycie karbapenemów,  fluorochinolonów, co w konsekwencji doprowadziło do pojawienia się szczepów pałeczek Gram-ujemnych opornych na leki „ostatniej szansy” – karbapenemy. Enzymy hydrolizujące karbapenemy stanowią obecnie najpoważniejszy problem w epidemiologii i terapii zakażeń pałeczkami Enterobacteriaceae (głównie Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae) i pałeczkami niefermentującymi (głównie Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter sp.). Izolaty wytwarzające karbapenemazy odpowiadają za różnego rodzaju zakażenia szpitalne o ciężkim przebiegu. Spośród szeregu opisanych karbapenemaz najważniejszymi są metalo-beta-laktamazy tzw. MBL, karbapenemazy typu OXA-48 oraz karbapenemazy typu KPC.  Karbapenemazy MBL występują u pałeczek niefermentujących, ale także u pałeczek Enterobacteriaceae. Pałeczki niefermentujące MBL-dodatnie często są wrażliwe jedynie na kolastynę, która jest lekiem o ograniczonym zastosowaniu i licznych działaniach niepożądanych.

 

   Najpoważniejszym i najgroźniejszym obecnie problemem epidemiologicznym w Polsce są karbapenemazy typu KPC, a geny kodujące te enzymy zlokalizowane są, podobnie jak geny ESBL czy innych karbapenemaz, na plazmidach, co sprzyja szybkiemu rozprzestrzenianiu się. Szczepy KPC-dodatnie, oprócz oporności na wszystkie leki beta-laktamowe, wykazują oporność na inne grupy leków, pozostając wrażliwymi na kolistynę i tigecyklinę, rzadziej na amikacynę i gentamicynę.

 

   Karbapenemaza NDM-1(metaloenzym) po raz pierwszy została opisana w szczepie E. coli pochodzącym od pacjenta mającego kontakt z opieką medyczną w New Dehli w Indiach, stąd też nazwa tego enzymu. Szerokie rozprzestrzenienie geograficzne tego mechanizmu sprawia, że wytwarzające go izolaty spotykane są w różnych stronach świata. W Polsce  wyizolowano już szczep E. coli, który wytwarza tę karbapenemazę. Został on wyizolowany od  pacjenta, który do Polski został przetransportowany ze szpitala w Republice Kongo. To odzwierciedla jak łatwo dochodzi do zawlekania niebezpiecznych, wieloopornych szczepów bakterii w różne regiony świata.

   W ostatnich latach pojawiło się jedynie kilka nowych leków o działaniu przeciwdrobnoustrojowym, głównie są to modyfikacje istniejących już antybiotyków. W większości wykazują one działanie przeciwko wieloopornym ziarenkowcom Gram-dodatnim MRSA, VRE, PRP i są to linezolid, chinupristina i dalfopristina, daptomycyna, telewancyna. Ceftarolina i tigecyklina wykazują aktywność zarówno wobec ziarenkowców Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych pałeczek Enterobacteriaceae. Każdy z przedstawionych poniżej nowych leków posiada jednak wąskie wskazania rejestracyjne, a z powodu występowania szeregu działań niepożądanych i reakcji z innymi lekami wymaga ostrożnego stosowania.

Chinupristyna/dalfopristina – połączenie dwóch półsyntetycznych streptogramin A i B w odpowiednich stosunku (30:70); działanie skojarzone i bakteriobójcze względem S. aureus MSSA i MRSA oraz Enterococcus faecium; nie działa na E. faecalis. Działania niepożądane oraz sposób podawania leku (przez linię centralną) stanowią istotne ograniczenia w stosowaniu tego leku.

Linezolid – jedyny przedstawiciel oksazolidinonów o działaniu bakteriostatycznym i dobrej aktywności in vitro wobec meticylinoopornych gronkowców koagulazo-dodatnich i koagulazo-ujemnych, pneumokoków opornych na penicylinę oraz enterokoków opornych na wankomycynę. Wskazania rejestracyjne dotyczą skomplikowanych zakażeń skóry i tkanki podskórnej, oraz ciężkich szpitalnych i pozaszpitalnych zapaleń płuc.

Tygecyklina – lek z nowej grupy antybiotyków – glicylcyklin – pochodna minocykliny, charakteryzuje się aktywnością in vitro i in vivo wobec szerokiego spektrum tlenowych i beztlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych bakterii wytwarzających różne mechanizmy oporności na leki. Wykazuje działanie bakteriostatyczne lub bakteriobójcze. Nie działa na szczepy Pseudomonas aeruginosa, a wobec Acinetobacter sp. wykazuje zróżnicowaną aktywność. Posiada rejestrację do leczenia skomplikowanych zakażeń w obrębie jamy brzusznej, skóry i tkanki podskórnej.

Daptomycyna – lek z grupy cyklicznych lipopeptydów o działaniu bakteriobójczym, wprowadzony niedawno do leczenia zakażeń wywołanych przez ziarenkowce Gram-dodatnie. Wskazania rejestracyjne obejmują skomplikowane zakażenia skóry i tkanki podskórnej o etiologii S. aureus MSSA i MRSA, paciorkowce beta-hemolizujące i E. faecalis; prawostronne infekcyjne zapalenie wsierdzia o etiologii MSSA i MRSA oraz bakteriemię w przebiegu powyższych zakażeń. Daptomycyna może być aktywna wobec szczepów bakteryjnych opornych na meticylinę, wankomycynę i linezolid. Nie została zarejestrowana do leczenia zapaleń płuc , ze względu na jej właściwość inaktywacji surfaktantu.

Telewancyna – niedawno zarejestrowany, półsyntetyczny antybiotyk lipoglikopeptydowy, aktywny wobec Gram-dodatnich bakterii tlenowych i beztlenowych (w tym: MSSA i MRSA, Streptococcus sp., VRE). W Europie telewancyna została zarejestrowana wyłącznie do leczenia szpitalnego zapalenia płuc, zaś w Stanach Zjednoczonych uzyskała rejestrację tylko do terapii skomplikowanych zakażeń skóry i tkanki podskórnej.

Ceftarolina – ostatnio zarejestrowany lek z grupy beta-laktamów, przedstawiciel cefalosporyn V generacji. Wykazuje szerokie spektrum aktywności względem Gram-dodatnich i Gram-ujemnych drobnoustrojów, w tym S. aureus MRSA, wielolekoopornych pneumokoków. Ceftarolina uzyskała rejestrację do leczenia zakażeń skóry i tkanki podskórnej oraz pozaszpitalnych zapaleń płuc.

Fidaksomycyna – zarejestrowany w tym roku antybiotyk makrocykliczny skuteczny w leczeniu tzw. biegunki poantybiotykowej wywoływanej przez Clostridium difficile. Posiada on działanie bakteriobójcze, ponadto hamuje sporulację i wytwarzanie toksyn. Powoduje mniej nawrotów niż dotychczas stosowane w leczeniu metronidazol i wankomycyna.

   Przywrócenie skuteczności antybiotyków może odbyć się przede wszystkim poprzez ich „ochronę”, czyli stosowanie ich tam, gdzie mogą być skuteczne, a nie zapisywanie i stosowanie w przypadku każdego zakażenia. Antybiotyki nie działają na wirusy, a więc nie są skuteczne w infekcjach przez nie wywoływanych (grypa, przeziębienie). Nadużywanie antybiotyków w tych właśnie chorobach jest zjawiskiem powszechnym w całej Europie, a według statystyk uzyskanych w Europejskim Programie Monitorowania Konsumpcji Antybiotyków ESAC (European Surveillance of Antibiotic Consumption), Polska zajmuje pod tym względem miejsce w ścisłej czołówce.

   Powszechność zjawiska oporności bakterii na antybiotyki sprawiła, że Światowa Organizacja Zdrowia uznała je za jedno z największych zagrożeń dla zdrowia publicznego. W 2008 roku na wniosek Centrum Zapobiegania i Kontroli Chorób Komisja Europejska ustanowiła dzień 18 listopada Europejskim Dniem Wiedzy o Antybiotykach (EDWA). W Polsce koordynatorem EDWA jest Narodowy Instytut Leków, prowadzący działania w ramach programu zdrowotnego Ministra Zdrowia Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków (NPOA). Europejski Dzień Wiedzy o Antybiotykach (EDWA) ma uświadomić społeczeństwu, profesjonalistom i decydentom w ochronie zdrowia, jakie zagrożenia wynikają z narastającej oporności. Do realizacji tych celów opracowano szereg różnorodnych materiałów edukacyjnych, przeznaczonych dla społeczeństwa, personelu medycznego, polityków i prasy, rozpowszechnianych z roku na rok w coraz większym nakładzie, obejmując coraz szersze kręgi odbiorców.

 

   Nadużywanie antybiotyków, nieracjonalne ich stosowanie, a także w niewystarczającym  stopniu korzystanie z diagnostyki mikrobiologicznej w podejmowaniu terapii antybiotykowej doprowadziło do alarmowej sytuacji jaką jest coraz szersza oporność na antybiotyki, a więc brak możliwości leczenia zakażeń wywołanych wieloopornymi drobnoustrojami. Sytuacja ta stanowi bezpośrednie zagrożenie dla zdrowia i życia pacjentów. Tylko wspólne świadome działanie może doprowadzić do poprawy tej sytuacji.

   Publikacja przygotowana w ramach realizacji programu zdrowotnego Ministra Zdrowia "Narodowy Program Ochrony Antybiotyków na lata 2011-2015"