08.2013 – „Problemy z efedryną.”

„Proszę mi pomóc i przypomnieć, co z dawkami leków do stosowania zewnętrznego u dzieci. Wykonujemy mnóstwo kropli do nosa z efedryną 0.05 w 10,0 wody. Stężenie dopuszczalne to od 0,5 do 1, ale te dzieci mają rok, dwa latka. Czy mamy korygować według wzorów? Lekarze nakazują nam robić tak, jak jest napisane na recepcie. Przepraszam, że zawracam Panu tym głowę, ale postanowiłam sobie, że receptura nie będzie mi obca. Pozdrawiam – Ania.”

   Jedna z czytelniczek na kanwie artykułu opublikowanego na łamach Aptekarza Polskiego o przeliczaniu dawkowania substancji biologicznie czynnych w lekach recepturowych do użytku zewnętrznego poruszyła problem dawkowania i ustalania w tych lekach dawki dla dzieci. Konkretnie chodziło jej o krople do nosa. I już na początku powinniśmy zrobić spore rozróżnienie.

   Tradycyjnie, jeśli chodzi o leki recepturowe to mamy do czynienia z lekami do użytku wewnętrznego, które są lekami przyjmowanymi doustnie i lekami do użytku zewnętrznego (wszystkie pozostałe). Jest to podział trochę nietrafiony. Wraz z rozwojem technologii farmaceutycznej poszukuje się alternatywnych dróg wprowadzenia leku do organizmu człowieka. I tak skóra, jama ustna (śluzówka) stają się drogami dostarczania leku do wnętrza organizmu. Dlatego też tradycyjny podział na leki „wewnętrzne” i „zewnętrzne” biorący pod uwagę jedynie postać leku staje się nieaktualny i nielogiczny. Przecież lekarz może zapisać w postaci czopków doodbytniczych działający miejscowo – „zewnętrznie” dermatol, jak również osiągający stężenie ogólne we krwi pacjenta fenobarbital. W obu przypadkach lek wydajemy na pomarańczowej sygnaturze oznaczając, że jest to lek „zewnętrzny”, jednak docelowe miejsce działania w obu przypadkach jest odmienne. Nie inaczej jest w przypadku jamy nosowej.  

 

   Zasadniczym problemem, przed którym stoi farmaceuta sporządzający taki lek to odpowiedź na pytanie czy lek w tej formie, w jakiej jest podawany ulegnie wchłonięciu czy będzie działał jedynie miejscowo. Jeśli lek wykazuje działanie jedynie miejscowe, to tak jak wspomnieliśmy w poprzednim artykule jakiekolwiek przeliczanie i obniżanie dawek jest bez sensu. I nie jest istotne czy lek jest dla dziecka czy dla osoby dorosłej. Problem pojawia się dopiero wtedy, gdy mamy pewne przesłanki, aby podejrzewać, że lek (substancja lecznicza) może ulec wchłonięciu. W przypadku stosowania leków na dobrze ukrwione powierzchnie śluzówek należy zawsze mieć na uwadze możliwość wchłonięcia się substancji leczniczej.

 

   Problemem czytelniczki jest lek podawany na błonę śluzową jamy nosowej. Zacznijmy więc naszą analizę od środowiska, na które podawać będziemy ten lek. Śluzówka nosa jest jednym z najlepiej ukrwionych i dobrze przepuszczalnych miejsc podawania leku, zapewniającym szybkie działanie substancji biologicznie czynnej zawartej w postaci leku. Jest badana pod kątem alternatywnej drogi podania dla leków o słabej biodostępności lub biowrażliwych, a także dla takich, które mają duże cząsteczki jak proteiny, steroidy czy szczepionki. W ostatniej dekadzie pojawiło się wiele produktów zawierających substancje lecznicze o małych cząsteczkach przeznaczonych do podania donosowego, a wywierających działanie ogólne (tabela 1). Substancje zamieszczone w tabeli 1 charakteryzują się małą cząsteczką i dużą liofilowością. Przez zastosowanie odpowiednich substancji pomocniczych inne substancje o małej cząsteczce i mniejszej lipofilowości mogą także być z powodzeniem stosowane w postaci donosowej, ale przy udziale promotorów przejścia (azon, alkilosacharydy, chitozan, polietylenoglikol i inne).

 

Tabela 2. Przykłady peptydów o działaniu ogólnym dostępnych na rynku w postaci donosowej.

   Czynnikami odpowiadającymi anatomicznie i fizjologicznie za dobrą przenikalność substancji leczniczej są między innymi relatywnie duża powierzchnia wchłaniania, porowata struktura śródbłonka i wysoko ukrwiony nabłonek. Te wyżej wspomniane właściwości sprawiają, że wiele substancji leczniczych z różnych grup zarówno chemicznych jak i terapeutycznych jest z powodzeniem podawanych drogą donosową np. oksytocyna, kalcytonina, progesteron, nifedypina, buprenorfina i inne.

 

   Czynnikami mającymi wpływ na przechodzenie substancji leczniczej przez błonę śluzową są czynniki biologiczne:  struktura miejsca, czynniki fizjologiczne np. wydzielanie nosowe, pH przestrzeni nosowej, temperatura oraz czynniki formulacyjne, do których należą zarówno właściwości samej substancji leczniczej takie jak masa cząsteczkowa, wielkość, rozpuszczalność, lipofilowość, pKa i współczynnk podziału, ponadto właściwości fizykochemiczne formulacji – pH i drażnienie błony śluzowej, osmolarność, lepkość i sama postać leku (ciecz, aerozol maść i inne). Spośród wymienionych czynników mających wpływ na wchłanianie substancji leczniczej znaczną rolę odgrywa rozpuszczalność. Niestety dostępnych jest niewiele badań korelujących rozpuszczalność z wchłanianiem przez śluzówkę nosową. Niewątpliwie wydzielina nosowa ma charakter wodny, stąd też aby substancja lecznicza była dostępna musi posiadać odpowiednią rozpuszczalność w wodzie. Kolejnym bardzo istotnym czynnikiem jest lipofilowość. Zasadniczo wraz ze wzrostem lipofilowości związku, przenikalność przez śluzówkę nosowa normalnie wzrasta. W badaniach charakteryzujących właściwości śluzówki nosowej stwierdzono, że śluzówka nosowa posiada największy transport zarówno dla modelowej substancji hydrofilowej takiej jak mannitol oraz dla modelowej substancji lipofilowej takiej jak progesteron. Pomimo, że śluzówka nosowa posiada delikatnie hydrofilowy charakter, jest lipofilowa z natury i lipofilowe domeny stanowią istotną część bariery funkcjonalnej tej membrany.  

   Ilościowa zależność istnieje także między absorbcją nosową, a współczynnikiem podziału. Wchłanialność nosowa słabych elektrolitów jest zależna także od stopnia jonizacji. W badaniach stwierdzono, że oba te czynniki odgrywają istotną rolę we wchłanianiu substancji biologicznie czynnej przez śluzówkę nosową. Jeśli chodzi o właściwości fizykochemiczne formulacji, to wpływ na wchłanialność ma odpowiednie pH – pomiędzy 4,5 a 6,5. Także osmolarność odgrywa znaczącą rolę. Zaobserwowano, że maksimum absorbcji dla sekretyny osiągnięto przy stężeniu chlorku sodu wynoszącym 0,462 M, przy którym zaobserwowano kurczenie się nabłonka śluzówki.

   Wysoka lepkość formulacji zwiększa czas kontaktu pomiędzy lekiem a śluzówką. I przez to zwiększa czas permeacji, choć duża lepkość może z drugiej strony wpływać na czynności fizjologiczne i przez to zmieniać przenikalność membrany.
Te wszystkie czynniki należałoby uwzględnić rozważając czy nasza substancja lecznicza z przygotowywanej przez nas formulacji może ulec wchłonięciu czy też nie. Najlepiej byłoby gdybyśmy dysponowali wystarczającymi danymi dotyczącymi wchłanialności, niemniej jednak takie dane są prawie nieosiągalne.

 

   Jeśli w zgodzie z naszą najlepszą wiedzą, a także tak zwaną intuicją zawodową stwierdzimy, że nasza substancja może ulec wchłonięciu to powinniśmy zacząć nasz lek traktować jako lek do użytku wewnętrznego i sprawdzić poprawność dawkowania.

 

   Powyższe prześledźmy jak zwykle na przykładzie. Tym razem będzie to przykład nadesłany przez czytelniczkę.

 

Rp.     
Ephedrini hydrochloridi 0,05
Aquae pur. ad 10,0
Dawkowanie ??

 

   Czytelniczka nie podała dawkowania z powodu jego braku na recepcie, a w takim przypadku sposób użycia wydaje się kluczową sprawą, zwłaszcza gdy przyjmiemy że lek jest przygotowywany ma być dla dwuletniego dziecka. Mamy do dyspozycji dwa podejścia do wykonania tego leku. Podejście pierwsze polega na potraktowaniu tego preparatu jak leku do użytku zewnętrznego, co wiąże się z tym, iż dawka nie będzie przeliczana. Podejście drugie wiąże się z uwzględnieniem, iż efedryna jest małą cząsteczką, wchłania się w 85% i ma wysoki współczynnik LogP, a co za tym idzie może ulec wchłonięciu i wykazać działanie ogólne. Stosując taki tok myślenia, należałoby sprawdzić dawki – ale dawki do użytku wewnętrznego. W żadnym wypadku nie interesują mnie w takim przypadku zwykle stosowane stężenia podawane przez Farmakopeę – nie są to żadne stężenia dopuszczalne jak mawiają niektórzy z naszych kolegów i jeszcze raz podkreślamy – są to zwykle stosowane dawki bądź zwykle stosowane stężenia – czyli takie, w których dana substancja najczęściej występuje co nie znaczy że nie może występować w innych. Nas interesują dawki wewnętrzne, bo zakładamy, że lek ulegnie wchłonięciu. Prześledźmy tę sytuację w oparciu o przeliczenia, przyjmując założenie, że dziecku należy podać po dwie krople do każdej dziurki w nosie dwa razy dziennie. Jedna kropla roztworu wodnego waży 50 mg – stąd też dziecko zażyje jednorazowo 200mg leku, a dobowo 400mg leku – dwie krople razy dwie dziurki razy dwukrotne podanie. W recepcie przepisano 50 mg efedryny w 10 g roztworu. W dawce jednorazowej aplikowanej dziecku znajdzie się:

   W dawce jednorazowej leku dziecko przyjmie 1 mg efedryny przy założeniu, że całość dawki się wchłonie, a w ciągu doby – 2 mg . Dawka maksymalna efedryny dla dorosłego zaczerpnięta z Farmakopei wynosi jednorazowo 50mg, a dobowo – 150 mg. W związku z tym dawki dla dorosłego przeliczone na wiek dziecka będą następujące:  
 

 
   Tak więc jak widać z przedstawionego przykładu nie ma co obawiać się przekroczenia dawki – lek jest całkowicie bezpieczny w tym schemacie dawkowania dla dwuletniego dziecka.

 

   Z trochę inną sytuacją mamy do czynienia, gdy wiemy o działaniach niepożądanych używanego leku. Przykładem niech będzie recepta z neomycyną na krople, dość często przepisywana przez lekarzy laryngologów.

 

   Neomycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym o znanej ototoksyczności – może uszkadzać nerw przedsionkowo-słuchowy. Z danych literaturowych wynika, że neomycyna jest lekiem źle wchłanianym (Log P = -7,8), ale jej wchłanianie może być znacznie zwiększone w przypadku owrzodzenia błony śluzowej, bądź w przypadku stanu zapalnego. Zaś krople z neomycyną i efedryną stosowane są właśnie między innymi w przypadku wystąpienia stanu zapalnego.

 

 

   Wykonanie tego preparatu nie nastręcza żadnych problemów związanych z dawkowaniem, niemniej jednak wnikliwemu farmaceucie da „do myślenia”.  Do wyboru mamy znowu dwie drogi postępowania. Pierwsza, to przyjmujemy poprawną zasadę, że za sposób leczenia odpowiada lekarz – dodajmy, że zastosowane dawki są w porządku i w świetle prawnym nie mamy obowiązku interweniować w sprawie tej recepty. Drugo to przyjmujemy, że istnieje duże niebezpieczeństwo wystąpienia działania niepożądanego i spróbujemy skonsultować tę receptę z jej autorem, ustalając  czy faktycznie neomycyna jest w tym przypadku niezbędna, czy jednak można ją pominąć, a recepta jest mniej lub bardziej sensownie przepisana z jakiegoś receptariusza.

Tabela 3. Wartości lipofilowości jako log P, dla wybranych substancji.

Fot. Fotolia.pl

Literatura:

1. Priyanka A. Shringi S., Sanjay G. Permeability issues in nasal drug delivery. DDT Vol  7 No 18 september 2002
2. Corbo, D.C. et al. (1990) Characterization of the barrier properties of mucosal membranes. J. Pharm. Sci. 79, 202–206.
3. Jiang, X.G. et al. (1997) Studies on octanol-water partition coefficient and nasal drug absorption] Relationship between hydrophobicity and structure of hydrolyzable tannins, and association of tannins with crude drug constituents in aqueous solution. Yao Xue Xue Bao 32, 458–460.
4. Sakane, T. et al. (1991) The transport of a drug to the cerebrospinal fluid directly from the nasal cavity: the relation to the lipophilicity of the drug. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 39, 2456–2458.
5. Hirai, S. et al. (1981) Absorption of drugs from the nasal mucosa of rat. Int. J. Pharm. 7, 317–325.
6. Rathbone, M.J. et al. (1994) Nasal systemic drug delivery. N. Z. Pharm.14, 37–39.
7. Ohwaki, T. et al. (1985) Effects of dose, pH, and osmolarity on nasal absorption of secretin in rats. J. Pharm. Sci. 74, 550–552.
8. Ohwaki, T. et al. (1987) Effects of dose, pH, and osmolarity on nasal absorption of secretin in rats. II: Histological aspects of the nasal mucosa in relation to the absorption variation due to the effects of pH and osmolarity. J. Pharm. Sci. 76, 695–698.
9. Pujara C, Shao Z Duncan M Mitra A, International Journal of Pharmaceutics 114 (1995) 197-203 Effects of formulation variables on nasal epithelial cell integrity:Biochemical evaluations.
10. Dondeti P, Zia H, Needham T International Journal of Pharmaceutics 127 (1996) I 15-133 Bioadhesive and formulation parameters affecting nasal Absorption.
11.  Behl C,  Pimplaskar H,  Sileno A ,  Xia W, Gries W, deMeireles J, Romeo V. Advanced Drug Delivery Reviews 29 (1998) 117–133 Optimization of systemic nasal drug delivery with pharmaceutical excipients.
12. AIllum I Nasal drug delivery – Recent developments and future prospect Journal of Controlled Release 161 (2012)254-263.