06.2013 – „Nikotynizm i alkoholizm.”

czerwiec 2013, nr 82/60 online

   Uzależnienie od substancji psychoaktywnych opisywane jest jako przewlekły, nawracający zespół zaburzeń psychicznych, somatycznych i wegetatywnych, w których przyjmowanie substancji uzależniających dominuje nad innymi zachowaniami, mającymi poprzednio dla osoby większą wartość. Podstawową cechą uzależnienia jest utrata kontroli nad procesami zachowania motywacyjnego, co prowadzi do kompulsywnego poszukiwania (drug-seeking) i pobierania środka uzależniającego (drug–taking), mimo świadomości szkód zdrowotnych i społecznych wynikających z jego zażywania. Kontakt z substancją uzależniającą nawet po bardzo długim okresie abstynencji może wyzwalać zjawisko gwałtownego nawrotu od nałogu.

 

 

 

 

   Proces uzależnienia jest związany z zaburzeniami funkcji układu nagrody. W budowie anatomicznej układ ten obejmuje obszar brzuszny nakrywki (VTA – ventral tegmental area) i struktury przodomózgowia: jądro półleżące przegrody (NAC – nucleus accumbens), guzek węchowy, jądro migdałowate (amygdala) i korę przedczołową (PFC – prefrontal cortex). Głównym neuroprzekaźnikiem związanym z rozwojem uzależnienia jest dopamina. Neurony dopaminergiczne dają projekcje z VTA do struktur limbicznych (ciało migdałowate, NAC) tworząc drogę śródmózgowo – limbiczną (mezolimbiczną) i do PFC (droga mezokortykalna). PFC jest strukturą nadrzędną w kontrolowaniu zachowań motywacyjnych związanych z uzależnieniem, a także kontroluje takie funkcje kognitywne jak: oczekiwanie, planowanie i pamięć. Naturalne nagrody, do których zaliczyć możemy jedzenie, picie, seks, hazard, a także większość substancji uzależniających nasila uwalanie dopaminy w układzie nagrody. Oprócz neuronów dopaminergicznych rolę w rozwoju uzależnień odgrywa neuroprzekaźnictwo glutaminianergiczne, GABA-ergiczne, serotoninergiczne oraz układ endogennych opioidów.      

   Substancje uzależniające, mające różne punkty uchwytu działania, wywołują ten sam efekt końcowy – zwiększają wydzielanie dopaminy w układzie nagrody, powodując tym samym rozwój uzależnienia.

 

 

 

 

   Tytoń jest najczęściej używaną substancją uzależniającą, zaś palenie papierosów pozostaje jedną z przyczyn zachorowalności i śmiertelności, której można byłoby zapobiec. Szacuje się, iż każdego roku około 5,4 mln osób umiera z powodu chorób związanych z paleniem tytoniu, czyli 1 na 10 zgonów osób dorosłych na całym świecie jest skutkiem chorób odtytoniowych. Palenie jest przyczyną aż 90% wszystkich nowotworów płuc oraz jest głównym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu, chorób naczyń obwodowych, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, zaburzeń w rozwoju płodu oraz wielu innych chorób. Zaprzestanie palenia niesie ze sobą korzyści zdrowotne, które możemy zaobserwować nawet po krótkim okresie od wypalenia ostatniego papierosa. W ciągu 12 tygodni od rzucenia palenia krew przenosi większą ilość tlenu, poprawia się smak, powonienie, lepiej funkcjonuje układ odpornościowy, zaś po 12 miesiącach ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej serca zmniejsza się o połowę.  

   Nikotyna jest naturalnym alkaloidem występującym w roślinach z rodziny Solanaceae takich jak pomidor, zielony pieprz i tytoń (Nicotiana tabacum). Pierwsze wiadomości dotyczące palenia liści tytoniu pochodzą z okresu odkrycia przez Kolumba Ameryki. Nazwa pochodzi od nazwiska lekarza, Jean Nicott’a, który w XVI wieku zalecał tytoń jako lek. W 1828 roku alkaloid ten został po raz pierwszy wyizolowany i od tego czasu stał się najbardziej poznanym, aktywnym farmakologicznie składnikiem dymu tytoniowego, obok takich substancji jak: tlenek węgla, węglowodory aromatyczne, aldehydy, alkohole, fenole, metale ciężkie. Stosunkowo niedawno, bo w latach 40-tych XX wieku, powiązano nałóg palenia ze specyficznym działaniem nikotyny.

 

 

 

 

   Nikotyna wywiera swoje działanie przez cholinergiczne receptory nikotynowe (nAChR). Należą one do receptorów jonotropowych, które bezpośrednio regulują działanie kanałów jonowych i składają się z pięciu podjednostek (2α, 1β, 1γ i 1δ). Podjednostki koncentrycznie otaczają kanał jonowy, który rozszerza się na zewnętrznej powierzchni komórki i zwęża w miejscu przechodzenia przez błonę. Połączenie naturalnego agonisty, jakim jest acetylocholina (ACh) lub innych agonistów, np. nikotyny z receptorem powoduje zmianę jego konformacji z otwarciem kanału jonowego i napływ jonów Na⁺ i K⁺ oraz Ca⁺²  z płynu pozakomórkowego do komórki. Pośród nAChR można wyróżnić dwa główne podtypy – mięśniowy i neuronalny, które różnią się wyraźnie właściwościami. Mięśniowe receptory nikotynowe występują na powierzchni włókien mięśniowych w presynaptycznej okolicy synapsy nerwowo-mięśniowej, zaś neuronalne receptory nikotynowe występują w OUN oraz w zwojach układu autonomicznego. Neuronalne nAChR składają się jedynie z dwóch rodzajów podjednostek α i β. W OUN zidentyfikowano 8 typów α (α2-9) i 3 typy β (β2-4), co sugeruje istnienie wielu podtypów neuronalnego receptora nACh. Podjednostka α4 wydaje się być czynnikiem decydującym o wrażliwości na nikotynę. Z kolei uważa się, że receptory α3β4 pośredniczą we wpływie nikotyny na układ sercowo-naczyniowy, zaś homomeryczne receptory α7 odpowiadają za udział w szybkiej transmisji synaptycznej i mogą odgrywać rolę w uczeniu się. Natomiast dominującym w ludzkim mózgu receptorem cholinergicznym jest receptor α4β2. Uważa się, że jest on zaangażowany w uzależnienie od nikotyny. Receptory te są zlokalizowane presynaptycznie na neuronach dopaminergicznych, a ich pobudzenie powoduje wzrost uwalniania dopaminy, szczególnie w NAC, co stanowi podstawowy warunek wzmocnienia pozytywnego. Badania wykazały, że pojedyncza iniekcja nikotyny podwyższa poziom dopaminy w NAC na około 2 godziny. Intensywne badania w kierunku wyjaśnienia mechanizmów zaangażowanych w nagradzające właściwości nikotyny wskazują także na udział GABA, noradrenaliny, serotoniny, czynnika uwalniającego hormon kortykotropowy (CRF), układu endogennych opioidów, a także endokanabinoidów w tych efektach.      

 

 

 

 

   Wiedza na temat mechanizmów uzależnienia wyznacza kierunki poszukiwań skutecznych metod farmakoterapii zespołu uzależnienia od nikotyny. Obecnie pierwszą linię terapii nikotynizmu stanowią: nikotynowa terapia zastępcza (NTZ), bupropion oraz wareniklina. Łączenie różnych form terapii zwiększa skuteczność i pomaga palaczom osiągnąć długoterminową abstynencję. Podczas wyboru formy terapii należy zwrócić uwagę na konkretne czynniki, takie jak możliwość wystąpienia niepożądanych zdarzeń, interakcje z innymi lekami, rodzaj terapii stosowany we wcześniejszych próbach zerwania z nałogiem oraz wygoda, dostępność i koszt leczenia. Ważnym elementem w leczeniu uzależnienia od tytoniu jest określenie u pacjenta poziomu ekspozycji na nikotynę. Określenie stopnia uzależnienia pomaga ustalić indywidualne dawkowanie preparatów zastępczych.

   Jednym ze sposobów leczenia uzależnienia od nikotyny jest NTZ. Ilość nikotyny dostarczanej w ten sposób wystarcza do częściowego wysycenia i desensytyzacji receptorów nikotynowych, co istotnie łagodzi objawy głodu nikotynowego oraz nieprzyjemne doznania związane z pozbawieniem organizmu kontaktu z nikotyną. Ten rodzaj terapii nikotynizmu jest zwykle bardzo dobrze tolerowany przez pacjentów. Obecnie stosuje się następujące formy NTZ:

 

 

1.    plastry naskórne
2.    gumy do żucia
3.    aerozole donosowe
4.    inhalatory
5.    pastylki do ssania

 

 

   Wszystkie formy NTZ są dostępne bez recepty lekarskiej (Over-the-counter drugs, OTC). Jeżeli pacjent wybiera NTZ do walki z nałogiem, preferowanym schematem leczenia jest łączenie preparatów długo działających (plastry nikotynowe) z krótko działającymi (gumy do żucia, pastylki nikotynowe, aerozol, inhalator).

   Bupropion jest lekiem przeciwdepresyjnym, który hamuje wychwyt zwrotny zarówno noradrenaliny jak i dopaminy zmniejszając tym samym chęć zapalenia papierosa oraz łagodząc objawy odstawienne. Badania kliniczne wskazują na znaczną skuteczność bupropionu w utrzymaniu długoterminowej abstynencji w porównaniu do grupy placebo oraz grupy leczonej NTZ, jednak w porównaniu z warenikliną uzyskano mniejszy sukces w walce z nałogiem. Bupropion jest dobrze tolerowany, a jego dodatkowymi zaletami są zmniejszenie przyrostu masy ciała w czasie abstynencji oraz fakt, że można zacząć go stosować jeszcze w czasie palenia. Bardzo obiecujące efekty uzyskano przy stosowaniu bupropionu wraz z NTZ, szczególnie u osób z wysokim stopniem uzależnienia.

   Wareniklina jest częściowym agonistą nAChR, oznacza to, iż pobudza te receptory w mniejszym stopniu niż nikotyna (30-60% odpowiedzi na nikotynę), ale wystarczającym do utrzymania odpowiedniego stężenia dopaminy i osłabienia głodu nikotynowego oraz objawów abstynencyjnych (działanie agonistyczne). Jednocześnie blokuje ona wiązanie nikotyny z tymi receptorami (działanie antagonistyczne) zmniejszając tym samym satysfakcję z palenia. W badaniach wykazano, że wareniklina jest skuteczniejsza niż placebo oraz bupropion w leczeniu uzależnienia od tytoniu. Istotnym efektem stosowania warenikliny jest również podtrzymanie długoterminowej abstynencji. Najczęstszym działaniem niepożądanym są nudności, oceniane jako łagodne i mijające w trakcie terapii.

 

 

 

 

   Na rynku obecny jest również preparat cytyzyny będącej częściowym agonistą receptorów α4β2. Ma ona większe powinowactwo do nAChR niż nikotyna, ale słabiej wywołuje efekty ich pobudzenia. Prowadzi to do stopniowego zmniejszania i zanikania istniejącej u palaczy zależności od nikotyny. Jako częściowy agonista umiarkowanie zwiększa poziom dopaminy w układzie mezolimbicznym łagodząc tym samym objawy abstynencyjne.

   Łagodzenie „głodu” nikotynowego, poprzez mechanizmy niezwiązane bezpośrednio z receptorami nACh, odbywa się obecnie przy pomocy klonidyny, agonisty receptorów adrenergicznych typu α2. Zastosowanie klonidyny jest związane z hipotezą łączącą nadaktywność miejsca sinawego z niektórymi objawami abstynencji nikotynowej, m.in. drażliwością, niepokojem i lękiem.

   Istnieje wiele dowodów powiązania nadużywania środków uzależniających, w tym nikotyny z depresją. Korzystne efekty zaobserwowano w badaniach nad skutecznością nortryptyliny w terapii nikotynizmu, która poza blokowaniem transportera NA wykazuje też słabszy wpływ na wychwyt serotoniny. Ze względu na liczne działania niepożądane jest stosowana jedynie wspomagająco w leczeniu uzależnienia od palenia tytoniu.

   Wzrost poziomu lęku jest jednym z typowych objawów rzucania palenia. Istnieje wiele rodzajów leków przeciwlękowych, które mogłyby odgrywać rolę w terapii nikotynizmu, możemy tu zaliczyć buspiron, diazepam, doksepinę a także niektóre beta-adrenolityki (metoprolol, oksprenolol i propranolol).

 

   Blokowanie receptorów nikotynowych przy udziale ich antagonisty – mekamylaminy, nie przyniosło pożądanych rezultatów. Zachęcające są również wyniki badań dotyczące doustnego podawania dekstrozy łącznie z plastrami nikotynowymi. Do podjęcia prób tego typu terapii skłoniły badaczy dane wskazujące na związek palenia tytoniu ze zwiększonym spożywaniem węglowodanów. Bardzo interesujące wydają się być badania nad szczepionkami przeciwtytoniowymi. Cząsteczka, która powstała w wyniku połączenia nikotyny i przeciwciała jest za duża, by mogła przejść przez barierę krew-mózg, wywołać przyjemność i uruchomić mechanizm pozytywnego wzmocnienia.

 

 

 

 

   Alkohol etylowy (etanol) jest substancją lipofilną i wykazuje silne działanie na cały organizm, wpływa na wszystkie narządy oraz powoduje zmiany w OUN. Substancja ta może nasilić istniejące schorzenia oraz wpływa na metabolizm wątrobowy leków. Podczas, gdy niewielkie dawki etanolu mogę wywierać działanie korzystne, systematyczne spożywanie większych ilości zwiększa ryzyko zachorowania na raka i choroby naczyń krwionośnych.

   Alkohol określany jest jako „słaby” narkotyk, gdyż do wywołania działania farmakologicznego potrzebne są duże, liczone w gramach na kilogram masy ciała jego ilości. Jednakże wywołuje on silną zależność fizyczną i psychiczną. Zależność fizyczna związana jest z pojawieniem się zmian neuroadaptacyjnych prowadzących do rozwoju tolerancji oraz wystąpienia zespołu abstynencyjnego (withdrawal syndrome) po odstawieniu. Natomiast zależność psychiczną definiuje się jako utratę kontroli nad piciem (loss of control), „głód” alkoholu (craving) oraz zaburzenia behawioralne polegające na kompulsywnym poszukiwaniu środka uzależniającego (compulsive drug-seeking bahavior). Wiąże się to z zaburzeniami w czynności układu nagrody. Biorą tu też udział procesy uczenia się, w których etanol stanowi bodziec nagradzający.

 

 

 

   Etanol wywiera niespecyficzne działanie na błony komórkowe, zwiększając ich płynność poprzez zmianę struktury lipidowej błony. Rozwój tolerancji polega na wystąpieniu zmian adaptacyjnych prowadzących do przeciwdziałania wpływowi etanolu – dochodzi do zwiększenia stabilności błon w wyniku zwiększenia nasycenia kwasów tłuszczowych. Jego działanie zależy w dużej mierze od wpływu na receptory błonowe jonotropowe i kanały jonowe. Jednorazowe dawki etanolu osłabiają funkcje receptorów glutaminianergicznych NMDA, z kolei czynność układu GABA-ergicznego (receptorów GABAA) i receptorów glicynowych ulega nasileniu. Z działania tego wynikają efekty hamujące czyli sedatywno-nasenne, przeciwlękowe oraz przeciwdrgawkowe. Przewlekle stosowanie alkoholu etylowego powoduje rozwój tolerancji na te działania. Związane jest to ze wzrostem aktywności receptorów NMDA i ich ilości w niektórych obszarach mózgu, m.in. w hipokampie, spada zaś liczba receptorów GABAA. Efektem tych zmian jest nasilenie pobudliwości układu nerwowego i pojawienie się objawów odstawiennych po nagłym zaprzestaniu przyjmowania, takich jak lęk, niepokój, drgawki czy pobudzenie psychoruchowe. Etanol pobudza też uwalnianie serotoniny z neuronów w układzie limbicznym, zwiększając ponadto aktywność receptorów 5-HT3. Jednorazowe dawki etanolu powodują również wzrost uwalniania β-endorfin, będących endogennymi opioidami nasilającymi przekaźnictwo w układzie nagrody, głównie w NAC, poprzez redukcję hamującego wpływu GABA na neurony dopaminergiczne. Etanol stymuluje również układ noradrenergiczny. W zespole abstynencyjnym zaobserwowano wzrost aktywności neuronów adrenergicznych w jądrze miejsca sinawego. Z wpływem etanolu na funkcjonowanie wielu układów neuroprzekaźnikowych wiąże się nasilenie uwalniania dopaminy w układzie mezokortykolimbicznym i nagradzające efekty etanolu.

   Silne zaangażowanie wyżej wymienionych układów w powstawaniu uzależnienia etanolowego potwierdza skuteczność kliniczna leków wpływających na receptory opioidowe, serotoninowe, GABA-ergiczne i glutaminianergiczne w terapii alkoholizmu.

 

 

 

 

   Antagoniści receptorów opioidowych stosowani są w leczeniu zatruć opiodami. Okazało się jednak, iż naltrekson – antagonista receptorów opioidowych, hamuje aktywowany przez etanol układ dopaminergiczny, uważany za kluczowy w działaniach nagradzających. Naltrekson pomaga w utrzymaniu abstynencji, zmniejsza chęć do picia i zmniejsza ryzyko ciężkich nawrotów. Najkorzystniej działa w połączeniu z terapią psychospołeczną. Podawany jest zazwyczaj po detoksykacji przez kilka miesięcy. Najczęstszym działaniem niepożądanym naltreksonu są nudności, które występują częściej u kobiet niż u mężczyzn i ustępują, jeżeli pacjent utrzymuje abstynencję.

   Akamprozat przywraca fizjologiczne funkcjonowanie receptorów NMDA i GABA-A, czego efektem jest zmniejszenie głodu alkoholu i dłuższe okresy abstynencji. Lek przyjmuje się przez rok, nawet jeśli pacjent nie utrzymuje abstynencji, a jedynie zmniejsza spożycie alkoholu. Jest raczej dobrze tolerowany.

   Disulfiram jest najbardziej znanym środkiem wywołującym awersję do alkoholu. Mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności dehydrogenazy aldehydowej i tym samym zaburzeniu metabolizmu etanolu. Zatrzymany on zostaje na etapie powstania aldehydu octowego, a w przypadku spożycia etanolu dochodzi do zatrucia tym aldehydem i rozwoju awersyjnych doznań takich jak zaburzenia krążenia, duszność, czerwone plamy na skórze, lęk.  Odnotowano również toksyczne uszkodzenie wątroby, powikłania neurologiczne i psychiatryczne. Dlatego leczenie alkoholizmu disulfiramem pozostaje terapią kontrowersyjną.

   Farmakoterapia zespołów abstynencyjnych polega również na podawaniu leków o działaniu uspokajającym, przeciwlękowym i przeciwdrgawkowym. Należą do nich:

 

 

–    pochodne benzodiazepiny (diazepam, chlordiazepoksyd, lorazepam) będące lekami z wyboru, aczkolwiek podane z alkoholem potęgują jego działanie;
–    klometiazol o działaniu sedatywnym i przeciwdrgawkowym, stosowany jest w powikłanych zespołach abstynencyjnych;
–    karbamazepina o działaniu przeciwdrgawkowym.

 

 

   Mniejsze zastosowanie mają leki neuroleptyczne, klonidyna, antagoniści kanałów wapniowych. Do leków o niewystarczająco określonej skuteczności zaliczyć możemy selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) i tianeptynę. Mają one korygujący wpływ na osłabioną aktywność układu serotoninergicznego. Wykazano, że ondansetron, antagonista receptorów serotoninergicznych typu 5-HT3 o działaniu przeciwwymiotnym zmniejsza spożycie alkoholu u zwierząt laboratoryjnych. Topiramat, lek stosowany w leczeniu napadów padaczkowych u alkoholików zmniejsza chęć konsumpcji alkoholu.  

   Leczenie uzależnień od substancji psychoaktywnych pozostaje bardzo trudnym zagadnieniem. W terapii podstawę stanowi pomoc psychologiczna i społeczna. Farmakoterapia bez wspomnianych metod bardzo często pozostaje nieefektywna, tym bardziej, że substancje psychoaktywne często są łączone przez osoby uzależnione, np. palenie tytoniu stwierdza się częściej u osób nadużywających alkohol. Prowadzone są badania nad nowymi efektywniejszymi kierunkami terapii nikotynizmu i alkoholizmu.

dr n. farm. Barbara Budzyńska
Katedra i Zakład Farmakologii
z Farmakodynamiką
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Piśmiennictwo u autora