06.2014 – „Repetytorium do specjalizacji – fenobarbital.”

czerwiec 2014, nr 94/72 online

 

   Z uwagi na rozpoczynający się okres wakacyjno-urlopowy i związane z nim siłą rzeczy większe rozluźnienie i mniejsze skoncentrowanie na nauce, bieżący artykuł poświęcony kolejnej substancji czynnej z naszej receptury – fenobarbitalowi i jego soli sodowej postanowiliśmy podzielić na dwie mniejsze porcje, tak aby nadmiar tekstu nie odstraszył naszych przemiłych Czytelników od istotnych informacji związanych z recepturą tej ważnej i wciąż często występującej w leku recepturowym substancji biologicznie czynnej. Ilekroć napotykamy fenobarbital czy to w literaturze, czy to w recepturze aptecznej zawsze jawi nam się obraz zajęć z chemii farmaceutycznej, dawniej zwaną też chemią leków, gdzie skrupulatnie w pamięci zapisywaliśmy wzory i formułki molekuł leków. Fenobarbital mimo upływu lat pozostał w naszej pamięci i cały czas brzmi jako: 5-etylo-5-fenylo-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyna. I choć nauka rozwija się i zmienia to sentyment pozostaje. A i w towarzystwie skomplikowaną nazwą można błysnąć… ale do rzeczy.

 

 

 

 

   Fenobarbital (łac. Phenobarbitalum) to synonimowo luminal lub gardenal. Nazwa chemiczna brzmi 5-etylo-5- fenylopirymidyno-2,4,6(1H, 3H, 5H)-trion. Ma postać białego lub prawie białego krystalicznego proszku albo bezbarwnych kryształów, bardzo trudno rozpuszczalnych w wodzie, za to łatwo rozpuszczalnych w 96% etanolu.

   Substancja tworzy rozpuszczalne w wodzie związki z wodorotlenkami i węglanami litowców oraz wodorotlenkiem amonowym. Rozpuszczalny w tłuszczach, przenika łatwo do wszystkich płynów tkankowych, przez barierę łożyska i do mleka matki. Sól sodowa fenobarbitalu jest rozpuszczalna w wodzie i etanolu.

Ryc. 1. Wzór chemiczny fenobarbitalu [C12H12N2O3 ].

   Stosowany jest jako środek o działaniu nasennym i uspokajającym. Należy do barbituranów. Ta grupa leków przeciwlękowych i nasennych uważana jest obecnie za niszową. Wypierają ją bezpieczniejsze benzodiazepiny. Wprowadzony został do lecznictwa w 1912 roku przez firmę farmaceutyczną Bayer pod nazwą handlową Luminal.

   Sam fenobarbital jest stosowany w napadach padaczkowych, w niektórych schorzeniach przed zabiegiem operacyjnym oraz w pląsawicach i drżeniach idiopatycznych, czyli występujących bez uchwytnego powodu. Obwodowo zmniejsza napięcie mięśni gładkich, działając przeciwskurczowo w obrębie przewodu pokarmowego. Działanie przeciwskurczowe ujawnia się przy 1/10 dawki nasennej. Wykorzystuje się je pomocniczo w napadach kolek i w pediatrii.

   Luminal powoduje również zmniejszenie zużycia tlenu przez mózg, co przyczynia się do zmniejszenia obrzęku mózgu po zabiegach chirurgicznych i chroni przed zawałem w wyniku niedokrwienia.

   Pobudza estryfikację bilirubiny, co wykorzystuje się w hiperbilirubinemii Gilberta i w leczeniu żółtaczki jąder podstawy mózgu u noworodków.

   W preparatach złożonych, zawierających dodatkowo wyciągi z ziół, jest stosowany w przypadku nadmiernej pobudliwości nerwowej, przy objawach somatycznych zaburzeń nerwowych, na przykład w bólach wieńcowych związanych z wzmożonym napięciem nerwowym, także w zespołach bolesnego miesiączkowania.

   Większość farmaceutów ma do czynienia z fenobarbitalem nie tylko pod postacią surowca do receptury, ale także w formie tabletek w dawce 15 i 100 mg, czopków – 15 mg oraz preparatów złożonych – tabletek Bellergot i kropli Milocardin.

 

 

   Luminal łączy się z podjednostką α receptorów GABA-ergicznych. Tym sposobem ułatwia połączenie się endogennego GABA z jego receptorami, czego skutkiem jest otwarcie kanałów chlorkowych w błonie neuronów i zmniejszenie ich pobudliwości na bodźce.

   Fenobarbital ma również zdolność bezpośredniego otwierania kanałów chlorkowych. Poza tym gardenal wpływa na przewodnictwo sodowe i wapniowe, blokując napięciowo zależne kanały wapniowe. Tłumi neurony tworu siatkowego i kory mózgowej. Nasila uwalnianie hormonu antydiuretycznego, hamuje wchłanianie sodu i glukozy w kanalikach nerkowych. Wpływa depresyjnie na układ naczynioruchowy i oddechowy. Nie ma działania przeciwbólowego, ale nasila działanie leków o takich właściwościach. Efekt niewielkiego obniżenia ciśnienia tętniczego i zmniejszenia częstotliwości rytmu serca jest wyraźniejszy u osób z nadciśnieniem tętniczym.

   Fenobarbital osłabia wchłanianie wapnia i skraca biologiczny okres półtrwania witaminy D3, co pogarsza uwapnienie kości. U predysponowanych do tego osób może wywołać napad porfirii.

   Działa nasennie długo (od 8 do10 godzin), utrzymując się w organizmie, co po przebudzeniu może być przyczyną bólów głowy, senności i złego samopoczucia.

   Gardenal jest induktorem enzymów wątrobowych i niezależnie od dawki może przyspieszać metabolizm wielu leków, zazwyczaj zmniejszając ich skuteczność. Tylko około 10% ulega zmetabolizowaniu w wątrobie do nieczynnych pochodnych. W większości w stanie niezmienionym jest wydalany przez nerki.

 

 

   Preparaty recepturowe zawierające luminal to w zdecydowanej większości postaci płynne ad usum internum, czyli mikstury (mixturae) i krople (guttae). Fenobarbital stosowany jest również w postaci proszków (pulveres), szczególnie u małych dzieci jako środek uspokajający i niekiedy przeciwwymiotny.

   Jest to jedna z substancji, która nastręcza farmaceucie wiele trudności. Pierwsza trudność polega na występowaniu fenobarbititalu w dwóch formach – formie kwasowej i w formie soli sodowej. Druga trudność, albo lepiej grupa trudności wynika z charakteru chemicznego i jest nią  tworzenie niezgodności recepturowych zarówno fizycznych jak i chemicznych.

   Niezgodności chemiczne powstają wskutek oddziaływania pomiędzy składnikami leku. W wyniku reakcji pomiędzy kwasami a zasadami, reakcji podwójnej wymiany, utleniania – redukcji czy hydrolizy powstają nowe związki, co prowadzi do zaniku, zmiany lub zmniejszania działania leczniczego. W przypadku fenobarbitalu najczęściej są to niezgodności związane ze zmianą pH i wytrącaniem jego nierozpuszczalnej formy.

   Wracając do pierwszej kwestii w recepturze fenobarbitalu istotne jest to aby zastosować do wykonywanego preparatu jego właściwą formę. Kluczem do rozstrzygnięcia jaką substancję użyć (kwas czy jego sól sodową) jest ich rozpuszczalność. Forma kwasowa wykazuje rozpuszczalność w wodzie 1:50000, sól sodowa rozpuszczalność w wodzie 1:1,5.  Sugerując się rozpuszczalnością intuicyjnie farmaceuci do form stałych używają formy kwasowej zaś do form płynnych soli sodowej. W wielu aspektach jest to podejście właściwe, ale nie zapominajmy że „diabeł tkwi w szczegółach”. Przykładem niech będzie recepta nr 1.

 

 

 Recepta nr 1.
 Rp.:
 Phenobarbitalum 0,15
 Adonidis vernalis tinct. titr. 30,0
 Cardiamidum 10,0
 M.f. guttae
 D.S. 3 x dziennie po 15 kropli

 

 

   Wydaje się, że dużą pokusą dla wielu farmaceutów byłaby w tym wypadku zamiana fenobarbitalu na fenobarbital sodowy. Po wnikliwym jednak przyjrzeniu się recepcie zaobserwujemy, że nie mamy tu do czynienia z rozpuszczalnikiem wodnym. Zasadniczym medium w tej recepcie jest etanol w którym to rozpuszczalniku fenobarbital rozpuszcza się dostatecznie dobrze, aby powyższą receptę wykonać bez zmian. Sam sposób wykonania powyższej recepty jest w związku z powyższym bardzo prosty – w odważonej nalewce z miłka wiosennego rozpuszczamy 150 miligramów fenobarbitalu i dodajemy 10 gram Kardiamidu. Osobną sprawą jest wcześniejsze obliczenie czy nie zostały przekroczone dawki. Dla tej recepty wykonuje się to w sposób klasyczny, który opisaliśmy w poprzednim artykule dotyczącym obliczania dawek w kroplach.

   Może się jednak przydarzyć taka recepta, w której rozpuszczalnik będzie stanowiła woda. Wymyślmy hipotetyczną receptę na krople z samym fenobarbitalem – recepta nr 2.

 

 

 Recepta nr 2.
 Rp.:
 Phenobarbitalum 0,15
 Aquae 30,0
 Aquae menthae pip. 10,0
 M.f. guttae
 D.S. 3 x dziennie po 15 kropli

 

 

   W przypadku recepty nr 2 mamy do czynienia z klasyczną niezgodnością recepturową fizyczną polegającą na przekroczeniu iloczynu rozpuszczalności. Jedynym rozsądnym rozwiązaniem jest zamiana formy kwasowej fenobarbitalu na równoważną ilość jego soli sodowej. Posługujemy się tu prostymi obliczeniami w oparciu o masy molowe. Z farmakopei odczytujemy, że masa molowa fenobarbitalu wynosi 232,24, natomiast fenobarbitalu sodowego – 254,22. Do obliczeń właściwej ilości fenobarbitalu sodowego potrzebnego do wykonania tej recepty posłuży nam prosta proporcja:

 

Zapisane 150 mg fenobrabitalu – masa molowa: 232,24
Potrzeba (x) mg fenobarbitalu sodowego – masa molowa: 254,22
x = (150 mg∙254,22)/232,24=164

 

   Powyższą receptę wykonamy rozpuszczając 164 mg fenobarbitalu sodowego w 30 gramach wody. Na koniec dodamy 10 gram wody miętowej jako corrigens smakowy.  Przypominamy wakacyjnie, że do obu powyższych recept należy dodać zakrętkę z zakraplaczem.

   Jeśli chodzi o postacie stałe – głownie mamy na myśli proszki – to sprawa wydaje się prostsza, ale wcale taka nie jest. Przykładem niech będzie recepta nr 3.

 

 

 Recepta nr 3.
 Rp.:
 Phenobarbitali natrici 0,09
 Lactosi 0,2
 M.f. pulv.    
 D.t.d. No 20
 D.S. 3 razy dziennie proszek

 

 

   W recepcie trzeciej analogicznie dla wielu farmaceutów pojawi się pokusa, aby zamienić tym razem formę rozpuszczalną na nierozpuszczalną. Należy jednak przypomnieć sobie od razu akronim LADME i losy leków w ustroju i co dzieje się z lekiem po wydaniu go z apteki. Oczywistym jest, że zastosowanie rozpuszczalnej lub nierozpuszczalnej formy musi mieć wpływ na rozpuszczanie się leku w płynach przewodu pokarmowego, a tym samym wpływać na jego dostępność biologiczną. Według nas zamiana formy fenobarbitalu w powyższej recepcie jest błędem w sztuce. Jeśli nasze rozważania kogoś nie przekonują to proszę wziąć pod uwagę to, że zamiana formy w tej recepcie nie ma uzasadnienia formalno-prawnego i może nie być uwzględniona przez NFZ. Reasumując – naszym zdaniem w proszkach nie zamieniamy formy fenobarbitalu, tylko wykonujemy lek z formą przepisaną przez autora recepty. Jeśli na recepcie występuje Phenobarbitalum to wykonujemy proszki z formą kwasową jeśli Phenobarbitalum natricum to nasze proszki muszą być z solą sodową fenobarbitalu.

   Do omówienia pozostają istotne kwestie związane z niezgodnościami chemicznymi, które może dawać fenobarbital w lekach płynnych i sposoby wykonania tych problematycznych recept, oraz kwestia obliczania dawki maksymalnej fenobarbitalu i fenobarbitalu sodowego. Ale sprawy te zostawiamy do omówienia w części następnej.

Piśmiennictwo:
1. Mutschler E. : Farmakologia i toksykologia, MedPharm, Wrocław, 2012.
2. Janiec W.: Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. Tom I, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2009.
3. Podlewski J.K., Chwalibogowska – Podlewska A.: Leki współczesnej terapii, Medical Tribune, 2010.
4. Jachowicz R.: Receptura apteczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2010.
5. Janicki S., Szulc R., Woyczikowski B.: Receptariusz, MEDYK, Warszawa, 1992.
6. Kubikowski P., Kostowski W.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii., Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa, 1985.
7. Flake F., Lutomsky B., Kubler A.: Leki w medycynie ratunkowej i intensywnej terapii, Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2011.
8. Peuke C., Dreeke – Ehrlich M.: Wskazówki racjonalnego przyrządzania leku recepturowego, MedPharm, Wrocław, 2008.
9. Bodek K. H., Bujak T., Marczyński Z., Piechota – Urbańska M., Redliński A., Samczewska  G., Skibska B., Zawadzka E.: Przewodnik po recepturze aptecznej dla studentów Wydziału Farmaceutycznego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Łódź, 2012.
10. Charakterystyka Produktu Leczniczego: Luminalum.
11. Farmakopea Polska IX.