07.2014 – „Część IV – Fenobarbital c.d.”

lipiec 2014, nr 95/73 online

 

 

 

   Drugi wakacyjny miesiąc przed nami, tak więc pora na drugą część tekstu na temat fenobarbitalu. Anonsowaliśmy w poprzedniej odsłonie, że do omówienia zostają kwestie związane z chemicznymi niezgodnościami do jakich może dojść w receptach, których składnikiem jest fenobarbital. Powyższe wynika zasadniczo z charakteru naszego związku. W receptach płynnych używany jest on zazwyczaj w postaci fenobarbitalu  sodowego. Jest to sól mocnej zasady i bardzo słabego kwasu pKa=7,3. Roztwory fenobarbitalu sodowego stosowane w recepturze mają odczyn alkaliczny: od pH=8,75 (roztwór 0,1%) do pH=9,5 (roztwór 2%).

   W związku z powyższym jego roztwory wodne na skutek hydrolizy będą posiadały pH zasadowe. Na podstawie tych danych możemy wyciągnąć prosty wniosek, iż fenobarbital potencjalnie będzie dawał niezgodności z substancjami o charakterze kwasowym. W recepturze słabe kwasy jak fenobarbital, przepisuje się najczęściej w formie soli sodowych, ponieważ forma substancji leczniczej obdarzonej ładunkiem elektrycznym jest lepiej rozpuszczalna w wodzie aniżeli forma niezdysocjowana. Utrzymują się one w roztworze w takim czasie, jak długo pH pozostaje alkaliczne. Także sam fenobarbital, a konkretnie odczyn środowiska jaki spowoduje hydroliza jego soli może być przyczyną wytrącenia słabej zasady.

   Jeżeli wskutek dodania substancji o charakterze kwaśnym środowisko ulegnie zakwaszeniu poniżej określonej wartości pH, słabe kwasy wytrącają się w postaci osadów. Fenobarbital wytrąci się jako niezdysocjowany wolny kwas na skutek cofnięcia dysocjacji przy obniżonym pH środowiska. Ponieważ stopień dysocjacji zależy w znacznym stopniu od pH roztworu, to między rozpuszczalnością związku, a stężeniem jonów wodorowych istnieje ścisła zależność. Ilościowe ujęcie zależności między stężeniem jonów wodorowych a rozpuszczalnością związku o charakterze słabego kwasu przedstawia równanie Hendersona – Hasselbacha:

   Wiedząc, że formą zdysocjowaną (rozpuszczalną) kwasu jest jego sól, a formą niezdysocjowaną (nierozpuszczalną) jest wolny kwas, równanie powyższe można zapisać następująco:

 

   Na całkowitą rozpuszczalność trudno rozpuszczalnego kwasu składa się stężenie jego części niezdysocjowanej i zdysocjowanej. Oznaczając całkowitą rozpuszczalność przez C, a rozpuszczalność formy niezdysocjowanej przez Co, można napisać:

 

   Z równania wynika, że wzrost pH powoduje zawsze wzrost wartości C wskutek zmiany stopnia dysocjacji słabego kwasu. Przy wartości pH niższej niż obliczona słaby kwas będzie się wytrącał z roztworu. Zależność między stężeniem jonów wodorowych a rozpuszczalnością słabej zasady i jej stałą dysocjacji przedstawia równanie:

 

Powyżej obliczonej wartości pH słaba zasada wytrąci się z roztworu. Reasumując w trakcie wykonywania recept płynnych (wodnych) z fenobarbitalem baczną uwagę należy zwrócić na substancje dające w roztworze wodnym odczyn kwasowy, przykłady takich substancji zestawiono w tabeli 1.

   Oprócz substancji leczniczych, zakwaszać środowisko mogą nam również substancje pomocnicze w tym corrigensy. Baczną uwagę należy zwrócić dodając do recepty syropy pomarańczowy, wiśniowy i malinowy. pH ich 10% roztworów wynosi odpowiednio: 5,6; 4,2 i 3,6. Oczywiście sama tabela czy też wartość pH 1% roztworu nie przesądza o wystąpieniu bądź nie wystąpieniu niezgodności. I tak, nasz fenobarbital nie powoduje niezgodności z obecną w tabeli atropiną ani z efedryną. Natomiast zawsze bez względu na stężenie wywoła niezgodność z papaweryną i morfiną.

   Zawsze wystąpienie niezgodności będzie wiązało się ze stężeniem. Praktycznie zawsze możemy odnaleźć „bezpieczne” stężenie substancji nie powodujące wzajemnej niezgodności. Nasuwa nam to naczelną zasadę wykonywania leków z substancjami wzajemnie niezgodnymi – łączymy je tak, aby ich stężenie było możliwie jak najmniejsze. To znaczy że jedną z niezgodnych substancji dodajemy na końcu lub rozpuszczamy niezgodne substancje w osobnych roztworach, które łączymy także w maksymalnej objętości.

   Oczywiście nie pozostaniemy na poziomie rozważań czysto teoretycznych lecz prześledzimy sprawę na przykładzie recepty:

 

 

 

   M.f. mixt.
   S. 2 razy dziennie łyżeczkę

 

 

   Składnikiem, który w tym przypadku może nam „napsuć krwi” jest występujący w soli Erlenmeyera bromek amonu. Sól ta po hydrolizie w wodzie daje odczyn kwasowy – niewskazany w receptach z fenobarbitalem sodowym. Oczywiście nie każda ilość bromku amonu będzie powodowała niezgodność, szacunkowe wzajemne stężenia powodujące niezgodność zestawiono w tabeli 2.

   Ta dość popularna tabela, którą znajdujemy we wszystkich podręcznikach traktujących o niezgodnościach recepturowych na pierwszy rzut oka wydaje się nam nieco mało zrozumiała. W istocie odczytanie informacji z tej tabeli jest dość proste. Jeśli stężenie fenobarbilatu w naszej recepcie będzie poniżej 0,2%, to nie zaobserwujemy niezgodności z bromkiem amonu niezależnie od jego ilości. Jeśli zaś stężenie fenobarbitalu w naszej recepcie będzie wynosiło powyżej 1%, to nie zależnie jak mało damy bromku amonu niezgodność wystąpi zawsze. Gdy ilość fenobarbitalu w naszej recepcie wynosi np. 0,5%, to w recepcie tej niezgodność wystąpi, gdy stężenie bromku amonu będzie wynosiło 2% lub więcej, a nie zajdzie niezgodność gdy tego związku będzie mniej niż 2%, pod warunkiem właściwego wykonania.

   W naszej przykładowej recepcie stężenie fenobarbitalu sodu wynosi 0,33%,ponieważ

 

0,5 – 150,0
x – 100,0
x = (100*0,5)/150 = 0,33

   a stężenie bromku amonu 0,67%:

   Biorąc pod uwagę informacje zawarte w tabeli 2 w naszej recepcie niezgodność raczej nie nastąpi, chyba że wykonamy ją w skrajnie niewłaściwy sposób. Jak to możliwe – spróbujmy prześledzić wykonanie standardowe, które jest właśnie niewłaściwe. Zwykle przygotowując mieszanki rozpuszczamy składniki stałe w niewielkiej ilości wody dodajemy składniki płynne i dopełniamy wodą do żądanej masy.

   Gdybyśmy tak wykonali to: przypuśćmy że rozpuszczamy nasze substancje w około 50,0 gramach wody, najpierw fenobarbital sodowy, a później sól Erlenmeyera. Wtedy stężenie w/w substancji będzie wynosiło ok 1% dla fenobarbitalu i ok 2% dla bromku amonu. W takim stężeniu zacznie wypadać fenobarbital w postaci kwasu i późniejsze dodawanie wody nic już nie zmieni – będziemy mieli substancję czynną z wykazu B w formie nierozpuszczalnej. Otrzymamy preparat, którego absolutnie nie możemy wydać pacjentowi.  Jak więc wykonać tę receptę – podzielić wodę na dwie części – do dyspozycji mamy 124,5 grama wody, podział nie musi być równy (jest to bez znaczenia), możemy podzielić np. na 100 gramów w których rozpuścimy sól Erlenmeyera i 24,5 grama w których rozpuścimy fenobarbital sodowy. Do roztworu soli Erlenmeyera dodamy 20,0 Neospasminy. Na koniec połączymy oba roztwory. Wówczas stężenie substancji nawet chwilowo nie wzrośnie powyżej bezpiecznej granicy.

   Podobna zależność niezgodności od stężenia występuje w przypadku koincydencji w jednej recepcie fenobarbitalu sodowego i fosforanu kodeiny wartości stężeń powodujących niezgodność przedstawiono w tabeli 3.

 

   Fenobarbital, mimo słabnącego już zainteresowania w postaci preparatów gotowych, cieszy się dużą popularnością w recepturze. Spotkać możemy się z opinią, iż jest on nieodzownym i najskuteczniejszym składnikiem mieszanek recepturowych o działaniu uspokajającym. Niemniej jednak wykonanie jego preparatów wymaga dużej uwagi i znajomości nie tylko zasad dobrej praktyki farmaceutycznej, ale również typowo chemicznych procesów zachodzących między używanymi substancjami, na co najlepszym dowodem stały się przedstawione powyżej informacje.

Piśmiennictwo:
[1] Mutschler E. : Farmakologia i toksykologia, MedPharm, Wrocław, 2012.
[2] Janiec W.: Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. Tom I, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2009.
[3] Podlewski J.K., Chwalibogowska – Podlewska A.: Leki współczesnej terapii, Medical Tribune, 2010.
[4] Jachowicz R.: Receptura apteczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2010.
[5] Janicki S., Szulc R., Woyczikowski B.: Receptariusz, MEDYK, Warszawa, 1992.
[6] Kubikowski P., Kostowski W.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii., Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa, 1985.
[7] Flake F., Lutomsky B., Kubler A.: Leki w medycynie ratunkowej i intensywnej terapii, Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2011.
[8] Peuke C., Dreeke – Ehrlich M.: Wskazówki racjonalnego przyrządzania leku recepturowego, MedPharm, Wrocław, 2008.
[9] Bodek K. H., Bujak T., Marczyński Z., Piechota – Urbańska M., Redliński A., Samczewska  G., Skibska B., Zawadzka E.: Przewodnik po recepturze aptecznej dla studentów Wydziału Farmaceutycznego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Łódź, 2012.
[10] Charakterystyka Produktu Leczniczego: Luminalum.
[11] Farmakopea Polska VIII-IX