07.2012 – „Ogólne zasady postępowania aseptycznego w aptekach ogólnodostępnych.”

lipiec 2012, nr71/49 online

 

   Przygotowanie leku recepturowego z zachowaniem określonej czystości mikrobiologicznej wiąże się z ciągłym poszerzaniem wiedzy praktycznej i teoretycznej oraz doskonaleniem zaplecza recepturowego. Lokalizacja pomieszczeń przeznaczonych na recepturę wraz ze zmywalnią, magazynem surowców, przedsionkiem (śluzą) nie powinna być przypadkowa. Obecnie osoby fachowe sporządzające leki recepturowe posiadają dostęp do wielu akcesoriów umożliwiających ich prawidłowe przygotowanie. Dobra Praktyka Wytwarzania często utożsamiana jest wyłącznie z produkcją leków na skalę przemysłową. Jednak szereg przepisów w niej zwartych może znaleźć zastosowanie w przygotowaniu receptury w aptece ogólnodostępnej. Wytwórca zobowiązany jest do prowadzenia badań wewnętrznych, dokumentowania procesu wytwarzania leku oraz posiadania prób archiwalnych. W większości apteki nie posiadają prób archiwalnych leków wykonanych pod indywidualne potrzeby pacjentów. Tym samym procedurę wykonania leku należy zaplanować w sposób gwarantujący jego właściwą jakość, z wykorzystaniem wiedzy zdobytej podczas studiów i kształceń ustawicznych.

   Liczne  publikacje zawarte zarówno w obowiązkowych podręcznikach do receptury czy dostępnej literaturze mogą być pomocne w tworzeniu procedur i powiązanych z nimi instrukcji. Posługując się określeniem „aseptyczne sporządzenie leku” przeważnie odnosimy je do wszystkich czynności zapobiegających zakażeniu podczas sporządzania, rozdozowania, pakowania, a także stosowania leku.

   Szczególnym przykładem leków wymagających przygotowania aseptycznego są preparaty do użytku pozajelitowego stosowane do wstrzyknięć. Wykonanie tej grupy leków złożonych wchodzi w zakres usługi farmaceutycznej  przewidzianej dla aptek szpitalnych.

   Odrębną grupę stanowią cytostatyki wymagające sporządzenia z użyciem sprzętu nie tylko warunkującego właściwą jakość leku, lecz również wykluczającym niekorzystne oddziaływania używanych surowców na organizm osoby wykonującej taki lek.

   W aptekach ogólnodostępnych aseptyczne przygotowanie leku wymagane jest najczęściej w przypadkach leków złożonych stosowanych na trudno gojące się rany, oparzenia, zmiany przebiegające z przerwaniem ciągłości skóry lub błon śluzowych, a także leków stosowanych do oka. Również w aseptycznych warunkach powinno się w recepturze wykonywać leki z antybiotykami ze względu na możliwość kontaminacji enzymami wytwarzanymi przez drobnoustroje oporne na dany antybiotyk.

   W Farmakopei Polskiej (wydanie IX, tom I), w rozdziale 5.1 zatytułowanym „Metody sporządzania produktów jałowych” podano na str. 621, że: „Jałowość definiuje się jako brak zdolnych do życia drobnoustrojów. Jałowość produktu nie może być zapewniona badaniami, musi być zapewniona przez zastosowanie odpowiednich walidowanych procesów”. Brak przestrzegania zasad określonych w takich walidowanych procedurach może być przyczyną uzyskania produktu finalnego niejałowego lub o niewłaściwej jakości.

   W niniejszym artykule podjęto próbę przybliżenia niezbędnych działań będących pomocnymi przy  organizacji pracy w aptece i obejmującymi następujące etapy:

 

1.    Przygotowanie wykwalifikowanego i przeszkolonego personelu;
2.    Przygotowanie pomieszczeń do pracy aseptycznej;
3.    Przygotowanie urządzeń wykorzystywanych w operacjach cząstkowych zaplanowanych do wykonania leku;
4.    Przygotowanie surowców recepturowych;
5.    Przygotowanie utensyliów, w tym przygotowanie opakowania końcowego leku, gwarantującego jego jakość w okresie stosowania,;
6.    Przygotowanie procedur wraz z instrukcjami do poszczególnych operacji cząstkowych;
7.    Sporządzenie leku;
8.    Wydanie leku z podaniem informacji zrozumiałych dla pacjenta o sposobie stosowania.

 

 

   Do kierownika apteki należy m.in. rozplanowanie obowiązków wynikających z pracy w aptece oraz ustalenie zasad wykonania leku w recepturze. Prawidłowe przygotowanie osoby do wykonania leku aseptycznego, to nie tylko dokładne umycie rąk, ich zdezynfekowanie i założenie jałowej odzieży ochronnej w postaci fartucha, maseczki i czepka, to w szczególności prawidłowe przygotowanie rozwiązania sporządzenia leku recepturowego. Należy zwrócić uwagę, że jakość produktu finalnego zależy nie tylko od osoby sporządzającej lek recepturowy. Swój udział ma każdy z pracowników zaangażowanych w przygotowanie poszczególnych jego etapów. Najlepszym rozwiązaniem jest sytuacja, w której przygotowanie i wykonanie poszczególnych czynności w recepturze jest dokumentowane i potwierdzane własnoręcznym podpisem.

   Niejednokrotnie podkreśla się, że człowiek stanowi największe zagrożenie dla czystości mikrobiologicznej sporządzanego leku, ponieważ jest źródłem i nośnikiem drobnoustrojów.

   Pomieszczenie do pracy aseptycznej powinno być poprzedzone śluzami określanymi jako śluza brudna i śluza czysta. Jednak w większości aptek receptura poprzedzona jest wyłącznie przedsionkiem. W pomieszczeniu poprzedzającym recepturę niezbędne jest zamontowanie umywalki najlepiej z kranem bezdotykowym. Nad kranem zamontowane powinny być dwa dozowniki zawierające kolejno środek myjący i dezynfekujący. Co najmniej jeden z dozowników powinien umożliwić jego pobranie bez konieczności dotykania dłonią (np. dozownik łokciowy). Nie powinny być stosowane suszarki elektryczne, lecz ręczniki jednorazowe.

   Nad umywalką powinna znajdować się instrukcja higienicznego mycia rąk np. technika mycia i dezynfekcji rąk wg Aylifa. Nie zapominajmy o lustrze które umożliwi kontrolę poprawnego nałożenia czepka i maseczki.

 

   Powinna tam też znajdować się szafa na odzież stosowaną w recepturze, w tym odzież jałową. Ważne jest, aby nie zapomnieć o zamontowaniu w ścianie wieszaków na odzież zewnętrzną w której wchodzimy do przedsionka. Istotnym wyposażeniem jest też kosz otwierany po naciśnięciu stopą dźwigni.

 

   Pomieszczenie śluzy powinno być wykonane z materiałów łatwo zmywalnych, umożliwiających ich dezynfekcję. Drzwi z przedsionka do receptury powinny być również wykonane z materiału umożliwiającego mycie i dezynfekcję, zawierać też mogą elementy przezroczyste, które zapewnią możliwość obserwacji wykonania leku np. w czasie prowadzenia szkoleń stażystów.

   W każdej aptece powinien zostać opracowany i opisany w odpowiedniej instrukcji „program sanitarno-higieniczny” dotyczący mycia i dezynfekcji pomieszczeń np. instrukcje dotyczące  mycia podłogi w pomieszczeniu receptury, zmywania powierzchni płaskich takich jak blaty, ściany, meble, parapety okienne. Osoby odpowiedzialne za wykonanie i sprawdzenie poszczególnych etapów tego procesu powinny to potwierdzać własnoręcznym podpisem.

 

   Pomieszczenie receptury w której wykonywane są leki jałowe powinno do minimum mieć ograniczoną ilość urządzeń i wyposażenia. Sporządzenie leku w kontrolowanej klasie czystości odbywa się w praktyce  przez filtrowanie powietrza przez odpowiednie filtry.

   Elementem filtrującym są warstwy włókien szklanych lub poliamidowych tworzących tzw. filtry absolutne, HEPA (High Efficiency Particulate Air). Dla tego rodzaju systemów istotnym jest ich wprowadzenie do pomieszczeń z określoną regulowaną szybkością i jednostajnym przepływem powietrza, tak aby prąd wprowadzonego strumienia był bez wirów i przeciwprądów.

   Do rzadkości należy rozdzielenie pracy receptury standardowej od receptury aseptycznej. Jednak takie rozwiązanie dodatkowo sprzyja zapewnieniu poziomu jałowości przy sporządzaniu leku aseptycznego.

   Połączenie receptury standardowej i zlokalizowanie w niej loży z przepływem laminarnym poziomym lub pionowym powietrza do wykonania leku aseptycznego nakłada na aptekę obowiązek przygotowania walidowanej procedury dla wszystkich krytycznych etapów wykonania leku. Jednym z takich etapów jest badanie czystości mikrobiologicznej powietrza wykonywane przez uprawnione laboratoria. Wynik przedstawiany jest w formie orzeczenia o spełnieniu wymagań mikrobiologicznych powietrza dla klas A. Raport z badania czystości mikrobiologicznej powierzchni z zastosowaną metodą odciskową przy użyciu płytek R.O.D.A.C zawiera informacje dotyczące ilości drobnoustrojów na 25 cm3 (CFU/25).

   Każda decyzja o zakupie loży z laminarnym przepływem powietrza wymaga uważnego przeczytania instrukcji dołączonej do urządzenia. Należy przeanalizować rodzaj stosowanej wentylacji w pracowni recepturowej i loży do aseptycznego sporządzania leku. W informacjach związanych z jej pracą producent powinien określić czystość powietrza w pomieszczeniu, w którym przewiduje się jej montaż i pracę. Sprawność działania urządzenia warunkuje przestrzeganie zaleceń producenta. Najczęściej popełnianymi błędami przy montażu loży w aptece są: brak prawidłowo przygotowanego miejsca, w tym blatu roboczego, zbyt dalekie ułożenie loży na stole recepturowym, co może powodować wykonanie leku poza strefą zapewniającą jałowy, laminarny przepływ powietrza oraz nieprawidłowy montaż lampy UV wewnątrz loży w kontrolowanej strefie laminarnego przepływu powietrza. Zbyt mała loża powoduje często przesłonięcie otwartej przestrzeni ciałem osoby wykonującej lek, co prowadzi do braku możliwości wyprowadzenia powietrza na zewnątrz loży. W obrębie jałowego strumienia powietrza wykonywane są czynności takie jak: ważenie, mieszanie, sączenie mikrobiologiczne, pakowanie do opakowań własnych apteki. Waga używana do pracy w loży powinna posiadać osłonę przed naporem jałowego powietrza podczas ważenia.

 

 

 

   Przygotowanie utensyliów wiąże się z wykorzystaniem dopuszczalnych technik sterylizacji i dezynfekcji. W Farmakopei Polskiej IX przewidziano sterylizację sporządzonego produktu w pojemniku końcowym. W przypadku gdy nie jest możliwe przeprowadzenie sterylizacji końcowej przewidziano sączenie przez filtr zatrzymujący bakterie lub wytwarzanie w warunkach aseptycznych.

   Wymienione procesy sterylizacji zawarte w FP IX to między innymi sterylizacja parą wodną (ogrzewanie w autoklawie). Wskazane jest stosowanie sterylizacji roztworów wodnych przez 15 minut w temperaturze co najmniej 121⁰C. Możliwa jest modyfikacja warunków temperatury i czasu sterylizacji w przypadku posiadania udokumentowanych informacji dotyczących zapewnienia poziomu jałowości SAL (Sterility Assurance Level) w odniesieniu do produktu. W niektórych urządzeniach ciśnieniowych wbudowane są sterowniki mikroprocesorowe pozwalające na kontrolę procesu wyjaławiania i jej dokumentowanie w formie wydruków.  

   W aptekach najczęściej stosowana jest metoda sterylizacji za pomocą suchego gorącego powietrza, prowadzona w suszarkach umożliwiających wymuszoną cyrkulację powietrza.

   W przypadku sterylizacji końcowej minimalna temperatura to 160^oC utrzymywana co najmniej przez dwie godziny. Również i w tym przypadku możliwa jest zmiana czasu i temperatury procesu pod warunkiem uzyskania zapewnienia poziomu jałowości. W podręcznikach, jak również w wielu opracowaniach skrócono czas przygotowania naczyń szklanych, porcelanowych, tub aluminiowych do jednej godziny przy równoczesnym podniesieniu wskaźnika temperatury do 170^oC. Suszarki na suche gorące powietrze wykorzystywane są również w aptekach do procesu sterylizacji między innymi podłoży maściowych. Kontrola procesu sterylizacji prowadzona jest z użyciem wskaźników biologicznych i chemicznych. Zaleca się w trakcie prowadzonej kontroli sterylizacji umieszczać wskaźniki biologiczne w miejscach gdzie dostęp do czynnika sterylizującego jest najmniejszy. Spory Bacillus atrophaeus są wykorzystywane w testach biologicznych przewidzianych dla suszarek na suche gorące powietrze. W przypadku sterylizacji parą wodną wskaźnikiem biologicznym wykorzystywanym do kontroli procesu są spory drobnoustroju Geobacillus stearothermophilus.

   Dodatkowo podczas prowadzonych sterylizacji  wykorzystywane są wskaźniki chemiczne np. taśmy zawierające indykator, służące między innymi do oklejania materiału opakowania zewnętrznego wyjaławianego wsadu lub specjalne markery do opisywania pakietów, które po sterylizacji zmieniają zabarwienie.

   Raczej w aptekach ogólnodostępnych nie spotyka się prowadzenie procesu sterylizacji za pomocą promieni jonizujących i sterylizacji gazowej. Stosowanie procesu sterylizacji za pomocą promieni jonizujących wymaga kontrolowania promieniowania absorbowanego przez zatwierdzone metody dozymetryczne. Testerem wskaźnikowym są spory drobnoustroju Bacillus pumilus.

   Sterylizacja gazowa (tlenkiem etylenu) przewidziana do wyjałowienia końcowego może być stosowana wyłącznie wtedy, kiedy nie ma możliwości zastosowania innej metody. Metoda ta jest szeroko stosowana w przypadku sterylizacji urządzeń medycznych. Obecnie, korzystających z dostępnych w sprzedaży jałowych opakowań można skrócić czas sporządzenia leku w jałowych warunkach przeznaczonych do receptury aptecznej. Nie zwalnia to osoby wykonującej lek z odpowiedzialności za jakość wykonanego leku. Przed użyciem takiego opakowania koniecznym jest pozyskanie informacji dotyczących metod sterylizacji opakowania, oraz czy wybrane opakowanie nie będzie wchodziło w reakcje z substancjami czynnymi zawartymi w leku złożonym.  

 

 

   Jałowość produktu finalnego można uzyskać stosując metody sterylizacji opisane powyżej, z koniecznym uwzględnieniem stabilności substancji w wysokich temperaturach. W przypadku braku możliwości zastosowania sterylizacji końcowej, w odniesieniu do roztworów rzeczywistych, można zastosować sączenie przez filtr o nominalnej wielkości porów 0,22 mikrometra lub mniejszej, zatrzymujący bakterie. Podczas sączenia należy unikać strat substancji rozpuszczonej w roztworze poprzez jej zaadsorbowanie na filtrze.  

   Sączenie wyjaławiające za pomocą sączków membranowych, których działanie porównywane jest do drobnoporowatego sita mechanicznego, nie usuwa ciał gorączkotwórczych. Technika ta jest najczęściej wykorzystywana do sporządzania jałowej postaci leku w aptekach ogólnodostępnych. Jednak nie może być zastosowana przy pozyskiwaniu produktu w postaci np. zawiesin czy roztworu koloidalnego. W tych przypadkach brak możliwości użycia omawianych metod sterylizacji sprowadza wykonanie leku do przygotowania go w warunkach aseptycznych, z wykorzystaniem jałowych surowców.

   Według zapisu podanego w FP IX, tom I – „celem wytwarzania aseptycznego jest zachowanie jałowości produktu, którego składniki zostały wyjałowione jedną z podanych metod. (…)” Wytwarzanie aseptyczne może obejmować aseptyczne napełnianie i zamykanie pojemników, aseptyczne mieszanie składników i następujące po nim aseptyczne napełnianie oraz aseptyczne pakowanie. Miejsce wykonania, personel, powierzchnie krytyczne, procedury sterylizacji, mieszanie, maksymalny czas przetrzymywania produktu przed napełnianiem pojemników, rodzaj użytego pojemnika  –  te  wszystkie wymienione elementy powinny podlegać procesowi walidacji.

   W Farmakopei Polskiej V, w tomie II podano informacje mające zastosowanie przy sporządzeniu leku recepturowego do oka. Wartości tabelaryczne związane z przygotowaniem leku nie zostały przeniesione do kolejnych wydań Farmakopei Polskiej. Informacje te są powielane w aktualizowanych podręcznikach do receptury. W Farmakopei IX, w tomie I oprócz metod sporządzania produktów jałowych, w tabeli 5.1.4.-1, zamieszczonej w na str. 625 podano kryteria akceptacji dla mikrobiologicznej jakości produktów niejałowych.

 

 

   Wszystkie używane urządzenia powinny być często czyszczone. Dla przykładu podano tok postępowania w przypadku wyjaławiania z zastosowaniem suchego gorącego powietrza.

 

– umyć wnętrze sterylizatora, wodą z detergentem;
– umyć wnętrze sterylizatora czystą wodą;
– po wyschnięciu ułożyć wyjaławiane przedmioty zabezpieczone folią aluminiową, tomofanem lub zapakowane w mankietach papierowo-foliowych w sposób ułatwiający swobodną cyrkulację powietrza;
– wyjaławiać w temperaturze np. 1700C, przez okres 1 godziny;
– nakrętki, aplikatory – w temperaturze 90⁰C przez 30 minut, lub 60⁰C przez okres 1h.

 

   Oczywistym jest wcześniejsze dokładne umycie utensyliów poddawanych procesowi sterylizacji. Należy pamiętać o całkowitym usunięciu detergentu z mytych powierzchni i trzykrotnym przepłukaniu wodą oczyszczoną. Można wyjaławiany asortyment umieścić w puszkach Schimmelbuscha.

   Powierzchnie blatów roboczych należy przetrzeć przed pracą środkiem dezynfekcyjnym. Przecierane powierzchnie powinny wcześniej być umyte z częstotliwością powiązaną z ich użytkowaniem, według walidowanej procedury. Nadal w wielu aptekach nowoczesne preparaty dezynfekujące zastępowane są 70⁰C etanolem ze względu na udowodnione działanie dezynfekcyjne i małą liczbę uczuleń.

   Nie sposób w tym tekście opisać wszystkie aspekty aseptycznego wykonania leku recepturowego. Stanowi on przypomnienie zasad i reguł dostępnych w podręcznikach recepturowych i obowiązujących farmakopeach.

dr n. farm. Lucyna Bułaś
Katedra Farmacji Stosowanej
Zakład Technologii Postaci Leku

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Konsultant wojewódzki w dziedzinie farmacji

 

Fot. Fotolia.com

 

1.    L. Vinces, N. Midoux i V. Loppinet „Praktyczna metoda oznaczania koncentracji cząstek w pomieszczeniach czystych” 2001 Pharmaceutica str.  1241-1311,
2.    "Farmacja praktyczna" pod redakcją Renaty Jachowicz rozdział 3.8 Leki do oczu str. 147 -161, Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2007
3.    Jolanta Długaszewska, Zygmunt Muszyński "Czystość biologiczna środowiska wytwarzania produktów leczniczych", Farmacja Polska 2009, 65(5) 323-326,
4.    Farmakopea Polska IX Tom I 5.1 Wymagania ogólne dotyczące mikrobiologii 01/2008:50101/ 2011  str. 621-624 5.1