Sposoby wprowadzania substancji leczniczych do różnych postaci leku recepturowego

   Można zauważyć, że w motto zaczerpniętym ze wstępu do archiwalnego już w tej chwili podręcznika „Receptura. Zarys technologii lekarstw” jest pewna mądrość aktualna również dziś. Pewnym jest, iż każdy farmaceuta stara się przygotowywać leki recepturowe prawidłowo, według ustalonego toku postępowania i obowiązujących reguł. Czy jednak w ten sposób zawsze udaje się otrzymać lekarstwo „prawidłowe”, a więc o właściwym wyglądzie, odpowiednio ujednolicone, o fakturze przyjaznej dla pacjenta w stosowaniu i o skuteczności wynikającej z rodzaju przepisanych składników?

   Wiele przepisów wymaga od farmaceuty ingerencji, aby te warunki „dobroci leku” zostały spełnione. Niektórzy jednak z niechęcią odnoszą się do konieczności wprowadzenia do recepty zmian lub użycia środków pomocniczych. W niektórych przypadkach skutkuje to popełnieniem błędów technologicznych i jest szkodą dla końcowego rezultatu pracy. Właściwe zastosowanie substancji pomocniczych – rozpuszczalników, substancji zawieszających, czy zwilżających umożliwia znaczące poprawienie właściwości kosmetycznych, a także leczniczych produktów wykonywanych w recepturze.

   Korzystne pod względem homogenności i dostępności biologicznej jest wprowadzanie substancji aktywnych do leku robionego pod postacią roztworu. W większości przypadków jest to również praktyczne i ułatwia wykonanie leku.

   Ze względu na  fizjologiczną zgodność i neutralność chemiczną najważniejszym i najczęściej wykorzystywanym rozpuszczalnikiem w preparatyce leków galenowych jest woda. W przypadku kiedy przepisana na recepcie substancja jest bardzo łatwo rozpuszczalna w wodzie można wodę wprowadzić samodzielnie do recepty, odejmując jej ilość od całej masy leku. Stosuje się tutaj zasadę, iż należy użyć możliwie najmniejszej ilości rozpuszczalnika, bez porozumienia z lekarzem może to być ilość nie przekraczająca 5% całej masy leku. Przykładem może być mocznik, azotan srebra, siarczan neomycyny, siarczan gentamycyny, siarczan cynku lub miedzi.

 

   W niektórych przypadkach można wykorzystać do rozpuszczenia substancji etanol. Rozpuszcza się w nim trudna do sproszkowania kamfora, a także mentol.

 

   W przypadku substancji słabo rozpuszczalnych pomocne może być zastąpienie części vehiculum innym rozpuszczalnikiem (czyli dodatek współrozpuszczalnika). Z wodą miesza się łatwo zarówno etanol i glicerol, które mogą posłużyć do rozpuszczenia niewielkich ilości substancji stałych lub mogą zwiększyć ich rozpuszczalność w wodzie. Glicerol ma ponadto właściwości słodzące, co może być korzystne w przypadku leków do użytku wewnętrznego.

   Dla uzyskania odpowiedniej jakości zawiesin płynnych oraz maści typu zawiesin istotne jest odpowiednie rozdrobnienie substancji recepturowych dostarczanych w postaci krystalicznej. W recepturze apteki ogólnodostępnej stosowane jest zasadniczo rozdrabnianie ręczne, a więc w moździerzu.

   Moździerze porcelanowe ze względu na porowatość wewnętrznych ścianek zapewniają wysoką efektywność rozdrabniania substancji pod warunkiem prawidłowego dobrania wielkości moździerza i pistla. Na proszkowanie surowców recepturowych mają także wpływ takie parametry jak stosunek ilości proszku do wielkości moździerza, stosunek średnicy główki tłuczka do średnicy moździerza (większy moździerz wymaga odpowiednio większego pistla), stosunek krzywej tworzącej główkę tłuczka do wewnętrznej krzywej moździerza (pistel i moździerz muszą być dopasowane, najlepiej od kompletu).

 

   Uważa się, że moździerze melaminowe są wprawdzie łatwiejsze w myciu, jednak nie zapewniają tak dobrego rozdrobnienia substancji na sucho jak moździerze porcelanowe. Moździerze melaminowe wolno jednak ogrzewać na łaźni wodnej co bywa często przydatne, jeżeli wskazane jest roztarcie substancji z nadtopionym podłożem.

   Większe cząstki (np. duże kryształy mentolu) należy najpierw skruszyć poprzez silne nagniatanie, a następnie rozcierać ruchem obrotowym. Uderzanie tłuczkiem w ścianki moździerza, czyli tzw. „dzwonienie” jest przy tym niewskazane. Istotne jest odskrobywanie substancji od ścianek kliszką.

 

   Przydatnym urządzeniem zapewniającym zarówno rozgniatanie, rozcieranie, jak i równomierne rozproszenie substancji podczas sporządzania maści jest tzw. trójwalcówka będąca rodzajem młyna walcowego. Można za jej pomocą uzyskać cząstki o wielkości 10-15 µm, jednak niewiele aptek dysponuje takim urządzeniem.

 

   Źle roztarte substancje (np. kwas borny, którego kryształy cechują się dużą twardością) „drapią” skórę. Wydanie maści lub zawiesiny o wyczuwalnych grudkach, lub wręcz kryształkach jest niedopuszczalne. Stopień roztarcia powinien być na tyle wysoki, aby ocena leku po przygotowaniu (obserwacja makroskopowa, roztarcie na wierzchu dłoni, rozgniecenie drobiny maści między dwoma szkiełkami) wskazywała na jej jednolitość i brak widocznych lub wyczuwalnych drobin.

   W warunkach recepturowych rozdrobnienie i rozproszenie substancji w moździerzu można przeprowadzać „na sucho”, z użyciem lotnego rozpuszczalnika lub z wykorzystaniem substancji zwilżającej.

   Rozcieranie substancji na sucho jest możliwe, jednak w niektórych przypadkach skutkuje dużym pyleniem (uwaga na podrażnienie dróg oddechowych!) i trudnościami w zbieraniu substancji kliszką. Rzadko również daje zadowalające rezultaty.

   Mikronizacja polega na rozpuszczeniu substancji w możliwie małej ilości łatwo lotnego rozpuszczalnika. W warunkach recepturowych w praktyce będzie to przede wszystkim etanol. Rozcieranie aż do jego odparowania pozostawia cząstki substancji stałej w postaci drobin zmikronizowanych. Wg FP VI cząstki zmikronizowane mają wielkość mniejszą niż 10 mikrometrów (a dokładnie 80% cząstek nie większych niż 10 µm, pozostałe nie większe niż 50 µm). Charakteryzują się dużą higroskopijnością, a po zaadsorbowaniu wilgoci mogą tracić homogenność. W warunkach aptecznych nie ma to wielkiego znaczenia, ponieważ rozcierki są przygotowywane ex tempore, a mikronizat bezpośrednio po przyrządzeniu trafia do leku.

   Z kolei wiele innych substancji do receptury występuje w postaci miałkiego proszku (np. hydrokortyzon, który jest proszkiem mikronizowanym) nie wymagającego dalszego rozdrabniania. Pomimo to, jeżeli nie ma możliwości ich rozpuszczenia, to po zmieszaniu z podłożem tworzą grudki, równie odczuwalne na skórze po roztarciu, jak źle rozdrobnione kryształki.

 

   Aby z użyciem tego typu substancji uzyskać suspensio lub maść zawiesinę o prawidłowym wyglądzie kluczowe jest wstępne roztarcie substancji w moździerzu z użyciem środka zwilżającego. Może być to olej mineralny (np. parafina) lub roślinny, jeżeli podłoże jest lipofilowe (węglowodorowe, absorpcyjne lub emulsja w/o) albo z wykorzystaniem glicerolu, jeżeli podłoże ma charakter hydrofilowy (podłoże zmywalne lub rozpuszczalne w wodzie). Tlenek cynku, węglan magnezu, węglan wapnia, talk można zwilżać także wodą – ze względu na hydrofilową powierzchnię tych ciał stałych. Wymagać to może jednak późniejszego zemulgowania lanoliną, jeżeli podłoże ma niską liczbę wodną. Zwykle wystarczają niewielkie ilości (kilkanaście kropli). Najczęstszy błąd to dodanie zbyt dużej ilości środka zwilżającego w odniesieniu do ilości proszku. Nie ułatwia to, a wręcz utrudnia roztarcie substancji. Sporządzenie koncentratu z użyciem środka zwilżającego ułatwia późniejsze równomierne wymieszanie z podłożem. Środek ten pełni również rolę materiału rozpraszającego i izolującego cząstki (stabilizuje je przed powtórną agregacją). We wstępnym przygotowaniu substancji kluczowa jest dokładność wstępnego roztarcia, gdyż późniejsze rozbicie grudek i skupień w całości preparatu jest już najczęściej niemożliwe.

 

   Przeciwdziała temu zaadsorbowane na powierzchni wewnętrznej i zewnętrznej powietrze. W przypadku układów dwufazowych właściwości substancji zwilżającej powinny być zgodne z tą fazą, w której znajduje się lek. Oczywiście najbardziej komfortowa sytuacja występuje wtedy, kiedy korzystny rozpuszczalnik znajduje się w składzie recepty. Wówczas wystarcza odpowiednia kolejność łączenia składników. Jeżeli zachodzi konieczność dodania go poza składem, to ilości dodawanych cieczy powinny być odejmowane od ilości podłoża.

 

   Substancją zwilżającą może być także samo podłoże w małej ilości (zalecana proporcja to 1+1). Użycie naprawdę niewielkiej ilości podłoża i przygotowanie stężonej pasty na początku jest warunkiem koniecznym dla powodzenia tego zabiegu. Próby przyspieszenia wykonania leku (np. poprzez dodanie całości podłoża od razu) często kończą się niepowodzeniem i otrzymaniem mało satysfakcjonującego pod względem homogenności i wyglądu leku. Zazwyczaj korzystne jest dodawanie podłoża stopionego – półpłynna konsystencja poprawia i przyspiesza rozprowadzenie substancji stałej, ułatwia mieszanie i zwiększa zwilżalność. Nie wszystkie podłoża wymagają topienia – na przykład maść cholesterolowa, która jest dostatecznie miękka w temperaturze pokojowej. W przypadku wykorzystania łaźni wodnej lub dodawania podłoża w postaci stopionej należy pamiętać o potencjalnej termolabilności substancji aktywnej.

 

   Substancje takie jak mentol, kamfora i tymol mogą być rozcierane po zwilżeniu etanolem, jeżeli wchodzą w skład zawiesiny. Jeżeli jednak są elementem lipofilowej maści, wstępne rozcieranie ze spirytusem jest zbędne ponieważ rozpuszczają się one w podłożach węglowodorowych (ok. 1:6). Poleca się w tym przypadku użycie ogrzanego podłoża.

 

   Niektóre substancje np. ichtiol wymagają specjalnych dodatków ułatwiających bezproblemowe wprowadzenie ich do podłoża. W przypadku ichtiolu może to być np., euceryna w proporcji 1+1. Warto również zaznaczyć, że nie zawsze istnieje jeden właściwy sposób postępowania. Np. kwas salicylowy można rozcierać z olejem rycynowym, parafiną lub mikronizować z etanolem.

   Kilka słów należy poświęcić parafinie płynnej, jako że zostało ona wymieniona jako dosyć uniwersalny środek zwilżający, ze względu na fakt, że większość przygotowywanych w aptecznej recepturze maści ma charakter lipofilowy. Parafiną można rozcierać anestezynę, dithranol, hydrokortyzon, rezorcynol, siarkę, tlenek cynku, kwas borny. Parafina płynna (olej parafinowy) jest olejem mineralnym. Parafina z „prawdziwym” olejem ma niewiele wspólnego poza płynną, mazistą postacią, ponieważ nie jest mieszaniną kwasów tłuszczowych, lecz węglowodorów. Nie rozpuszcza się i nie miesza z wodą i etanolem. Ma właściwości natłuszczające, ochronne, zmiękczające (resolutivum) i okluzyjne. Stosowana per se jako emollient w chorobach alergicznych skóry, a także w postaci tzw. zabiegów parafinowych na dłonie i stopy w przypadku skóry suchej i spękanej.

 

   Czy wprowadzenie jej do recepty może wiązać się z jakimiś niekorzystnymi następstwami? Jest to substancja trwała, trudno wchodzi w reakcje z innymi związkami (łac. parum affinis – mało powinowaty), dzięki czemu nie obniża trwałości leku robionego i niesie niskie ryzyko wywołania interakcji. Znany jest także niekorzystny efekt stosowania parafiny w postaci działania komedogennego (zaskórnikotwórczego). Skutek ten może ujawnić się przy zbyt długim jej stosowaniu w dużych stężeniach i dotyczy głównie stosowania preparatów na twarz w przypadku cery tłustej i trądzikowej. Pod kątem preparatyki leku dodatek zbyt dużej ilości parafiny może niekorzystnie zmienić konsystencję maści na zbyt płynną, co jest niepożądane w przypadku leków do stosowania punktowego.

   Przygotowanie „prawidłowego leku” wymagać może – szczególnie w przypadku recept o rzadkim składzie lub wieloskładnikowych – spokojnego przemyślenia właściwości fizykochemicznych poszczególnych substancji i przewidywania następstw podejmowanych czynności. Niepowodzenia w tym zakresie wiązać się mogą z koniecznością powtórnego wykonania leku. Swoje spostrzeżenia warto gromadzić w receptariuszu aptecznym, wraz z odpisami sporządzonych recept. Taki dzienniczek może być nieocenioną pomocą przy ponownym przystępowaniu do wykonania konkretnego lub podobnego przepisu.