06.2009 – „Radiofarmacja – przyszłość medycyny.”

czerwiec 2009, nr 34/12 online

 

RADIOFARMACJA – PRZYSZŁOŚĆ MEDYCYNY

   Początek radiofarmacji zaczął się ponad 100 lat temu, gdy Becquerel odkrył promieniowanie X. Z biegiem lat technika ta rozwinęła się do tego stopnia, iż już w latach 30-tych ubiegłego stulecia zaczęły się badania nad pierwszymi radiofarmaceutykami, czyli związkami leczniczymi lub diagnostycznymi zawierającymi promieniotwórczy izotop odpowiedniego pierwiastka. Pierwszymi izotopami promieniotwórczymi stosowanymi u ludzi były izotopy radu i jodu (²²⁶Ra i ¹²⁸I). Niemniej jednak prawdziwy rozwój tej dziedziny medycyny nastąpił dopiero w latach 90-tych ubiegłego stulecia, kiedy do stosowanych już wcześniej technik obrazowych takich jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny czy radiologia wprowadzono metody scyntygraficzne należące do metod medycyny nuklearnej. Metody te polegają na pomiarze emitowanego promieniowania pochodzącego od wprowadzonych do organizmu związków biologicznie czynnych, które są znakowanie izotopami promieniotwórczymi. Związki aktywne kumulują się w miejscach docelowych, które są specyficzne dla poszczególnych substancji, dzięki temu możliwe jest badanie wybranych narządów i schorzeń. W zależności od rodzaju emitowanego promieniowania radiofarmaceutyk pełni rolę substancji diagnostycznej (emitery promieniowania γ) lub terapeutycznej (emitery promieniowania α lub β). Radiofarmaceutyki podobnie jak klasyczne leki działają według podobnych mechanizmów działania i procesy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne decydują o ich sile i sposobie działania. Jednym z nowszych radiofarmaceutyków zarejestrowanym jako preparat diagnostyczny (w Stanach Zjednoczonych) jest Trodat. Stosuje się go do diagnostyki choroby Parkinsona. Jest to kompleks technetu (V) (^99mTc), który wiąże się z białkiem transportującym dopaminę przez błony biologiczne. Strukturą wiodącą dla tego radiofarmaceutyku była kokaina, która wykazuje podobny mechanizm działania.
   Podstawą radiofarmacji są tzw. metody scyntygraficzne wykorzystujące izotopy pierwiastków emitujące promieniowane γ. Do rejestrowania tego promieniowania niezbędne są wysokospecjalistyczne urządzenia zwane gamakamerami lub tomografy emisyjne dające wielowarstwowy obraz badanego narządu w postaci cyfrowego obrazu komputerowego. Ze względu na różną naturę pierwiastków, promieniowanie ich izotopów jest również specyficzne dla danego pierwiastka. Z tego też powodu techniki scyntygraficzne dzielimy na dwa rodzaje.
   SPECT czyli tomografia emisyjna pojedynczego fotonu wykorzystuje pierwiastki, których izotopy są stosunkowo łatwo dostępne np. ⁹⁹Tc. Pierwiastek ten emituje promieniowanie gamma i takie zostaje zarejestrowane przez tomograf emisyjny. Zaletą tej metody jest podawanie stosunkowo małych dawek radiofarmaceutyku pacjentowi z jednoczesnym zachowaniem wysokiej czułości zmian zwyrodnieniowych występujących w obrębie badanego narządu. Charakterystyczne jest również to, że metoda ta wykorzystuje łatwo dostępne pierwiastki promieniotwórcze takie jak ¹²³I, ¹³¹I, ⁶⁷Ga, ⁵⁷Co oraz ^99mTc, w przeciwieństwie do techniki PET, dla której krótko żyjące radioizotopy pozyskuje się w cyklotronach (wiąże się to diagnostyce dodatkowymi kosztami i wymogami bezpieczeństwa).
   Zastosowanie metody SPECT skupia się głównie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego np. w diagnostyce choroby Alzheimera do obrazowania miejscowych zaburzeń krążenia mózgowego stosuje się substancje zdolne do przenikania przez barierę krew-mózg np. n-izopropylo-p-[¹²³I]jodoamfetaminę (¹²³I-IMP), ^99mTc-tlenek heksametylenopropylenoaminy (^99mTc-HMPAO), ester etylowy ^99mTc-etylenodicysteiny (^99mTc-ECD) oraz związki zawierające ⁵⁷Co. Trwają również prace nad 7-[¹²³I]jodotakryną jako potencjalnym preparatem do diagnostyki AD techniką SPECT.
   Metoda PET jest metodą czulszą i obdarzoną większą rozdzielczością przestrzenną (w porównaniu do metody SPECT), przez co nie jest konieczne stosowanie z innymi technikami obrazującymi (NMR, TC). PET czyli tomografia pozytronowa wymaga zastosowania pierwiastków o bardzo krótkim okresie półtrwania np. ¹⁵O, ¹¹C, ¹³N, ¹⁸F. Z drugiej strony są to pierwiastki występujące najczęściej jako pierwiastki fizjologiczne dzięki czemu metodę tą wykorzystuje się z powodzeniem do badania szlaków metabolicznych w organizmie.
   Metoda ta jest czułym i nieinwazyjnym badaniem, w którym radioizotopy emitują pozytony ulegające zjawisku anihilacji (zniesieniu) w wyniku zderzenia z elektronami otaczającej go materii.
   W wyniku omawianego jednostkowego procesu następuje emisja dwóch fotonów rozchodzących się pod kątem 180^o. Pomiar czasu przelotu fotonów pozwala na określenie miejsca, w którym nastąpiło zjawisko anihilacji, przez co stają się nośnikiem informacji o zmianach zaistniałych w narządach. PET ze względu na możliwość badania metabolizmu na poziomie komórkowym znalazł zastosowanie w diagnostyce chorób nowotworowych jak również w diagnostyce choroby Alzheimera. W obrazowaniu za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej najszerzej stosowana jest, jako związek kontrastujący fluorodeoksyglukoza znakowana radioizotopem ¹⁸F (¹⁸F-FDG). Związek ten gromadzi się w komórkach mogących go pobrać z płynów pozakomórkowych, przez co miejsca jego kumulacji są aktywne w obrazie badanej tkanki, natomiast zmiany martwicze, w których procesy metaboliczne są zahamowane pozostają pasywne. Dzięki zastosowaniu tego preparatu możliwe jest badanie czynności mózgowej na podstawie określenia miejsc aktywnych, w których komórki nerwowe pod względem fizjologicznym funkcjonują prawidłowo. Niestety w przypadku choroby Alzheimera przy pomocy ¹⁸F-FDG można zdiagnozować rozwiniętą postać choroby, natomiast nie jest możliwe jej rozpoznanie w początkowym stadium, ponieważ atrofia i obniżenie poziomu glukozy wykrywane są jedynie przy znacznej utracie neuronów. Prowadzone są również badania nad wykorzystaniem innych substancji, takich jak takryna czy donepezil. W ten sposób otrzymano 9-[¹¹C]metyloamino-1,2,3,4-tetrahydroaminoakrydynę, 7-[¹⁸F]fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-9-aminoakrydynę oraz po wymianie izotopu ¹²C węgla w pozycji 6 na atom promieniotwórczy 2,3-dihyro-5,6[¹¹C]-dimetoksy-2-[[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-1H-inden-1-on (¹¹C-donepezil). W ostatnich latach prowadzone są badania nad analogami donepezilu w celu wykorzystania ich w diagnostyce aktywności komórek mózgowych techniką PET. W tym celu używa się także octanów i propionianów N-[¹¹C] metylopiperydyny.
   Tak jak nie byłoby współczesnej medycyny bez farmacji, nie byłoby medycyny nuklearnej bez radiofarmacji. Trudno dziś sobie wyobrazić nowoczesną diagnostykę medyczną bez zastosowania technik izotopowych. Dziedzina nauki która wzięła swój początek z odkrycia promieniotwórczości pierwiastków i w badaniach prowadzonych przez Marię Curie-Skłodowską stała się najbardziej swoistą jednoznaczną techniką diagnostyczną, która w obecnym dziesięcioleciu przeżywa swój rozkwit i została właściwie doceniona przez lekarzy.

Paweł Szymański, Elżbieta Mikiciuk-Olasik
Uniwersytet Medyczny w Łodzi,
Zakład Chemii Farmaceutycznej i Analizy Leków

Piśmiennictwo u autorów

Ilustracja – Olga Sierpniowska