Farmakoterapia chorób obturacyjnych

wrzesień 2015, nr 109/87 online

    Astma oskrzelowa i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) to schorzenia dróg oddechowych, których istotą jest obturacja, czyli zwężenie, dające duszność jako podstawowy objaw. Dolegliwości astmatyczne mają najczęściej podłoże alergiczne i są na ogół w pełni odwracalne. Ustępują pod wpływem odpowiedniego leczenia, a czasami nawet samoistnie. W POChP uszkodzenie miąższu płuc następuje nie na skutek reakcji uczuleniowej, lecz w wyniku kontaktu ze szkodliwymi cząstkami – na ogół z dymem tytoniowym – i jest nieodwracalne. W POChP wyniszczenie dotyka cały organizm. Inne różnice to fakt, że w astmie duszność występuje napadowo, obturacja jest zmienna, a przebieg niejednorodny. W POChP natomiast duszność występuje najczęściej po wysiłku, obturacja jest stała, a sam przebieg choroby – postępujący.

Pomimo zasadniczych różnic w etiopatogenezie arsenał farmakologiczny dla obu schorzeń jest w dużej części wspólny. Co więcej, w niektórych sytuacjach klinicznych trudno postawić jednoznaczną diagnozę, a przypadki te kwalifikowane są jako „zespół nakładania” (overlap syndrome, ACOS).

Podstawą leczenia w astmie jest hamowanie procesu zapalnego, stąd w niektórych sytuacjach jedynymi stosowanymi lekami są wziewne GKS (wGKS). Leki rozkurczające oskrzela są w astmie tylko dodatkiem, pozwalającym opanować objawy choroby, nie mają jednak wpływu na proces zapalny i nie stosuje się ich w monoterapii tej choroby. W POChP natomiast kluczowe jest podawanie leków rozkurczających oskrzela, a podstawowymi lekami są bronchodilatatory – ß2-mimetyki i leki przeciwcholinergiczne. Ponadto w astmie, jeżeli występuje kaszel, to jest on na ogół suchy. Dla POChP natomiast charakterystyczny jest kaszel produktywny, występujący głównie nad ranem („kaszel palacza”), który zwalcza się mukolitykami.

Aktualnie klasyfikacja astmy opiera się nie tyle na podstawie ciężkości samej choroby, ale na podstawie stopnia jej kontroli. Źle kontrolowana astma, nawet jeżeli nie ma ciężkiego przebiegu może znacząco upośledzać funkcjonowanie chorego, a nawet prowadzić do jego przedwczesnego zgonu. Celem leczenia jest osiągnięcie i utrzymanie statusu astmy kontrolowanej. Światowa Inicjatywa Zwalczania Astmy (GINA) wyróżniła dwie grupy leków przeciwastmatycznych – leki ratunkowe (reliever) oraz leki kontrolujące astmę (controller). Leki ratunkowe działają szybko, przerywając napad duszności. Leki kontrolujące mają mu zapobiegać. Intensywność leczenia powinna ulec osłabieniu w momencie uzyskania kontroli astmy.

Leczenie POChP koncentruje się na spowolnieniu procesu utraty czynności płuc, utrzymaniu rezerw wentylacyjnych, złagodzeniu objawów oraz zmniejszeniu częstości zaostrzeń. Ten ostatni czynnik uważany jest za zasadnicze zdarzenie w przebiegu POChP, gdyż udowodniono, że każdy epizod zaostrzenia choroby nieodwracalnie pogarsza wydolność układu oddechowego i pogłębia degradację tkanek. Charakterystyczne dla POChP uszkodzenie miąższu płucnego to rozedma. Jest ona efektem zniszczenia ścian pęcherzyków płucnych przez proteazy uwalniane w nadmiarze przez komórki zapalne. Podstawową grupę leków stanowią w tej jednostce chorobowej preparaty rozszerzające oskrzela. Decyzje terapeutyczne w POChP powinny być dokonywane w oparciu o podział chorych na 4 grupy – ABCD – o różnym fenotypie. Stratyfikacja dokonywana jest w oparciu o nasilenie objawów i stopień ryzyka wystąpienia zaostrzeń.

Indywidualny chory może należeć do kategorii:

A – mało objawów/małe ryzyko zaostrzeń	B – dużo objawów/małe ryzyko zaostrzeń
C – mało objawów/duże ryzyko zaostrzeń	D – dużo objawów/duże ryzyko zaostrzeń

Glikokortykosteroidy wziewne (wGKS) mają podstawowe znaczenie w leczeniu astmy, mniejsze – w POChP. Wydaje się jednak, że jest pewna grupa chorych na POChP (pacjenci u których stwierdzono eozynofilię plwociny) będacych fenotypem dobrze reagującym na GKS wziewne. Wynika to z różnego charakteru procesu zapalnego leżącego u podłoża obu tych chorób, o czym wspomniano na początku.

Glikokortykosteroidy podane wziewnie wykazują zależne od dawki działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych, choć precyzyjny mechanizm działania nie jest znany. Wiadome jest natomiast, że kortykosteroidy mają wpływ na wiele rodzajów komórek i mediatorów uczestniczących w powstawaniu reakcji zapalnej. Na polskim rynku dostępne są między innymi preparaty wziewne beklometazonu, mometazonu, budezonidu, flutykazonu i cyklezonidu. Substancje te różnią się między sobą siłą działania i biodostepnoscią, jednak w praktyce ich skuteczność jest porównywalna, gdyż stosowane są dawki ekwiwalentne. Różnice mogą dotyczyć także schematu dawkowania. Budezonid i cyklezonid można podawać raz na dobę. W grupie wziewnych GKS korzystnie wyróżnia się profilem bezpieczeństwa cyklezonid, będący prolekiem. Ulega on aktywacji specyficznie narządowo – pod wpływem endogennych esteraz płucnych jest uczynniany do aktywnego metabolitu desisobutyrylu cyklezonidu (des-CIC). Dzięki temu lek nie wywołuje miejscowych działań niepożądanych wywoływanych przez inne wziewne sterydy, takich jak grzybica jamy ustnej i gardła czy zaburzenia głosu.

Wziewna droga podania powoduje mniej nasilone działania niepożądane niż kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo. Wśród działań ubocznych doustnie przyjmowanych GKS można wyróżnić miopatię, osteoporozę i cukrzycę. Dlatego poza okresem zaostrzeń ich stosowanie nie jest zalecane. GKS doustne z wyboru to prednizon, prednizolon i metyloprednizolon.

    Selektywni agoniści receptora β2-adrenergicznego są podstawowymi lekami bronchodilatacyjnymi. Leki te stosowane są doraźnie w celu likwidacji objawów oraz przewlekle w prewencji występowania objawów i redukcji zaostrzeń. Działanie rozszerzające oskrzela zależy od dawki.

Receptory betaadrenergiczne należą do receptorów błonowych. Receptory typu 2 są charakterystyczne przede wszystkim dla dróg oddechowych, przy czym występują nie tylko w mięśniówce gładkiej oskrzeli, ale także w innych komórkach płuc. Gęstość rozmieszczenia receptorów β2-adrenergicznych wzrasta wraz z podziałem oskrzeli na kolejne piętra. Na poziomie komórkowym relaksacja mięśni następuje w wyniku zwiększenia stężenia cyklicznego AMP, spowodowanego aktywacją cyklazy adenylowej. O ile cholinolityki działają głównie na toniczne, stałe napięcie mięśni gładkich, o tyle ß2-agoniści usuwają doraźny, reaktywny skurcz mięśni gładkich lub mu zapobiegają.

Ponadto betamimetyki wziewne powodują:

• przyśpieszone pobudzanie usuwania śluzu z oskrzeli poprzez stymulację ruchu rzęsek;

• zmniejszenie obrzęku błony śluzowej oskrzeli poprzez hamowanie przepuszczalności naczyń płucnych;

• zwiększenie dostępności białka wiążącego steroidy.

SUBSTANCJA	AKRONIM	CZAS DZIAŁANIA
Fenoterol	SABA	Krótkodziałający (do 2 godzin) o szybkim początku
Salbutamol	SABA	Krótkodziałający (do 2 godzin) o szybkim początku
Formoterol	LABA/RABA	Długi (do 12 godzin) o szybkim początku – RABA
Salmeterol	LABA	Długi (do 12 godzin) o opóźnionym początku
Indakaterol	UltraLABA	Ultradługi o szybkim początku [5 min.-24godz.]
Wilanterol	UltraLABA	Ultradługi [15 min.-24 godz.]

Wziewne leki B2-adrenergiczne są lekami uważanymi za bezpieczne. Powodują mniej ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z pobudzeniem receptora beta1, takich jak stymulacja sercowonaczyniowa, drżenie mięśniowe, hipokaliemia czy hiperglikemia w porównaniu do B-mimetyków doustnych. Wydaje się, że szczególnie korzystnym profilem bezpieczeństwa wyróżniają się substancje z grupy ultraLABA.

Zaobserwowano, że w przypadku długotrwałego stosowania β2-mimetyków w astmie dochodzi do zmniejszenia ekspresji receptora β2 (down-regulacja). Konsekwencją tego jest częściowa utrata skuteczności i gorsza odpowiedź na leczenie – następuje zjawisko tak zwanej tachyfilaksji. W przypadku betamimetyków ultradługodziałających wydaje się, że pomimo systematycznego i długiego leczenia nie dochodzi do tego procesu. Wpływa na to fakt, że cząsteczki te są częściowymi agonistami z wysoką aktywność własną.

    Selektywni antagoniści receptorów muskarynowych M3 (leki antycholinergiczne)  kompetycyjnie hamują wiązanie acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Powoduje to rozszerzenie oskrzeli wskutek pociągania ich ścian na zewnątrz przez włókna sprężyste miąższu płuc. Ponadto zahamowanie wydzielania mediatorów zapalenia przez zakończenia podśluzówkowych nerwów czuciowych skutkuje zmniejszeniem wydzielania śluzu w drzewie oskrzelowym.

Wszystkie aktualnie stosowane leki z tej grupy mają w swojej budowie aminy czwartorzędowe, co ogranicza ich systemową absorpcję i penetrację przez barierę krew-mózg. Podobnie jak w przypadku wziewnych betamimetyków ich ogólnoustrojowe działania niepożądane, związane z działaniem przeciwcholinergicznym są niezbyt nasilone. Najczęściej zgłaszane działanie uboczne to suchość w ustach. Rzadziej zdarzają się zaburzenia czynności serca (tachyarytmie), mogą one jednak być potencjalnie niebezpieczne.

Ipratropium jest doraźnym bronchodilatatorem u pacjentów, u których po zastosowaniu betamimetyków wystąpiły tachykardia, artymia lub drżenia mięśniowe. Jednak to betamimetyki są lekami ratunkowymi pierwszego wyboru, ponieważ działają szybciej, ipratropium – dopiero po około 15 minutach. Bromek ipratropium jest lekiem o krótkim czasie działania – do około 6 godzin. Długo działa natomiast tiotropium, które można stosować raz dziennie. Poprawa czynności płuc następuje po około 30 minutach od inhalacji i utrzymuje się ponad 24 godziny. Umożliwia to dawkowanie raz na dobę, jednak ze względu na późny początek działania tiotropium nie może być używane jako lek ratunkowy.

Podobnie jak w przypadku betamimetyków, cholinolityki dzieli się w oparciu o czas działania wyróżniając SAMA (short acting muscarinic antagonist), LAMA (long acting muscarinic antagonist) i ultraLAMA (ultralong acting muscarinic antagonist).

SUBSTANCJA	AKRONIM	CZAS DZIAŁANIA
Ipratropium	SAMA	Krótkodziałający o szybkim początku
Aklidinium	LAMA	Długodziałający
Tiotropium	ultraLAMA	Ultradługodziałający
Umeklidinium	ultraLAMA	Ultradługodziałający
Glikopironium	ultraLAMA	Ultradługodziałający

Do nowych cholinolityków należą aklidinium, umeklidinium oraz glikopironium. Aklidinium jest podawany dwa razy dziennie i ma być szczególnie wartościowy dla pacjentów z nasilonymi dolegliwościami w nocy i nad ranem. Umeklidinium natomiast działa przez ponad 24 godziny, a w przypadku glikopironium czas działania to nawet 32 godziny.

    Zwiększenie skuteczności działania w przypadku połączenia tych dwóch grup leków wynika po pierwsze z różnych mechanizmów działania, a po drugie – z różnych punktów uchwytu na poziomie drzewa oskrzelowego. Receptory muskarynowe i β2-adenergiczne mają różną gęstość w głównych i obwodowych drogach oddechowych. Antagoniści receptorów muskarynowych są bardziej skuteczni w relaksacji głównych dróg oddechowych, a agoniści receptorów β2-adrenergicznych – lepiej rozkurczają obwodowe drogi oddechowych. Połączenie obu grup leków skutkuje zatem pełniejszym działaniem otwierającym.

Efekt ten można osiągnąć albo zamykając w jednym inhalatorze dwie różne substancje czynne, albo opracowując całkowicie nową cząsteczkę chemiczną, która łączyłaby w sobie właściwości LABA i LAMA – takie cząsteczki roboczo nazywane zostały MABA.

Odkryto, iż między kortykosteroidami i LABA występuje synergizm działania już na poziomie molekularnym. Glikokortykosteroidy aktywują gen receptora beta2, co w efekcie zwiększa wrażliwość i liczbę receptorów, a to z kolei oznacza zapobieganie ich down-regulacji. Jednocześnie leki adrenergiczne wstępnie aktywują receptor glikokortykosteroidowy i nasilają translokację do jądra komórki. Dzięki temu możliwe jest zastosowanie mniejszej, ciągle skutecznej dawki steroidu i poprawa bezpieczeństwa terapii. Skuteczność leczenia skojarzonego spowodowała pojawienie się preparatów złożonych, zawierających w jednym inhalatorze glikokortykosteroid i betamimetyk. Poprawiają one compliance pacjentów, ze względu na zmniejszenie liczby inhalatorów i uproszczenie schematu dawkowania.

    Wybór pomiędzy LABA a LAMA w terapii pierwszego rzutu zależy od skuteczności i tolerancji leku u konkretnego chorego. W cięższych postaciach choroby – szczególnie u chorych na POChP skuteczna jest terapia skojarzona LAMA plus LABA, czyli inaczej MABA, najlepiej aby były to leki ultradługodziałające.

Pewną alternatywą dla leczenia glikokortykosteroidami są leki antyleukotrienowe, które również działają przeciwzapalnie i przeciwalergicznie. Ich siła działania jest mniejsza niż GKS, ale mają dobry profil bezpieczeństwa, nawet przy długotrwałym stosowaniu.

Są dobrym wyborem u pacjentów z astmą łagodną, nawet w monoterpii. Będą wskazane w przypadkach kłopotów z opanowaniem właściwej techniki podawania leku wziewnego u małych dzieci oraz przy nieprzestrzeganiu zaleceń lekarza co do regularnego stosowania leku wziewnego, na przykład w wyniku steroidofobii. W stanach poważniejszych mogą być używane jako lek dodatkowy, pozwalający poprawić kontrolę leczenia bez zwiększania dawki steroidów. Mogą być stosowane także w astmie aspirynowej, w astmie w przebiegu której występuje nieżyt nosa lub atopowe zapalenie skóry. Polecane są u dzieci w astmie epizodycznej i o lekkim przebiegu, a także w stanach spastycznych nie wynikających z choroby przewlekłej, lecz indukowanej przez infekcje.

Najbardziej znanym związkiem blokujacym receptor dla leukotrienów cysteinylowych (CysLT1) jest montelukast, oferowany w szerokiej gamie postaci – jako klasyczne tabletki, tabletki do żucia i rozgryzania oraz granulat.

Inhibitory fosfodiesterazy 4 hamują wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnałów w komórkach odpowiedzialnych za procedowanie stanu zapalnego. Inhibitorem drugiej generacji jest roflumilast. Poprzez zmniejszenie zapalenia neutrofilowego wywiera on korzystny efekt jako lek dodany do LABA lub LAMA u chorych na POChP. Roflumilast powoduje dosyć charakterystyczne działania niepożądane – nudności, biegunkę, zmniejszenie apetytu, bóle brzucha, a w konsekwencji często także ubytek masy ciała. Ponadto nie powinien być stosowany razem z teofiliną.

Jest to terapia biologiczna przeciwciałem omalizumabem, który jest rekombinowanym humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem anty-IgE. Związanie przeciwciał IgE zapobiega ich przyłączeniu do receptorów na komórkach odpowiedzialnych za uwolnienie mediatorów stanu zapalnego. Lek stosuje się jedynie u pacjentów w leczeniu IgE-zależnej astmy oskrzelowej. Dawka leku ustalana jest na podstawie wyjściowego stężenia IgE oraz masy ciała. Jest to na ogół kilka wstrzyknięć jednorazowo w odstępach 2-4 tygodni, przez okres 3-4 miesięcy. Terapia antyIgE nie zwalnia z konieczności kontynuowania dotychczasowego sposobu leczenia, jednak w wielu przypadkach możliwe jest ograniczenie lub odstawienie doustnych GKS.

Do leków kontrolujących zalicza się także kromony i teofilinę. Kromony wykazują jednak słabe działanie przeciwzapalne i charakteryzują się niewielką skutecznością.

Teofilina jest lekiem z grupy metyloksantyn. Jej stosowanie ograniczają istotne działania niepożądane i wąski indeks terapeutyczny. Ponadto lek jest metabolizowany w wątrobie z udziałem oksydaz cytochromu P450, których aktywność zależy od wielu czynników. Teofilina wchodzi ponadto w interakcje z innymi lekami. W formie dożylnej jest jednakże ciągle istotnym lekiem w leczeniu ratunkowym stanu astmatycznego. W wybranych przypadkach w postaci retard może być włączana do schematów kontroli astmy stopnia 3, 4 i 5.

Mechanizm działania teofiliny polega na zablokowaniu enzymu fosfodiesterazy. Powoduje to wzrost zawartości cAMP w komórce, co dla mięśni oskrzeli stanowi sygnał do rozkurczu.

W ramach opieki farmaceutycznej farmaceuci powinni edukować chorych na temat potrzeby rehabilitacji oddechowej i pożytków płynących z aktywności fizycznej. Pacjenci często wymagają nauki sposobu posługiwania się inhalatorem, a także rozpoznawania stopnia jego napełnienia.

W aptece pacjent powinien być informowany o właściwej kolejności stosowania leków wziewnych czy konieczności przepłukania jamy ustnej po aplikacji wGKS (ewentualnie należy stosować go przed jedzeniem). Na ogół zaleca się, aby betamimetyk był podawany jako lek pierwszy, przed inhalacją wGKS. Poprawa drożności oskrzeli ułatwia wówczas przyjęcie drugiego leku. Ma to jednak znaczenie tylko wówczas, kiedy drzewo oskrzelowe jest zaciśnięte, a więc kiedy choroba nie jest prawidłowo kontrolowana, na przykład w fazie zaostrzeń. Skuteczne leczenie powinno prowadzić do sytuacji, w której nie ma zaciśnięcia dróg oddechowych, a wówczas kolejność podania leków jest w zasadzie bez znaczenia. Taki sam tok rozumowania należy przyjąć rozważając przydatność leków skojarzonych.

W przypadku POChP opieka farmaceutyczna w pierwszej linii będzie polegać na pomocy w odzwyczajaniu od palenia tytoniu. Może ona polegać na pilotowaniu nikotynowej terapii zastępczej lub wdrożeniu leczenia cytyzyną. Istotne jest także rekomendowanie szczepień ochronnych przeciwko grypie, pneumokokom  i Haemophilus influenzae. Infekcje są bowiem jedną z najczęstszych przyczyn zaostrzeń, a znaczenie, skuteczność i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania antybiotyków są w dalszym ciągu niejasne.

Bardziej zaawansowane programy opieki farmaceutycznej prowadzone np. w Niemczech obejmują ponadto pomoc w samokontroli astmy. W jej ramach chory dokonuje pomiarów z wykorzystaniem pikflometru i prowadzi zapisy w dzienniczku. Chory może także zasięgnąć konsultacji dotyczącej planu terapii. Plan ten obejmuje między innymi sposób postępowania w przypadku zaostrzenia się choroby. W jego ramach pacjent powinien umieć zastosować samopomoc – na przykład poprzez zmianę pozycji ciała na „pozycję woźnicy”, która ułatwia oddychanie czy też oddychanie przez „zasznurowane” usta. Plan też obejmuje sytuacje w których chory powinien szukać pomocy w szpitalu. W lecznictwie zamkniętym może otrzymać pomoc polegającą na podaniu tlenu lub powolnego wlewu z siarczanu magnezu.

    W fazie badań znajdują się nowe cząsteczki  – dexpyrronium, karmoterol, milweterol czy darotropium. W badaniach klincznych są także połączenia trójlekowe: LABA + LAMA+ wGKS –  indakaterol + glikopironium + mometazon, milweterol + darotropium + furoinian flutykazonu, a także połączenia takie jak inhibitor PDE-4 + LAMA (tafimilast + tiotropium), a także teofilina + wGKS.

Coraz większa wagę przywiązuje się nie tylko do doboru optymalnego leku, ale także do wyboru leku w takim typie inhalatora, który będzie chętnie i skutecznie stosowany przez chorego. Inhalator powinien gwarantować jak najlepszą depozycję płucną, przy jednoczesnym zmniejszeniu osadzania się leku w jamie ustnej i gardle.

Fot. Fotolia.pl

Piśmiennictwo:

1. Joanna Szkaradkiewicz „Współczesna farmakoterapia astmy oskrzelowej” Journal of Biology and Earth Sciences, 201 3, Vol 3, Issue 1 , M1 -M1 3
2. Kołacińska-Flont, Piotr Kuna „β2-mimetyki podawane raz dziennie (ULABA) – nowe możliwości w leczeniu POChP?” „TERAPIA” nr 4, (271) 2012 Strona: 67-70
3. Ryszarda Chazan „Nowe cholinolityki w POChP” „TERAPIA” nr 5, z. 1 (304) 2014 Strona: 25-30
4. „Farmacja kliniczna” Ulrich Jaehde, Roland Radziwill, Charlotte Kloft Wydawnictwo Medpharm Polska, 2014 r.
5. http://www.ginasthma.org/
6. http://www.mp.pl/pulmonologia
7.  http://pochp.mp.pl/