08.2015 – „Zasady doboru leku przeciwbólowego.”

sierpień 2015, nr 108/86 online

 

 

   Zgodnie z definicją zaproponowaną przez Międzynarodowe Towarzystwo Badania Bólu (IASP – International Association for Study of Pain) ból jest to ”nieprzyjemne doświadczenie zmysłowe i emocjonalne związane z rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek lub odnoszące się do takiego uszkodzenia” [1]. W praktyce, ból jest jednym z podstawowych mechanizmów obronnych człowieka, stanowiącym sygnał alarmowy, którego celem jest informowanie o potencjalnym zagrożeniu lub o rozpoczynającym lub występującym procesie chorobowym. Z drugiej strony silny, jak również przewlekły ból może prowadzić do dalszych zaburzeń fizycznych (zaburzenia snu, ograniczenie aktywności fizycznej, niepełnosprawność), psychicznych (niepokój, depresja) oraz emocjonalnych. Odczuwanie bólu jest zjawiskiem złożonym, uzależnionym od progu czucia bólu (najmniejszego natężenia bodźca interpretowanego jako ból) i indywidualnego progu tolerancji bólu (największego natężenia bólu, który jest do zniesienia). Aby prawidłowo ocenić i zaklasyfikować ból należy ustalić jego lokalizację, czas trwania, charakter, natężenie, objawy towarzyszące oraz prowadzone do tej pory metody znoszenia bólu [2]. Dla właściwej oceny stopnia natężenia bólu stosuje się różne skale oceny: wizualną (najpopularniejszą jest skala wzrokowo-analogowa VAS), analogową i numeryczną (NRS) [3]. Ze względu na czas trwania, ból dzielimy na ostry (pojawiający się gwałtownie, najczęściej na skutek uszkodzenia ciała, po zabiegach chirurgicznych i trwający maksymalnie 12 tygodni) oraz przewlekły, gdzie ustaloną przez IASP granicą czasową jest okres trwania powyżej 3 miesięcy. Klasyfikacja neurofizjologiczna uwzględnia ból receptorowy (nocyceptywny), który powstaje na skutek drażnienia nocyceptorów przez mediatory stanu zapalnego oraz ból niereceptorowy (neuropatyczny, psychogenny), który powstaje na skutek ucisku lub zniszczenia struktur układu nerwowego [4].

 

   Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz paracetamol należą do najczęściej wybieranych, zarówno przez lekarzy, jak i samych pacjentów, leków stosowanych w farmakoterapii bólu [5]. W procesie bólu, gdy bodźce mechaniczne, termiczne, chemiczne lub elektryczne przekroczą wartość progową dochodzi do uszkodzenia tkanek i uwolnienia mediatorów bólu, takich jak: prostaglandyny, leukotrieny, histamina, serotonina, bradykinina i inne peptydy oraz substancja P. U podstaw mechanizmu działania NLPZ-ów leży hamowanie tworzenia prostaglandyn biorących udział w procesie zapalnym i indukowaniu bólu m.in. prostaglandyny E2, poprzez blokowanie aktywności cykolooksygenaz.

 

   Od końca lat 90-tych pojawiają się doniesienia sugerujące, że przeciwzapalny mechanizm działania NLPZ-ów może wynikać z blokowania ekspresji indukowanej izoformy syntazy tlenku azotu, która jest ściśle związana z rozwojem stanu zapalnego w uszkodzonych tkankach. Wykazano również, że NLPZ hamują aktywność czynnika jądrowego NF-KB, który reguluje proces transkrypcji genowej prozapalnych cytokin oraz stymulują lipoksyny, będące endogennymi mediatorami przeciwzapalnymi. Leki z tej grupy dodatkowo wykazują zdolność do blokowania ekspresji iNOS, co w połączeniu z zahamowaniem syntezy prostaglandyn uzupełnia ich efekt przeciwzapalny i przeciwbólowy.

 

   Syntetyzowana w miejscu zapalnym prostacyklina rozszerza mięśniówkę naczyń krwionośnych, zwiększając przekrwienie i rozszerzając obszar objęty zmianą chorobową. Prostaglandyny, których synteza jest również indukowana tlenkiem azotu (NO), występujące w uszkodzonych i objętych stanem zapalnym tkankach, powodują obniżenie progu wrażliwości receptorów czuciowych, zwiększając ich wrażliwość na działanie innych mediatorów (tzw. sensytyzacja), czego konsekwencją jest pojawienie się bólu i nadwrażliwości w miejscu uszkodzenia [6]. NLPZ będące inhibitorami syntezy prostaglandyn hamują aktywności enzymu – cyklooksygenazy, która występuje w dwóch formach izomerycznych: cyklooksygenaza konstytutywna (COX-1) oraz cyklooksygenaza indukowana (COX-2). Z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania NLPZ-ów należy pamiętać, że COX-1 występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych (m.in. płytki krwi, błona śluzowa żołądka, nerki), natomiast COX-2 jest indukowana i występuje głównie w zmienionych zapalnie tkankach. Dlatego też hamowanie COX-1 skutkuje niekorzystnym profilem bezpieczeństwa NLPZ-ów, szczególnie w odniesieniu do przewodu pokarmowego, a dzięki preferencyjnemu hamowaniu COX-2 uzyskuje się silniejszy efekt przeciwzapalny. Wykazano również, że COX-2 występuje fizjologicznie w OUN, nerkach, układzie rozrodczym, komórkach śródbłonka oraz mięśniach gładkich oskrzeli. Aktywność COX-2 jest indukowana działaniem steroidów płciowych podczas owulacji i ciąży, decydując o skuteczności zajścia w ciążę i utrzymaniu ciąży [7]. Podstawą klasycznego podziału NLPZ-ów (pomijając budowę chemiczną cząsteczek) jest siła oraz wybiórczość i selektywność blokowania poszczególnych izoform cyklooksygenazy. Zasadnicza większość NLPZ-ów hamuje obie izoformy COX (stosunek COX-1/COX-2 wynosi 0,5–3), stanowiąc niewybiórcze klasyczne niesteroidowe leki przeciwzapalne. W grupie tych leków ze względu na istotny wpływ na COX-1 istnieje 3-5-krotnie wyższe ryzyko działania gastrotoksycznego, które wynika z osłabionej protekcji błony śluzowej żołądka [8]. Preferencyjne inhibitory COX-2 wykazują około 10–20-krotnie większe powinowactwo do COX-2 oddziałując w niewielkim stopniu na COX-1, natomiast wybiórcze (selektywne) NPLZ-y hamują COX-2 100-krotnie silniej niż COX-1 [9].
Skuteczność kliniczna

 

   Niesteroidowe leki przeciwzapalne są szeroko stosowane w praktyce klinicznej, jako leki o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym, przeciwgorączkowym oraz anty-agregacyjnym. Szerokie spektrum jednostek chorobowych o charakterze przewlekłym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa jak i charakterze ostrym (ostre napady dny moczanowej, ból głowy, ból zęba, bóle menstruacyjne, bóle po zabiegach chirurgicznych, ból ucha), w których wykorzystuje się działanie przeciwzapalne i analgetyczne NLPZ-ów świadczą o ich popularności i potwierdzonej skuteczności przeciwbólowej oraz akceptowalnym poziomie bezpieczeństwa przede wszystkim w znoszeniu bólu o podłożu zapalnym. Ponadto, zgodnie z zaproponowaną przez WHO tzw. drabiną analgetyczną, NLPZ i paracetamol stanowią pierwszy stopień aktywności przeciwbólowej w znoszeniu bólu przewlekłego o małym i średnim natężeniu.

   W grupie NLPZ-ów występują istotne różnice dotyczące aktywności przeciwbólowej i przeciwzapalnej wynikające z różnego powinowactwa do COX-1 i COX-2 i tym samym o nieco innym profilu bezpieczeństwa, co przekłada się na nieco odmienne wskazania do stosowania. W przypadku bólu o intensywnym przebiegu, który pojawia się nagle, kluczowym jest zastosowanie leku przede wszystkim silnego oraz działającego szybko. Za szybkość działania odpowiada profil farmakokinetyczny substancji aktywnej oraz postać farmaceutyczna. Jeśli ból występuje na skutek urazu bądź zaostrzenia przebiegu chorób reumatycznych i jest silny, stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne w postaci iniekcji (diklofenak, ketoprofen, meloksykam) o krótkim okresie półtrwania (ibuprofen, nimesulid). Dodatkowo, skuteczność NLPZ-ów w zwalczaniu bólów głowy wynika z hamowania wazodilatacyjnego (rozszerzenia naczyń) działania prostaglandyn. NLZP to grupa leków o działaniu objawowym, nie przyczynowym.

 

   W przypadku takich chorób, jak reumatoidalne zapalenie stawów czy choroba zwyrodnieniowa stawów są one lekami stosowanymi do znoszenia bólu, natomiast nie wpływają na postęp choroby. Należy pamiętać jednak, że ból w tych jednostkach chorobowych ze względu na swój przewlekły charakter jest szczególnie uciążliwy i dlatego dobór leku przeciwbólowego w przypadku właśnie tych pacjentów jest tak istotny. Z jednej strony należy wybrać lek znoszący ból, z drugiej ze względu na długi czas stosowania musi być on jak najbardziej bezpieczny. Rozwój prac nad poszukiwaniem nowych leków z tej grupy prowadzono w kierunku leków działających wybiórczo na COX-2, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych głównie ze strony przewodu pokarmowego, utrzymać prawidłowy przepływ nerkowy i prawidłową czynność płytek krwi. Pierwszym lekiem, który był preferencyjnym inhibitorem COX-2 był meloksykam, który ze względu na swój korzystny profil bezpieczeństwa ograniczył liczbę działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego a ponadto, ze względu na długi okres półtrwania, ograniczył dawkowanie leku do stosowania raz na dobę.

 

 

 

 

   Niesteroidowe leki przeciwzapalne ze względu na swoją budowę chemiczną (wolna grupa karboksylowa) mogą bezpośrednio uszkadzać śluzówkę żołądka. Jednak niekorzystny wpływ na przewód pokarmowy wynika przede wszystkim z zahamowania syntezy prostaglandyn oraz upośledzenia podśluzówkowego przepływu krwi, co skutkuje powstaniem nadżerek i owrzodzeń w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy. W kwaśnym środowisku żołądka, przy zmniejszonym wydzielaniu śluzu niezdysocjowane cząsteczki leku przenikają do komórek żołądka, gdzie zaburzają procesy energetyczne i zwiększają jej podatność na uszkodzenia. Takie działanie NLPZ-ów może prowadzić do krwawień z przewodu pokarmowego oraz stanowić przyczynę objawów dyspeptycznych, nudności i biegunek. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego stanowią istotny problem kliniczny (mogą być przyczyną zgonu) i społeczny ze względu na olbrzymie koszty. Śmiertelność wynikająca z takiego działania NLPZ-ów stosowanych wyłącznie na receptę jest większa od liczby zgonów wynikających z zakażenia wirusem HIV, zgonów związanych z rakiem szyjki macicy czy astmą. W USA NLPZ są stosowane regularnie u 13 mln osób co oznacza 103 000 hospitalizacji w wyniku toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Przyjmując podobne proporcje dla Polski oznacza to, że NLPZ są stosowane u ok. 3 mln osób z przypuszczalną liczbą 30 000 hospitalizacji rocznie. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego stanowią najczęstszą przyczynę przerwania terapii i hospitalizacji. Na ten rodzaj działań niepożądanych narażeni najbardziej są pacjenci po 65 roku życia z epizodami choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy w przeszłości [10][11]. Aby zmniejszyć ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego należy stosować NLPZ w czasie posiłków, popijając dużą ilością płynów, a przy terapii przewlekłej należy stosować selektywne lub preferencyjne inhibitory COX-2 (np. meloksykam) i/lub profilaktykę wrzodów w postaci inhibitorów pompy protonowej (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, esomeprazol) lub stosować gotowe połączenia z syntetycznym analogiem prostaglandyny E1 na przykład diklofenak z mizoprostolem. Nie należy stosować NLPZ-ów wraz z lekami blokującymi aktywność receptora H2, ponieważ nie zapobiegają one występowaniu owrzodzeń indukowanych NLPZ-ami, natomiast maskują uszkodzenia błony śluzowej.

 

 

 

   Wyniki badań opublikowanych w 2004 roku zwróciły uwagę na toksyczność inhibitorów COX-2 wobec układu krążenia. Wykazano, że wybiórcze inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia zawału serca, zgonu z przyczyn sercowych i udaru. Wyniki te doprowadziły do wycofania rofekoksybu i waldekoksybu z rynku [12]. Zgodnie z zaleceniami EMEA, MHRA i FDA inhibitorów COX-2 nie powinno się stosować u chorych z istniejącą chorobą niedokrwienną serca lub udarem, a u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennej serca inhibitory COX-2 należy stosować ostrożnie [13]. Wykazano, że na skutek zahamowania aktywności COX-2 następuje blokowanie syntezy prostacykliny oraz innych prostanoidów o działaniu wazodilatacyjnym. Przy współistniejących czynnikach ryzyka wystąpienia ostrych incydentów naczyniowych, gdzie obserwuje się nadprodukcję TXA2 i zaburzoną równowagę TXA2/PGI2 ryzyko powikłań sercowych istotnie wzrastało [14]. Obecnie wiemy, że stosowanie większości NLPZ-ów związane jest ze zwiększeniem ryzyka sercowo-naczyniowego. U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lekiem z wyboru stosunkowo bezpiecznym w tej grupie pacjentów jest meloksykam lub naproksen, gdzie dodatkowo meloksykam nie powoduje istotnych klinicznie interakcji z lekami hamującymi agregację płytek krwi [15].

 

 

 

 

    Na skutek hamowania syntezy prostaglandyn (PGI2 PGE2) występują zaburzenia w przepływie nerkowym krwi i przesączaniu kłębuszkowym, resorpcji jonów sodowych w pętli Henlego i kanalikach zbiorczych oraz blokowaniu antydiuretycznego działania wazopresyny. W przypadku, gdy istnieją dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak stres, wiek podeszły, niewydolność nerek, hipowolemia, odwodnienie – ryzyko upośledzenia funkcji nerek istotnie wzrasta. Szczególnie klasyczne NLPZ-y hamujące syntezę prostaglandyn w nerkach mogą prowadzić do wystąpienia ostrej niewydolności tego narządu. Stosowanie NLPZ-ów u pacjentów z grupy ryzyka może wywoływać hiponatremię, hiperkalemię, obrzęki, kwasicę oraz nadciśnienie tętnicze. Ponadto, czynnikiem ryzyka dla działania nefrotoksycznego NLPZ-ów jest przewlekła farmakoterapia lekami z grupy inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (I-ACE), blokerami receptorów angiotensynowych (ARB) oraz diuretykami [16].

 

 

 

 

    Niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym o silnym działaniu przeciwbólowym obarczonym najwyższym ryzykiem uszkodzenia wątroby jest nimesulid oraz sulindak. Badania epidemiologiczne oraz opisy przypadków wskazują, że ryzyko uszkodzenia wątroby wzrasta u pacjentów z współistniejącymi czynnikami ryzyka uszkodzenia komórek wątroby [17]. Kolejnym czynnikiem zwiększającym ryzyko (nawet 6-krotnie) uszkodzenia wątroby jest stosowanie połączenia dwóch lub więcej leków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

 

 

 

 

    Jak pokazują analizy ośrodków monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii oraz raporty spontaniczne opublikowane na stronie Europejskiej Agencji Leków leczenie skojarzone w tej grupie farmakologicznej nie jest rzadkością. Należy przypomnieć, że łączenie NLPZ-ów nie zwiększa skuteczności terapii, natomiast istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dla wzmocnienia skuteczności przeciwbólowej NLPZ-ów stosuje się połączenie ibuprofenu z paracetamolem. Wyższą skuteczność stosowania połączenia paracetamolu i ibuprofenu w porównaniu do samego paracetamolu potwierdzono w znoszeniu bólu przed zabiegiem endodontycznym [18]. W innym badaniu wykazano wyższą skuteczność przeciwbólową połączenia paracetamolu i ibuprofenu wobec poszczególnych monoterapii u pacjentów po zabiegu jamy ustnej przeprowadzonym w znieczuleniu ogólnym [19]. Porównywalną skuteczność przeciwbólową (skala VAS, ocena ustna) połączenia paracetamolu i ibuprofenu wykazano u pacjentów po operacji ortopedycznej wobec terapii samym ibuprofenem i wyższą wobec terapii samym paracetamolem [20]. Jednocześnie na podstawie wyników otrzymanych z badań klinicznych prowadzonych wśród osób dorosłych oraz dzieci powyżej 6 miesiąca życia nie odnotowano wzrostu częstotliwości występowania działań niepożądanych, jak również nowych dotąd nieopisanych działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania ibuprofenu z paracetamolem. Większość z raportowanych zdarzeń miała charakter przejściowy i była o słabym bądź średnim stopniu nasilenia. Najczęściej raportowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: wymioty, nudności, ból głowy, biegunka, wysypka. Podsumowując wykazano, że znane i opisane działania niepożądane dla paracetamolu i ibuprofenu w monoterapii nie ulegają modyfikacji podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch substancji [21].

    Duża liczba cząsteczek aktywnych wśród niesteroidowych leków przeciwzapalnych sprawia, że zarówno lekarz, jak i farmaceuta muszą na podstawie wiedzy i wywiadu z pacjentem dokonać właściwego wyboru leku. Prawidłowo oceniać wskazania terapeutyczne oraz stan kliniczny pacjenta, aby dobrać lek najbardziej skuteczny, a jednocześnie bezpieczny.

 

Fot. Fotolia.pl

 

Piśmiennictwo:
[1] http://www.iasp-pain.org
[2] Korzeniowska K, Szałek E. Ból. Farm Współ 2010; 3: 9-14.
[3] Bisaga W, Dorazil M, Dobrogowski J, Wordliczek J. Porównanie przydatności wybranych skal oceny bólu neuropatycznego u pacjentów z przewlekłymi zespołami bólowymi: krótkie doniesienie. Medycyna Paliatywna w Praktyce 2011; 5, 1: 22–26.
[4] Jarosz J. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych — 2013 r.
[5] Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int 2012;32(6):1491-502.
[6] Woolf CJ. Central sensitization: Implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011 March ; 152(3 Suppl): S2–15.
[7] Jesam C, Salvatierra AM, Schwartz JL, Fuentes A, Croxatto HB. Effect of oral administration of a continuous 18 day regimen of meloxicam on ovulation: experience of a randomized controlled trial. Contraception. 2014 Aug;90(2):168-73.
[8] García Rodríguez LA, Barreales Tolosa L. Risk of upper gastrointestinal complications among users of traditional NSAIDs and COXIBs in the general population. Gastroenterology. 2007 Feb;132(2):498-506.
[9] Filipczak-Bryniarska I. Zastosowanie preferencyjnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych i preparatów działających miejscowo w leczeniu dorsalgii. Medycyna Praktyczna. http://www.mp.pl/bol/wytyczne/show.html?id=91286
[10] Langman MJS, Well J, Wainwright P. i wsp.: Risk of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:1075-1078.
[11] Tenenbaum J1. The epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Can J Gastroenterol. 1999 Mar;13(2):119-22.
[12] Bresalier RS, Sandler RS, Quan H i wsp.: Adenomatous polyp prevention on Vioxx (APPROVe) trial investigators. Cardiovascluar events associated with rofecoxib in colorectal carcinoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-1102.
[13] Sooriakumaran P: COX-2 inhibitors and the heart: are all coxibs the same ? Postrad Med J 2006;82:242-245
[14] McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, Kapoor S, Lawdson JA, Fitzgerald GA.: Systemic biosynthesis of prostacyclin by cycvlooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of selective inhibitor of COX-2. Proc Nat Acad Sci USA 1999;96:272-277.
[15] Asghar W, Jamali F. The effect of COX-2-selective meloxicam on the myocardial, vascular and renal risks: a systematic review. Inflammopharmacology. 2015 Feb;23(1):1-16.
[16] Szymański M, Korzeniowska K, Jabłecka A. Nerkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ. Farm Współ 2014; 7: 170-178.
[17] Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? World J Gastroenterol. 2010 Dec 7;16(45):5651-61.
[18] Ianiro SR, Jeansonne BG, McNeal SF, Eleazer PD. The effect of preoperative acetaminophen or a combination of acetaminophen and Ibuprofen on the success of inferior alveolar nerve block for teeth with irreversible pulpitis. J Endod. 2007 Jan;33(1):11-4.
[19] Merry AF, Gibbs RD, Edwards J, Ting GS, Frampton C, Davies E, Anderson BJ. Combined acetaminophen and ibuprofen for pain relief after oral surgery in adults: a randomized controlled trial. Br J Anaesth. 2010 Jan;104(1):80-8.
[20] Dahl V, Dybvik T, Steen T, Aune AK, Rosenlund EK, Raeder JC. Ibuprofen vs. acetaminophen vs. ibuprofen and acetaminophen after arthroscopically assisted anterior cruciate ligament reconstruction. Eur J Anaesthesiol. 2004 Jun;21(6):471-5.
[21] de Vries F, Setakis E, van Staa TP. Concomitant use of ibuprofen and paracetamol and the risk of major clinical safety outcomes. Br J Clin Pharmacol. 2010 Sep;70(3):429-38.