sierpień 2013, nr 84/62 online
Choroba Parkinsona (Parkinson’s desease – PD) charakteryzuje się postępującym, nieodwracalnym zanikiem neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i jest drugim co do częstości zachorowań, po chorobie Alzheimera, zaburzeniem o podłożu neurodegeneracyjnym. Choroba Parkinsona dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiety wszystkich ras, zawodów i krajów. Średni wiek zachorowania wynosi około 60 lat, ale diagnozowane były przypadki u pacjentów młodych, nawet dwudziestoletnich. Ryzyko zwiększa się z wiekiem, szacuje się, iż może dramatycznie wzrosnąć w kolejnych dziesięcioleciach ze względu na wydłużający się czas życia ludzi.
Bradykinezja (spowolnienie i ubóstwo ruchów), sztywność mięśniowa, drżenia spoczynkowe oraz upośledzenie równowagi, prowadzące do zaburzenia chodu i upadków są klasycznymi cechami parkinsonizmu, mogącymi występować w różnym nasileniu. Drżenia, najbardziej widoczne w spoczynku, zwykle słabną podczas wykonywanie ruchów zależnych od woli, zaś wzmacniane są przez sytuacje stresowe. Sztywność mięśni odpowiada za charakterystyczną dla wielu pacjentów zgiętą postawę ciała, przyczynia się także do spowolnienia ruchowego i zaburzenia automatyzmu ruchów. U chorych pojawiają się trudności z wykonywaniem ruchów precyzyjnych. W efekcie zmienia się ich charakter pisma, które staje się coraz mniejsze i niewyraźne. Pacjenci z czasem mają coraz większe trudności z poruszaniem się i wykonywaniem codziennych czynności. Dodatkowe zaburzenia mogą obejmować trudności mowy, zaburzenia, nastroju, snu, upośledzenie funkcji poznawczych i demencję.
Zmiany neurodegeneracyjne w chorobie Parkinsona
Podstawową zmianą patologiczną leżącą u podłoża choroby Parkinsona jest degeneracja neuronów dopaminergicznych w części zbitej istoty czarnej powodująca obniżenie poziomu dopaminy w prążkowiu. Zmniejszenie przekaźnictwa dopaminergicznego w OUN następuje w procesie fizjologicznego starzenia się organizmu, natomiast w przebiegu choroby Parkinsona ten ubytek jest nadmierny. Ponieważ mózg ma znaczne zdolności kompensacyjne, kliniczne objawy parkinsonowskie pojawiają się dopiero wówczas, gdy obumrze ok. 80% komórek wytwarzających dopaminę. Kolejnym elementem patologicznym, przyczyniającym się do rozwoju choroby jest wewnątrzkomórkowa inkluzja elementów białkowych zwanych ciałami Lewy'ego. Chociaż główną rolę w patogenezie choroby Parkinsona przypisuje się zaburzeniom w układzie dopaminergicznym, zwyrodnienia neuronalne obejmują również cholinergiczne neurony jąder podstawnych Meynerta, neurony noradrenergiczne miejsca sinawego oraz neurony serotoninergiczne w jądrach szwu pnia mózgu.
Przyczyny rozwoju choroby Parkinsona
Przyczyny rozwoju choroby Parkinsona nie są znane. Etiologia może być wieloczynnikowa, nawet predyspozycje genetyczne mogą odgrywać pewną rolę. Mimo, iż większość przypadków choroby Parkinsona ma charakter spontaniczny, zidentyfikowano rodziny o zwiększonym ryzyku zachorowalności na tę chorobę (około 10-15% przypadków). Do wystąpienia genetycznie uwarunkowanych postaci choroby mogą prowadzić mutacje dotyczące czterech różnych białek. Należą do nich: α-synukleina – powszechnie występująca w synapsach, parkina – hydrolaza ubikwitynowa, UCHL1 – białko uczestniczące również w degradacji białek mózgu za pośrednictwem białek ubikwityny oraz DJ-1 – białko uważane za czynnik zaangażowany w odpowiedź neuronów na stres. Jednakże większość przypadków choroby Parkinsona (85-90%) ma nieustaloną etiologię. Zaobserwowano zwiększone ryzyko zachorowania u osób narażonych na pestycydy oraz żyjących na wsi, także ekspozycja na niektóre toksyny (np. mangan, kurz, dwusiarczek węgla) oraz zatrucie tlenkiem węgla mogą prowadzić do rozwoju parkinsonizmu. Badania sugerują, że czynniki środowiskowe mogą odgrywać większą rolę w rozwoju choroby u pacjentów powyżej 50 roku życia, zaś czynniki genetyczne u młodszych pacjentów. Z kolei parkinsonizm wtórny związany jest z występowaniem objawów parkinsonowskich, których przyczyna jest inna niż sama choroba. Objawy mogą być indukowane przez stosowanie leków blokujących przekaźnictwo dopaminergiczne, takich jak neuroleptyki czy metoklopramid. Także urazy, nowotwory mózgu, infekcje w obrębie OUN czy niewydolności przytarczyc mogą powodować rozwój objawów charakterystycznych dla choroby Parkinsona.
Leczenie choroby Parkinsona
Nie istnieje terapia umożliwiająca wyleczenie choroby lub zahamowanie jej rozwoju. Natomiast stosowane leki mogą pomóc w kontrolowaniu objawów i utrzymaniu sprawności fizycznej i samodzielnego, codziennego funkcjonowania.
Lewodopa
Od czasu wprowadzenia jej do lecznictwa w 1960, lewodopa stała się podstawą, tzw. „złotym środkiem” w terapii choroby Parkinsona. Jako że sama dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg, rozpoczęto badania kliniczne z jej prekursorem – lewodopą. Badania potwierdziły skuteczność lewodopy i zrewolucjonizowały leczenie choroby. Zarówno działania terapeutyczne, jaki i niepożądane leku są następstwem jego dekarboksylacji i powstawaniem dopaminy. W praktyce lewodopę podaje się rutynowo w kombinacji z działającym na obwodzie, słabo penetrującym do OUN inhibitorem obwodowej dekarboksylazy – karbidopą lub benserazydem. Inhibitor blokuje dekarboksylazę, jeden z głównych enzymów metabolizujących lewodopę. Połączenie to ma na celu zahamowanie obwodowego metabolizmu leku do dopaminy i osiągnięcie wyższych stężeń w mózgu oraz zapobieganie rozwojowi nudności i wymiotów z powodu aktywowania receptorów dopaminergicznych w obszarze postrema, w którym słabo wykształcona jest bariera krew-mózg. Lewodopa pozostaje najskuteczniejszym lekiem w łagodzeniu objawów choroby Parkinsona i standardem w stosunku do którego porównywane są nowe terapie. Powoduje złagodzenie klasycznych, motorycznych objawów choroby, wydłuża okres niezależności pacjenta i poprawia jakość życia.
Istnieją jednak istotne przeciwwskazania ograniczające stosowanie lewodopy, należą do nich ostre dopaminergiczne działania niepożądane, takie jak: nudności, wymioty i hipotonia ortostatyczna. Są one zwykle przemijające, można ich uniknąć stopniowo zwiększając dawkę leku. Bardziej uciążliwe dla pacjenta są powikłania motoryczne, które rozwijają się u większości chorych leczonych przewlekle lewodopą. Początkowo chorzy dobrze reagują na lek, a objawy parkinsonowskie mogą być w pełni kontrolowane. Jednak podczas długotrwałej terapii zmienia się działanie leku. Zaburzenia ruchowe powodowane przez lewodopę mają charakter fluktuacyjny. We wczesnym etapie terapii lewodopa powoduje korzystne efekty, utrzymujące się bardzo długo (kilka godzin) mimo, że lek ma stosunkowo krótki okres półtrwania (60-90 minut). W trakcie leczenia, czas złagodzenia objawów choroby po pojedynczej dawce staje się coraz krótszy i w końcu zbliża się do okresu półtrwania leku. To osłabienie działania leku jest znane jako efekt wyczerpywania (wearing-off): każda dawka skutecznie poprawia stan ruchowy przez pewien krótki czas (1-2 godziny), a zaburzenia powracają gwałtownie pod koniec działania leku. W tym samym czasie, u wielu pacjentów rozwijają się dyskinezy (ruchy mimowolne, pląsawicze, przypominające ruchy taneczne), a także bolesne skurcze mięśni (tzw. dystonia). W późniejszych okresach choroby mogą występować gwałtowne wahania pomiędzy stanami wyłączenia „off”, kiedy lek nie działa a stanami włączenia „on” z towarzyszącymi nasilonymi dyskinezami. Zjawisko to nosi nazwę włączania/wyłączania (on/off phenomenon) i jego zwalczanie oparte jest na wprowadzeniu leku o przedłużonym uwalnianiu oraz dzieleniu dawki dziennej na kilka mniejszych, podawanych częściej.
Agoniści receptorów dopaminergicznych
Agoniści receptorów dopaminergicznych stymulują bezpośrednio receptory i w przeciwieństwie do lewodopy, nie wymagają enzymatycznej konwersji do aktywnego związku. Pierwszymi lekami z tej grupy były pochodne alkaloidów sporyszu (np. bromokryptyna, pergolid, kabergolina) wykazujące oprócz działania terapeutycznego, również działania niepożądane, w tym uszkodzenie zastawek serca. Zostały więc w dużym stopniu zastąpione przez leki drugiej generacji (np. pramipeksol, ropinirol, rotygotynę). Agoniści receptorów dopaminergicznych charakteryzują się dłuższym czasem działania niż lewodopa i były początkowo wprowadzone jako dodatki do lewodopy w celu poprawy funkcji motorycznych oraz skrócenia u pacjentów czasu czas „off". Następnie okazało się, że leki te rzadziej niż lewodopa wywołują dyskinezy, z tego powodu wielu lekarzy zaleca rozpoczęcie terapii od agonistów, mimo że wprowadzenie lewodopy jest ostatecznie wymagane u większości pacjentów. Mimo, iż dyskinezy ujawniają się później niż w przypadku terapii lewodopą, częściej występują zaburzenia psychiczne – szczególnie omamy. W początkowym okresie stosowania bromokryptyny i pergolidu pacjenci odczuwają również uciążliwe nudności, zmęczenie czy hipotonię. W celu osłabienia tych działań ubocznych terapię rozpoczyna się od niewielkich dawek leku i powoli się ją zwiększa przez wiele tygodni lub miesięcy. Podstawową różnicą pomiędzy pochodnymi sporyszu a nowszymi środkami jest rozwój tolerancji i szybkość zwiększania dawek. Ropinirol i pramipeksol mogą być wprowadzane w większych dawkach i w szybszym tempie, co umożliwia osiągnięcie dawki terapeutycznej w ciągu tygodnia.
Apomorfina jest agonistą receptorów dopaminergicznych o skuteczności porównywalnej do lewodopy, wadą leku jest to, iż musi on być podawany pozajelitowo i posiada bardzo krótki okres półtrwania (45 min). Powszechnie stosuje się ją podskórnie do leczenia ciężkich epizodów „off" u pacjentów z fluktuacjami w odpowiedzi na leczeni dopaminergiczne. Ponieważ w fazach „on” może wywołać ciężkie dyskinezy jest przeciwwskazana u pacjentów reagujących dyskinezami na podanie lewodopy. Oprócz działań niepożądanych charakterystycznych dla dopaminergików, apomorfina wykazuje silne działanie wymiotne, dlatego przed i po terapii stosuje się środki przeciwwymiotne.
Inhibitory monoaminooksydazy typu B
Inhibitory monoaminooksydazy typu B (MAO oksydazy-B) blokują metabolizm dopaminy oraz zwiększają jej stężenie w szczelinie synaptycznej. Substancjami hamującymi ten enzym (inhibitorami MAO) są selegilina i rasagilina. Mimo krótkiego okresu półtrwania wynoszącego około 1 godziny czas działania wynosi nawet 3 dni, gdyż leki blokują enzym nieodwracalnie. Za pomocą tych związków można jedynie częściowo zapobiec fluktuacjom obserwowanym w trakcie terapii lewodopą.
Inhibitory COMT
Lewodopa podana z inhibitorem dekarboksylazy, jest przede wszystkim metabolizowana przez katecholo-O-metylotransferazy (COMT). Poprzez zahamowanie COMT można uzyskać nasilenie działania lewodopy. Inhibitory enzymu – tolkapon i entakapon, wydłużają czas półtrwania lewodopy i podwyższają jej dostępność w mózgu. Zarejestrowany został preparat złożony zawierający lewodopę, karbidopę i entekapon. Skutki uboczne wynikające z terapii inhibitorami COMT spowodowane są najczęściej podwyższonym poziomem dopaminy (mdłości, wymioty, dyskinezy).
Inne leki
Przed odkryciem lewodopy, lekami powszechnie stosowanymi w terapii choroby Parkinsona były leki antycholinergiczne, takie jak triheksyfenidyl i benzatropina, jednakże obecnie straciły one na znaczeniu. Ich główne działanie kliniczne polega na łagodzeniu drżeń mięśniowych, ponadto leki przeciwcholinergiczne są skuteczne w przypadku wzmożonego pocenia się i nadmiernego wydzielania śliny. Ich zastosowanie jest ograniczone szczególnie u osób starszych, ze względu na ich skłonności do wywoływania różnych skutków ubocznych, w tym zaburzeń ze strony układu moczowego, jaskry i zaburzenia funkcji poznawczych.
Amantadyna ma również znaczenie historyczne. Pierwotnie wprowadzony jako środek przeciwwirusowy, okazała się skuteczny lekiem przeciwparkinsonowskim. Amantadyna jest antagonistą receptora NMDA i przyczynia się do wyrównania zaburzonej równowagi pomiędzy układem dopaminergicznym i glutaminianergicznym. Zalecana jest sporadycznie pacjentom w początkowym stadium choroby, natomiast powszechnie stosowana jest jako środek łagodzący dyskinezy w połączeniu z lewodopą i innymi lekami przeciwparkinsonowskimi u pacjentów z zaawansowaną chorobą.
Działanie neuroprotekcyjne
W przebiegu choroby Parkinsona, pacjenci doświadczają objawów, które nie są kontrolowane terapią lekami dopaminergicznymi, dlatego prowadzone są badania kliniczne nad skutecznością leków neuroprotekcyjnych w spowalnianiu przebiegu choroby. Badania z zastosowaniem rasagiliny, koenzymu Q10 i agonistów dopaminy — pramipeksolu i ropinirolu — dostarczają obiecujących wyników. Udowodnienie możliwości zwolnienia tempa rozwoju choroby poprzez podanie leków neuroprotekcyjnych mogłoby stanowić znaczący postęp w leczeniu choroby Parkinsona.
Leczenie chirurgiczne
W chorobie Parkinsona można stosować leczenie chirurgiczne, które stanowi uzupełnienie w ciężkich i opornych na farmakoterapię przypadkach. Ten sposób terapii choroby wykorzystywany jest od ponad 100 lat, ale w ostatnich latach jego bezpieczeństwo i skuteczność znacznie wzrosły. Zastosowanie w chorobie Parkinsona leczenia neurochirurgicznego stało się możliwe dzięki postępowi w zakresie poznania anatomii mózgu oraz zależności czynnościowych między strukturami układu pozapiramidowego. Duże znaczenia ma również rozwój neurochirurgii. Celem współczesnych zabiegów neurochirurgicznych jest wyłączenie nadaktywnych w chorobie Parkinsona struktur w obrębie mózgu. Efekt taki można uzyskać dwoma metodami: mikrouszkodzeniem struktur mózgu lub metodę głębokiej stymulacji mózgu (Deep Brain Stimulation – DBS). Większość zabiegów chirurgicznych wykorzystuje tę drugą metodę, w której elektroda umieszczona jest w obszarze docelowym i blokowane są sygnały elektryczne z wybranego obszaru mózgu.
Coraz większa populacja osób cierpiących na chorobę Parkinsona i niepokojące prognozy, że liczba ta może nadal wzrastać, zmuszają naukowców do pogłębiania wiedzy na temat tej choroby oraz poszukiwania nowych leków poprawiających jakość życia chorego. Prowadzone zaawansowanym badania pozwalają mieć nadzieję, na skuteczne terapię choroby Parkinsona w przyszłości.
dr n. farm. Barbara Budzyńska
Katedra i Zakład Farmakologii
z Farmakodynamiką
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
piśmiennictwo u autora