07.2014 – „Sterydoterapia aerozolowa.”

lipiec 2014, nr 95/73 online

 

 

   Terapia inhalacyjna znana i wykorzystywana jest od wielu wieków. Pierwsze wzmianki dotyczące tego typu leczenia pochodzą sprzed 4000 tysięcy lat z Indii, a pierwsze inhalatory wykorzystujące sprężone powietrze były wykorzystywane w uzdrowiskach ponad 150 lat temu. W latach 50 i 60 ubiegłego stulecia powstały inhalatory ciśnieniowe i proszkowe stosowane w infekcjach dolnych i górnych dróg oddechowych. Pierwszymi lekami podawanymi tą drogą były związki z grupy nieselektywnych β-agonistów: adrenalina i izoprenalina. Z czasem zostały one zastąpione przez selektywnego, krótko działającego β-agonistę – salbutamol oraz przez glikokortykosteroidy (GKS) wziewne, spośród których jako pierwszy zastosowany został dipropionian beklometazonu. Zmiany te miały miejsce pod koniec lat 60 i na początku 70-tych. Wprowadzenie wziewnych GKS zrewolucjonizowało terapię przewlekłej astmy. Rzeczywiście, regularne i długoterminowe stosowanie niewielkich dawek tych leków skutecznie kontroluje objawy choroby, zmniejsza ich nasilenie, zapobiega zaostrzeniom, wzmacnia czynności płuc i zmniejsza śmiertelność u pacjentów z przewlekłą astmą.

 

 

Wziewna droga podania leków 

 

 

   Farmakologiczne uzasadnienie podawania leków bezpośrednio na błonę śluzową zmienioną zapalnie jest oczywiste i zostało potwierdzone przez powszechne stosowanie inhalacji w praktyce klinicznej.

   Spośród zalet leków wziewnych w porównaniu do ich odpowiedników stosowanych doustnie możemy wymienić następujące:

• możliwość zastosowania niższych dawek leków, które osiągają wysokie, lokalne stężenia w obszarach dotkniętych procesem chorobowym, w celu osiągnięcia tego samego efektu farmakologicznego;

• niższe stężenie leku w krążeniu ogólnym w porównaniu do obserwowanego po podaniu drogą doustną;

• w konsekwencji, dostępność biologiczna i ogólnoustrojowe działania niepożądane są słabsze po podaniu leku droga wziewną (np. wziewne GKS nie tłumią osi podwzgórze-przysadka-nadnercza [HPA]);

• szybszy początek działania (np. początek działania dla wdychanego salbutamolu wynosi kilka minut, podczas gdy po podaniu doustnym wydłuża się on do około pół godziny).

   Zalety te sugerują, że podawanie leków drogą wziewną może być z powodzeniem stosowane w leczeniu wielu chorób górnych i dolnych dróg oddechowych, w tym w alergicznym nieżycie nosa, zapaleniu zatok, mukowiscydozie, zapaleniu oskrzelików, dysplazji oskrzelowo-płucnej, przewlekłym zapaleniu oskrzeli, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) oraz w astmie. Wytyczne leczenia alergicznego nieżytu nosa wskazują, że GKS podane donosowo są najbardziej skutecznymi lekami w tej jednostce chorobowej. Zaś badania dotyczące terapii zapalenia zatok u dzieci sugerują rozważenie GKS wziewnych, jako leczenia uzupełniającego do terapii. Rzeczywiście, podanie niskiej dawki dipropionianu beklometazonu powoduje znaczne zwiększenie aktywności antybiotyków przeciwko Chlamydophila pneumoniae. W zależność od schorzenia, drogą tą mogą być podawane antybiotyki, leki rozpuszczające śluz, antycholinergiczne i adrenergiczne środki rozszerzające oskrzela, GKS lub ich kombinacje.
 

 

 

 

   W ponad 70 krajach na całym świecie, wziewne GKS są zatwierdzone i wykorzystywane do inhalacji u dzieci i dorosłych w leczeniu astmy i POChP. Działania farmakologiczne obejmują zwiększenie liczby receptorów β2-adrenergicznych oraz zwiększenie wrażliwości receptora β2-adrenergicznego, zmniejszenie produkcji śluzu i nadreaktywności oskrzeli, obniżenie liczby komórek tucznych, pobudzenie apoptozy eozynofili i ograniczenie obrzęku dróg oddechowych. Receptor glikokortykosteroidowy znajduje się w cytoplazmie większość komórek w organizmie, co wyjaśnia szerokie spektrum działania GKS, w tym także liczne działania niepożądane. Do tych ostatnich zaliczyć możemy: niewydolność nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćmę i jaskrę czy nawet zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

   Główną zaletą wziewnych GKS jest silne działanie miejscowe oraz niska aktywność układowa. Charakteryzują się one wysoką aktywnością przeciwzapalną, około 1000-krotnie większą niż endogenny kortyzol. Poszczególne rodzaje steroidów różnią się między sobą siłą tego działania nawet cztero- sześciokrotnie. Oczywiście, te różnice można zniwelować podając różne dawki leku. Najbardziej korzystnie są preparaty wywierające najsilniejszy efekt przeciwzapalny przy najsłabiej wyrażonych działaniach niepożądanych.

 

 

   GKS stosowane wziewnie podawane w niewielkich dawkach, są lekami bezpiecznymi, a ogólnoustrojowe działania niepożądane są minimalne. Dlatego można je stosować u dzieci. Sporadycznie odnotowywane są miejscowe powikłania tej terapii, takie jak grzybica jamy ustnej i gardła oraz chrypka spowodowana osłabieniem mięśni krtani. Tym pierwszym powikłaniom można zapobiec płucząc jamę ustną i gardła bezpośrednio po inhalacji. Jednakże, długotrwałe podawanie wysokich dawek wziewnych GKS może powodować wystąpienie ogólnoustrojowych powikłań. Dlatego zazwyczaj stosuje się najmniejszą dawkę podtrzymującą wziewnego GKS, pozwalającą na skuteczną kontrolę astmy. Zalecane jest także kontrolowanie wzrostu u dzieci i młodzieży leczonych wziewnymi GKS. Ocena siły i skuteczności działania GKS wymaga długotrwałych badań (co najmniej 1 miesiąc regularnego leczenia). Po osiągnięciu oczekiwanego efektu klinicznego, całkowita dzienna dawka leku powinna być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta, w celu ustalenia najniższej dawki pozwalającej skutecznie kontrolować objawy choroby.

 

 

 

 

    Podanie wziewne GKS wymaga użycia specyficznych urządzeń, spośród których możemy wymienić:

• Inhalatory ciśnieniowe MDI (metered dose inhaler), które w przypadku stosowania wziewnych GKS wymagają często wykorzystania tzw. „spejsera”, czyli dodatkowej komory powietrznej zwiększającej skuteczność leczenia, a ograniczającej działania niepożądane. Stosując „spejser” można zyskać znacznie większą depozycję płucną uwolnionej dawki. Zastosowanie, zamiast nośników freonowych, nowego typu nośników hydrofluoroalkanowych (HFA) również powoduje, że leki w dużej ilości docierają do płuc.

 

• Inhalatory proszkowe DPI (dry powder inhaler) – porcja leku jest pobierana z dozownika przez pacjenta przy wykorzystaniu siły wdechu. W calu podania leku z tego typu inhalatora używane są przystawki typu dysk, turbuhaler czy aerolizer.

 

• Nebulizatory – to urządzenia, które w domach pacjentów zastąpiły inhalacje parą wodną. Do lat 60-tych wprowadzono do lecznictwa aparaty pneumatyczne, napędzane sprężonym powietrzem pochodzącym z butli z gazami medycznymi, sieci centralnej gazów w szpitalach lub sprężarki elektrycznej. Kolejnym typem nebulizatorów są aparaty ultradźwiękowe. Obecnie nebulizatory są stosowane głownie do inhalowania substancji, których dawka terapeutyczna jest za duża do podania ich przez inhalatory ciśnieniowe czy inhalatory proszkowe. Aktualnie w terapii astmy nebulizatory są drugim wyborem w porównaniu do przenośnych inhalatorów. Wziewne GKS w nebulizacji mogą być przepisywane pacjentom, którzy nie chcą lub nie mogą korzystać z inhalatorów. Dotyczy to przede wszystkim dzieci czy osób starszych.

 

   Do oceny jakości inhalatora lub nebulizatora używa się wielkości zwanej MMAD (Mass Median Aerodynamic Diameter – mediana rozkładu cząsteczek ze względu na ich średnicę) pozwalającej ocenić skuteczność terapii danym aparatem. Wielkość cząstek aerozolu jest bardzo istotna w przypadku wyboru i oczywiście skuteczności aparatu, ponieważ od tego zależy gdzie dotrze lek i czy terapia będzie skuteczna.

 

 

 Cząsteczki o wielkości od 10 do 7µm  – pozostają w nosogardzieli
 Cząsteczki o wielkości od 6 do 4µm  – dostają się do tchawicy i oskrzeli
 Cząsteczki o wielkości od 3 do 1µm  –  penetrują do płuc i pęcherzykach płucnych
 Cząsteczki o wielkości < 1µm  – są wydychane

 

   Co ważne, nie tylko sama substancja czynna, ale także pozostałe składniki ciekłego preparatu mają istotne znaczenie dla skuteczności preparatu, np. zwiększenie objętości inhalowanego roztworu z 2 ml do 7 ml poprawia wydajność trzykrotnie, ale także wydłuża czas trwania zabiegu, podczas gdy właściwości aerodynamiczne nie ulegają zmianie.

   Obecnie, w Polsce podawanych drogą wziewną jest pięć GKS: budezonidu, dipropionian beklometazonu, flunizolid i propionianu flutikazonu, cyklezonid.

   Cyklezonid jest najnowszym i najbezpieczniejszym lekiem z tej grupy. Jest to prolek wykazujący niewielkie powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego. Po podaniu wziewnym ulega w płucach przemianie do czynnego farmakologicznie metabolitu. Lek jest więc nieaktywny w jamie ustnej i wolny od miejscowych działań niepożądanych, np. drożdżyca jamy ustnej. Cyklezonid nie wywiera działania ogólnoustrojowego.

   Słaba rozpuszczalność w wodzie wziewnych GKS jest przyczyną, iż leki te sprzedawane są w postaci zawiesin. Aczkolwiek opracowywane są nowe formy podania tych substancji. Poprzez dodanie środków zwiększających rozpuszczalność leku powstają nanozawiesiny i nanoroztwory lub leki w układach micelarnych z wywarzeniem nanoemulsji czy płynów liposomalnych. Te nowe preparaty wydają się być bezpieczne i bardziej stabilne. Obserwowana również jest poprawa właściwości farmakodynamicznych nowych form GKS.

 

 

 

 

   Donosowe GKS łagodzą objawy alergicznego nieżytu nosa i są najsilniejszymi lekami stosowanymi w terapii tego schorzenia. Leki te mogą również powodować poprawę węchu, który jest często zaburzony u osób z alergicznym nieżytem nosa, łagodzą także objawy alergicznego zapalenia spojówek. GKS podawane donosowo są również pomocne w terapii polipów nosa, zapobiegają ich ponownemu wystąpieniu. Obecnie donosowo są stosowane: dipropionian beklometazonu, budesonid, propionian flutikazonu, pirośluzan mometazonu i acetonid triamcinolonu. Stosowane długotrwale mogą powodować przesuszenie błony śluzowej nosa i krwawienie, rzadziej atrofię lub perforację przegrody nosowej.

   Podsumowując, GKS zajmują kluczowe miejsce w leczeniu astmy oskrzelowej, POChP czy alergicznego nieżytu nos, ze względu na bardzo silne działanie przeciwzapalne. Nie działają natychmiastowo, pierwsze efekty pojawiają się kilka, kilkanaście godzin po podaniu leku. Stosowane zgodnie z zaleceniami lekarza są lekami skutecznymi i bezpiecznymi.