09.2014 – „Ototoksyczność neomycyny a jej wartość kliniczna.”

wrzesień 2014, nr 97/75 online

   Neomycyna – antybiotyk z grupy aminoglikozydów jest substancją powszechnie wykorzystywaną w recepturze aptecznej. Chyba pierwsze skojarzenie, które nasuwa się większości farmaceutów po usłyszeniu słowa „aminoglikozydy” brzmi „ototoksyczność”. Dlatego przyznać musimy, że poza zagadnieniami stricte związanymi z recepturą tego antybiotyku, szukaliśmy odpowiedzi na pytanie: czy lek o działaniu ototoksycznym może być  bezpiecznie aplikowany miejscowo, a szczególnie w kroplach do uszu?  Biorąc więc pod uwagę siłę działania, toksyczność i poważne działania niepożądane neomycyny jej powszechne stosowanie w recepturze może wydawać się nieco kontrowersyjne. Jednak przy ordynowaniu i aplikowaniu leku lege artis neomycyna okazuje się być znakomitym środkiem na bakteryjne schorzenia skóry, oczu czy uszu. Na barkach farmaceuty spoczywa odpowiedzialność za prawidłowe wykonanie leku, dlatego w tym artykule poruszymy aspekty związane z recepturą, właściwościami oraz działaniem neomycyny.

 

 

   Neomycyna (Neomycinum), synonimy to Flawomycyna (Flavomycinum), Mycyfradyna (Mycifradinum), Bykomycyna (Bycomycinum). Neomycyna nie jest związkiem chemicznie jednorodnym, ale kompleksem co najmniej trzech biologicznie aktywnych związków oznaczanych kolejnymi literami alfabetu. Głównym składnikiem kompleksu (ponad 90%) jest  neomycyna B: siarczan 2-deoksy-4-O-(2,6-diamino-2,6-dideoksy-α-D-glukopiranozylo)-5-O-[3-O-(2,6-diamino-2,6-
dideoksy-β-L-idopiranozylo)-β-D-rybofuranozylp]-D-streptaminy. Neomycyna A będąca produktem hydrolizy neomycyn B i C stanowi mniej niż 1% kompleksu.Chemicznie wszystkie aminoglikozydy są aminocukrami o charakterze zasadowym. Bykomycyna stosowana jest w recepturze jako siarczan, bo sole aminoglikozydów są trwalsze niż wolne zasady.

   Pod względem farmakologicznym flawomycyna należy do antybiotyków aminoglikozydowych pochodzenia naturalnego. Produkowana jest przez szczep promieniowca Streptomyces fradiae. Neomycyna w wyższych stężeniach wykazuje efekt bakteriobójczy, a w niższych bakteriostatyczny.

 

 

 

   Bykomycyna jest lekiem przeciwbakteryjnym dla którego miejscem docelowym działania jest podjednostka 30S rybosomu organizmu prokariotycznego. Co za tym idzie, aby zadziałać musi pokonać ścianę oraz błonę komórkową bakterii. Jako polikation (zawartość spolaryzowanych grup aminowych) wiąże się z ujemnie naładowanymi składnikami powierzchni komórek bakteryjnych takich jak:

 

•    Lipopolisacharyd bakterii Gram-ujemnych,
•    Kwas tejchojowy bakterii Gram-dodatnich,
•    Spolaryzowane fosfolipidy u obu typów bakterii.

 

   Transport neomycyny do miejsca docelowego wymaga jednak nakładu energii oraz obecności tlenu (transport aktywny). Z tego wynika niewrażliwość bakterii beztlenowych na działanie aminoglikozydów. Przenikanie antybiotyku do wnętrza komórki zachodzi łatwiej przy stosowaniu równocześnie leków blokujących syntezę ściany komórkowej (synergizm działania z β-laktamami).

   Po nieodwracalnym przyłączeniu się mycyfradyny do podjednostki 30S rybosomu w miejscu A (akceptor aminoacylowy) dochodzi do zahamowania syntezy prawidłowych białek- tworzone są białka o nieprawidłowej sekwencji aminokwasowej tzw. białka nonsensowne. Niemożność produkcji białka nie pozwala organizmowi prokariotycznemu na dalszy rozwój oraz upośledza zdolności ochronne błony komórkowej bakterii. Uszkadzanie błony cytoplazmatycznej jest drugim (także istotnym klinicznie) mechanizmem działania neomycyny.

 

   Neomycyna wykazuje dobrą aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych zwłaszcza pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae (Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Escherichia), prątków gruźlicy oraz wobec gronkowców. Do drobnoustrojów niewrażliwych na ten antybiotyk należą beztlenowce oraz paciorkowce. U anaerobów oporność na działanie bykomycyny wynika z niemożliwości osiągnięcia odpowiedniego jej stężenia we wnętrzu komórek bakteryjnych.

   Flawomycyna ze względu na silne działanie nefrotoksyczne oraz ototoksyczne nie jest stosowana ogólnie, ale jedynie miejscowo. Ordynowana jest przez lekarzy głównie w postaci maści lub kropli w zakażeniach bakteryjnych skóry (takich jak czyraczność oraz liszajec gronkowcowy), w chorobach bakteryjnych oczu (zapalenie spojówek, brzegów powiek, owrzodzenie rogówki) oraz uszu (zapalenie ucha środkowego, zewnętrznego). Podawana bywa także pacjentom doustnie w celu wyjaławiania przewodu pokarmowego przed zabiegami operacyjnymi. Wynika to z faktu, że nie wchłania się po podaniu per os.

   Znaczącym problemem wynikającym ze stosowania neomycyny jest stosunkowo szybko narastająca oporność na ten antybiotyk. Najczęstszym mechanizmem oporności nabytej przez drobnoustroje jest zdolność do produkcji enzymów inaktywujących aminoglikozyd poprzez  fosforylację, adenylację lub acetylację.

 

 

   Już we wstępie do artykułu nakreśliliśmy, że temat ototoksyczności stał się niejako inspiracją do napisania całego artykułu. Aminoglikozydy ze względu na możliwość uszkodzenia słuchu (ototoksyczność), działanie nefrotoksyczne oraz powodowanie blokady przekaźnictwa mięśniowo-nerwowego są grupą leków stosowaną bardzo ostrożnie i tylko w uzasadnionych klinicznie przypadkach (mowa tu o podaniach domięśniowych). Neomycyna nie jest stosowana domięśniowo, gdyż ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest bardzo wysokie.

   Flawomycyna jednak bardzo często jest przypisywana przez lekarzy w postaciach leku do stosowania miejscowego. W tym przypadku niepożądanymi działaniami powodowanymi przez neomycynę mogą być: podrażnienia, zaczerwienienie, świąd, wysypka, obrzęk (skóra), pieczenie, łzawienie, przekrwienie spojówek, zaburzenia widzenia (oko). Założenie ogólne przy miejscowej aplikacji leków jest takie, że przez skórę oraz błony śluzowe substancja się nie wchłania. Najczęściej rzeczywiście tak jest, ale jak to bywa od każdej reguły są wyjątki. Pierwszym jest oczywiście stan miejsca na które lek ma zostać zaaplikowany. Warunkiem koniecznym jest brak uszkodzeń, ran. Zwrócić też należy uwagę na obszar aplikacji, gdyż ryzyko wchłonięcia leku do ustroju wzrasta wraz z rozszerzaniem się obszaru chorobowo zmienionego. Kolejną ważną kwestią jest stan skóry oraz błon śluzowych wynikający z wieku pacjenta. Logicznym wydaje się, że prawdopodobieństwo wchłonięcia substancji aktywnej przez skórę małego dziecka jest o wiele większe niż u osoby dorosłej. Stąd też w ulotce preparatu gotowego unguentum Neomycini znajdziemy adnotację: „nie stosować u dzieci poniżej 12 roku życia”. Mimo to w praktyce aptecznej spotykamy się z lekarskimi Recipe Neomycini dla pacjentów znacznie młodszych. Oczywiście ordynacja ta ma zapewne źródło w dokładnym rozważeniu stosunku korzyść/ryzyko, ale nie zaszkodzi nam – farmaceutom wiedzę na ten temat pozyskać i własne (poparte naukowo) zdanie potocznie mówiąc „wyrobić”.

   Mechanizm ototoksycznego działania neomycyny polega w większości przypadków na uszkodzeniu komórek nabłonka zmysłowego ślimaka, co objawia się szumem w uszach i zaburzeniami słuchu. Czasem dochodzi do uszkodzenia komórek nabłonka zmysłowego przedsionka, co daje odzwierciedlenie w zaburzeniach równowagi (takie działanie wykazuje gentamycyna). Proces uszkadzania słuchu jest wieloetapowy i znanych jest kilka możliwych mechanizmów tego działania aminoglikozydów. Neomycyna po wniknięciu do komórki doprowadza do nieodwracalnych uszkodzeń metabolizmu fosfolipidów oraz protein, a także powoduje zaburzenia w układzie transmiterów. Efektem tego jest nieodwracalne uszkodzenie komórek zmysłowych. Objawy uszkodzenia słuchu mogą wystąpić już na początku terapii, ale także wiele tygodni po jej zakończeniu. Utrata słuchu w początkowym okresie dotyczy dźwięków o wysokiej częstotliwości, co czyni ją niedostrzegalną jeśli nie są przeprowadzone specjalne badania audiometryczne. Mieć na uwadze należy czynniki predysponujące do wystąpienia działań niepożądanych takie jak: młody wiek, ciąża oraz wiek podeszły, zaburzenia czynności nerek i wątroby, przyjmowanie innych leków o podobnym działaniu (np. diuretyki pętlowe), długotrwałe stosowanie aminoglikozydów, wcześniejsze zaburzenia słuchu oraz niedożywienie.

   Przyglądając się najbardziej intrygującemu połączeniu, czyli stosowaniu neomycyny w kroplach podawanych bezpośrednio do uszu, musimy przyznać, że doniesienia literaturowe na ten temat są niepełne i stosunkowo „ostrożne”. Badania przeprowadzane są oczywiście na zwierzętach, najczęściej są to świnki morskie i inne gryzonie, ale także psy, koty oraz małpy. Oczywiste jest, że wyniki tych badań nie powinny być jednoznacznie ekstrapolowane na ludzi. Wynika to chociażby z różnic anatomicznych, morfologicznych i farmakokinetycznych między gatunkami. Raporty kliniczne o wystąpieniu działania ototoksycznego po podaniu  aminoglikozydów w kroplach do uszu u ludzi są bardzo rzadkie, podczas gdy badania na świnkach morskich dostarczyły danych całkiem odmiennych. Do grup pacjentów o szczególnym zagrożeniu należą osoby o nieprawidłowej budowie anatomicznej ślimaka, osoby z perforacją błony bębenkowej oraz z przetoką perylimfatyczną (połączenie pomiędzy płynami ucha wewnętrznego, a uchem środkowym). Istotnym jest fakt, że aminoglikozydy, które dostały się do perylimfy są z niej znacznie dłużej eliminowane niż z krwi, co potencjalizuje ryzyko uszkodzenia słuchu. Neomycyna może uszkodzić ucho wewnętrzne penetrując jedynie przez okienko okrągłe lub owalne ślimaka. Ma więc na swej drodze do pokonania wiele „przeszkód” niemniej jednak taka sytuacja może mieć miejsce. Przy podawaniu dobębenkowym (transtympanalnie) gentamycyny wykazano, że cząsteczki o masie mniejszej niż 1000 Da (neomycyna ok. 615 Da) penetrują błonę okienka okrągłego dostając się do płynów ucha wewnętrznego i mogąc tym samym powodować uszkodzenia słuchu. Ustalono, że neomycyna uszkadza ucho wewnętrzne w stężeniach powyżej 4mg/ml, czyli roztwory o stężeniu procentowym 0,5% (najczęściej stosowane) stwarzają już potencjalne ryzyko toksycznego działania na narząd słuchu i równowagi.

   Wyniki badań genetycznych sugerują natomiast, że wystąpienie działania ototoksycznego u pacjenta może mieć związek z mutacjami w genie 12S mitochondrialnego rRNA. Jednak inne badania wykazały, że nawet u osób które nie są hiperwrażliwe na aminoglikozydy dochodzi do poważnych uszkodzeń słuchu.

   Reasumując kwestię ototoksyczności neomycyny i zasadność jej stosowania w postaci miejscowej aplikacji do narządu słuchu przyznać musimy, że jej skuteczność w leczeniu zakażeń bakteryjnych jest wysoka, ale nie jest ona lekiem niezastąpionym (z powodzeniem leczenie może być prowadzone z użyciem ciprofloksacyny, która nie powoduje ototoksyczności). Jeśli takie leczenie jest jednak ordynowane należy bardzo dokładnie obserwować czy nie pojawiają się pierwsze symptomy ubocznych działań leków (szumy w uszach, zaburzenia słuchu lub równowagi). Konieczne jest dochowanie ostrożności, by przy leczeniu nie doszło do uszkodzenia błony bębenkowej i penetracji substancji do dalszych części ucha.

   Według wytycznych Amerykańskiej Akademii Otolaryngologii – Chirurgii Głowy i Szyi (AAO-HNS):

 

• Lekami pierwszego rzutu w leczeniu chorób uszu powinny być miejscowe leki o dobrej skuteczności, ale pozbawione działania ototoksycznego (np. fluorochinolony). Oczywiście wybór ten powinien mieć także na uwadze względy kliniczne, ekonomiczne oraz dostępność leków.
• Ryzyko działania ototoksycznego jest znikome jeśli błona bębenkowa jest nienaruszona. Jeżeli jednak ucho środkowe jest „otwarte” należy stosować leki o niskim potencjale ototoksycznego działania.
• Leczenie preparatem mogącym uszkadzać słuch powinno odbywać się jak najkrócej i tylko w uchu objętym infekcją. Pacjenta należy poinformować o możliwym ryzyku i symptomach działań niepożądanych takich jak zawroty głowy, szum w uszach, pogorszenie słuchu.

 

 

 

 

Fot. Fotolia.pl

 

Piśmiennictwo:
1. Korbut R.: Farmakologia, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2012.
2. Janiec W,: Farmakodynamika, tom 1, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008.
3. Samczewska G.: Receptura aseptyczna, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Łódź 2011
4. Jachowicz R.: Receptura apteczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010.
5. Krówczyński L.: Ćwiczenia z receptury. Collegium Medium UJ, Kraków 1996
6. Haynes D.S., Rutka J., Hanke M., Roland P.S.: Ototoxicity of ototopical drops- an update. Otolaryngologic Clinics of North America 2007, 40: 669-683
7. Huth M.E., Ricci A.J., Cheng A.G.: Mechanisms of aminoglycoside ototoxicity and targets of hair cell protection. International Journal of Otolaryngology 2011
8. Narożny W., Siebert J., Kuczkowski J.: Ototoksyczność- niebezpieczeństwo farmakoterapii. Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 6, 445–453
9. Tunel U., Aygenc E., Clerici W.: Protection against aminoglycoside otic drop-induced ototoxicity by a spin trap (PBN): chronic effects. KBB-Forum 2003: 2(1)
10. Harada T., Nagai Y., Iwamori M., Nomura Y.: Ototoxixity of neomycyn and its penetration through the round window membrane into the perilymph. Annals of Otology, Rhinology and Laryngology 1986, 95, 404-408
11. Farmakopea Europejska IV-IX
12. http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v51je02.htm