05.2014 – „Farmakologia drogi podania – podanie dopochwowe.”

czerwiec 2014, nr 93/71 online

 

   Spośród wielu dostępnych dróg podawania leku, aplikacja dopochwowa posiada szereg zalet. Należą do nich: duża powierzchnia przenikania, bogate unaczynie, brak efektu pierwszego przejścia oraz stosunkowo niska aktywność enzymatyczna. Często nawet jednorazowe podanie zapewnia przez kilka tygodni lub nawet miesięcy optymalne działanie farmakologiczne substancji. Podawanie dopochwowe związane jest z dostarczaniem poprzez śluzówkę pochwy substancji czynnej w celu wywołania miejscowego lub ogólnego efektu farmakologicznego. Szybkość i stopień wchłaniania leku po podaniu dopochwowym może zmieniać się w zależności od fizjologii pochwy, wieku pacjenta, fazy cyklu menstruacyjnego, warunków patologicznych a także rodzaju preparatu. Leki dopochwowe mogą być zalecane z różnych powodów, mają też rozmaitą postać: kremy, tabletki, żele, pianki, czopki (globulki), maści i wkładki, irygacje. Obecnie ta droga podania stanowi alternatywę dla stosowania doustnego lub pozajelitowego i wykorzystywana jest na przykład w hormonalnej terapii zastępczej, antykoncepcji, leczeniu infekcji czy niepłodności.

   W ciągu ostatnich lat wiele badań koncentrowało się nad dopochwową drogą aplikacji leków jako logiczną alternatywą dla podawania doustnego lub pozajelitowego. Liczne publikacje wskazują na wyższość dopochwowej drogi podania nad wspomnianymi wcześniej, ze względu na minimalizowanie ogólnoustrojowych i żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Środowisko pochwy ma wielki potencjał ogólnoustrojowego dostarczania szerokiej gamy związków, w tym białek i peptydów.

 

 

 

 

    Pochwa składa się z trzech odrębnych warstw, tj. błony zewnętrznej, środkowej warstwy mięśniowej oraz wewnętrznej błony śluzowej. Bogactwo włókien elastycznych i sprężystych zapewnia jej dużą rozciągliwość, co umożliwia umieszczenie preparatów dopochwowych oraz zwiększa powierzchnię wchłaniania. Pochwa posiada szczególne cechy w zakresie sekrecji, pH, aktywności enzymatycznej i mikroflory.  Czynniki te wpływają na wchłanianie i uwalniania leku.

    Wydzielina pochwy jest mieszaniną wielu wydzielin, pochodzących z otrzewnej, jajowodów, macicy oraz gruczołów Bartholina i Skenego. W wilgotnym środowisku stałe postaci leków idealnie dyspergują bezpośrednio po wprowadzeniu. W pochwie jedynie niewielką aktywność wykazują cztery peptydazy aminowe, dlatego też obserwujemy tu mniejszą degradację białkowych i peptydowych leków niż w przewodzie pokarmowym. pH zdrowych, żeńskich narządów płciowych wykazuje odczyn kwaśny (pH 3,5-4,5), będący ochroną przed bakteryjnymi zakażeniami pochwy. Jest on utrzymywany w tym zakresie dzięki konwersji glikogenu ze złuszczonych komórek nabłonkowych do kwasu mlekowego przez saprofityczne pałeczki kwasu mlekowego Lactobacillus acidophilus. pH zmienia się z wiekiem, fazą cyklu menstruacyjnego, w przebiegu infekcji, jest też zależne od poziomu estrogenów i zmian w składzie śluzu szyjki macicy. Utrzymanie odpowiedniego pH pochwy jest jednym z najistotniejszych czynników dla efektywnego działania leków podawanych dopochwowo.

    Zmiana poziomu hormonów z wiekiem, podczas stosunku i różnych faz cyklu menstruacyjnego prowadzi do zmian w sekrecji pochwy, pH, aktywności enzymów, jak również zmiany w grubości i przepuszczalność nabłonka, co może przyczynić się do komplikacji we wchłanianiu i działaniu leków.

 

 

 

 

    Nabłonek pochwy, jego mikrobiologia i ukrwienie sprawiają, że stanowi on optymalne miejsce wchłaniania leków. Anatomiczne położenie pochwy sprzyja bezpiecznemu aplikowaniu preparatów dopochwowych. Lek podany do pochwy może działać dwukierunkowo: miejscowo, czyli na nabłonek pochwy lub ogólnoustrojowo. Tradycyjnie, leki podawane dopochwowo ograniczane były do substancji działających przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczo, przeciwpierwotniakowo, przeciwwirusowo, plemnikobójczo, indukujących poród, prostaglandyn i steroidów. Z czasem zostało przebadane i wykorzystane w lecznictwie wiele związków działających ogólnoustrojowo (w tym peptydów i białek), które mogą być dostarczane przez pochwę ze względu na dużą powierzchnię wchłaniania i bogate unaczynienie. Także przepływ krwi przez pochwę jest na tyle specyficzny, by ominąć przewód pokarmowy i metabolizm wątrobowy oraz umożliwić transport cząsteczek leku z pochwy do macicy i krążenia. Wspomniane cechy zapewniają korzystną alternatywę dla podania drogą doustną i pozajelitową.

 

 

 

 

    Podanie dopochwowe może być wykorzystywane do wywołania efektu miejscowego, jak i układowego, a także pozwala na utrzymywanie stałego poziomu terapeutycznego leków.

    W pochwie tętnice i żyły tworzą gęstą sieć, która zapewnia bogate ukrwienie i w konsekwencji narząd ten jest dobrze dostosowany do szybkiego i stałego wchłaniania podawanych leków. Substancje podawane tą drogą nie podlegają efektowi pierwszego przejścia i zaburzeniom ze strony przewodu pokarmowego. W zawiązku z tym szereg związków wywiera silniejszy wpływ, gdy podaje się je dopochwowo w porównaniu z drogą doustną.  Na przykład, naturalne estrogeny po podaniu doustnym są w 95% metabolizowane przez wątrobę, czego nie obserwujemy po podaniu dopochwowym. Podobnie propranolol wykazuje większą biodostępność przy podawaniu dopochwowym niż doustnym. Również mizoprostol, używany w celu przyspieszenia dojrzewania szyjki i inicjowania porodu, przy podawaniu dopochwowym okazał się bardziej skuteczny i wykazywał mniej efektów ubocznych niż w przypadku podawania doustnego. Natomiast bromokryptyna, stosowana w leczeniu hiperprolaktynemii, podawana jest dopochwowo kobietom, u których występują nudności i wymioty po podaniu doustnym.  

    Środowisko pochwy jest jednak bardzo dynamiczne pod względem fizjologicznym, co sprawia, że mogą pojawić się wahania absorpcji, metabolizmu i wydalania leku podawanego tą drogą. Niestety, wiele nieporozumień i słaba wiedza na temat tej drogi podania prowadzi do niechęci stosowania dopochwowego leków. Kilka wad, które można tu wymienić to: wrażliwość kulturowa, podrażnienia i wpływ na stosunek seksualny. Aspekty te należy uwzględnić planując stosowanie preparatu dopochwowego. Dodatkowo, dla niektórych pacjentek, na przykład z niesprawnymi palcami rąk, aplikacja globulki może być trudna.

 

 

 

■ Gałki dopochwowe (Suppositoria vaginalia), inaczej określane jako gałki dopochwowe lub globulki (Globuli vaginales, Ovula vaginalia). Jest to postać leku o okrągłym kształcie i masie 2-5 g. Globulki zawierają substancje działające miejscowo np. przeciwbakteryjnie, ściągająco, mogą zawierać substancje pozwalające utrzymać prawidłowe środowisko i są to np. kwas mlekowy, kwas borowy oraz żywe liofilizowane pałeczki Lactobacillus acidophilus. Globulki dopochwowe mogą regenerować i nawilżać błonę śluzową pochwy. Są stosowane w stanach zapalnych pochwy, działają wspomagająco w nadżerkach szyjki macicy, bądź wykazują właściwości plemnikobójcze.
■ Pręciki dopochwowe – postaci o mniejszej masie niż globulki.  
■ Tabletki dopochwowe.
■ Kremy i żele dopochwowe przypominają kremy i żele stosowane na skórę. Nie mogą jednak zawierać substancji emulgujących, które mogłyby podrażniać błonę śluzową pochwy. Ważną cechą jest ich pH, które powinno mieścić się w granicach 4-5,5. Do opakowań tych preparatów dołączone są zwykle aplikatory ułatwiające dozowanie.
■ Irygacje pochwy to zabiegi polegające na intensywnym płukaniu pochwy wodnymi roztworami (gotowymi lub w formie tabletek, proszków lub koncentratów, które są przygotowywane bezpośrednio przed użyciem). Na stronach internetowych można również znaleźć przepisy na „domowe” przygotowanie irygacji. Kuracje takie wykazują działanie przeciwzapalne, ściągające, miejscowo znieczulające lub przywracające fizjologiczne pH miejsc intymnych. Ginekolodzy zalecają, aby irygację stosować tylko w wyjątkowych sytuacjach, między innymi podczas leczenia zapalenia sromu i pochwy, zapalenia szyjki macicy różnego pochodzenia, również po chemio- i radioterapii, w profilaktyce przed i pooperacyjnej, ale mogą to być tylko preparaty dostępne w aptece. Jednakże niewielu lekarzy ginekologów rutynowo ordynuje kobietom stosowanie irygacji. Wiadomo, że pochwa posiada własną florę bakteryjną, zaś irygacja to ingerencja w nią, co może spowodować jej zachwianie, a w efekcie doprowadzać do kolejnych infekcji. Przez kolejne 72 godziny po zabiegu wejście do dróg rodnych nie jest chronione przed patogenami i mogą rozwijać się stany zapalne. Poza tym strumień płynu może przenieść drobnoustroje z pochwy na wyższe piętra układu rodnego, czego konsekwencją może być stan zapalny macicy, a nawet niepłodność. W XIX wieku irygacje były najbardziej popularną metodą antykoncepcyjną, ale należy zaznaczyć, że w istocie wcale nie zapobiegają one ciąży, ani też – wykonane po stosunku – nie zapobiegają chorobom przenoszonym drogą płciową.

    Gdy wydzielina pochwy staje się obfitsza, ma inną barwę i zapach, może to świadczyć o infekcji. Należy wtedy zgłosić się do lekarza ginekologa, ponieważ terapia musi być odpowiednio dobrana i często wymaga preparatów dostępnych wyłącznie na receptę. Niewłaściwie dobrane leczenie powoduje przedłużanie się infekcji, a w konsekwencji nawet problemy z zajściem w ciążę. Istnieje kilka leków bez recepty, które pomagają w zapobieganiu i leczeniu stanów zapalnych pochwy. Zawierają one:

 

 

•    Benzydaminę;
•    Polikrezulen;
•    Klotrimazol;
•    Pałeczki kwasu mlekowego.

 

 

    Benzydamina jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, działa także przeciwobrzękowo, przeciwbólowo, miejscowo znieczulająco i antyseptycznie. Wykazuje działanie odkażające, hamując rozwój licznych gatunków bakterii i grzybów. Roztwór do irygacji zawierający ten związek stosowany jest w zapaleniu sromu i pochwy, zapaleniu szyjki macicy różnego pochodzenia, również po chemio- i radioterapii, profilaktycznie przed operacjami i po nich a także w higienie osobistej w okresie połogu.

    Polikrezulen jest połączeniem kwasu hydroksymetylobenzenosulfonowego z formaldehydem. Wykazuje on podwójne działanie: bakteriobójcze oraz hemostatyczne. Szerokie spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego związane jest z aktywnością przeciw bakteriom Gram dodatnim, Gram ujemnym, beztlenowcom oraz Trichomonas vaginalis. Polikrezulen powoduje także koagulację martwiczych komórek, ułatwiając ich rozpad i eliminację, obkurcza miejscowo naczynia krwionośne, hamuje krwawienie.

    Klotrimazol jest lekiem przeciwgrzybiczym o szerokim zakresie działania. Wykazuje aktywność grzybostatyczną i grzybobójczą w stosunku do dermatofitów, grzybów z rodzaju Candida, Cryptococcus neoformans oraz Malassezia i Aspergillus. Stwierdzono również słabe właściwości przeciwbakteryjne i przeciwrzęsistkowe klotrimazolu. Mechanizm działania związany jest z hamowaniem biosyntezy ergosterolu niezbędnego do budowy błony komórkowej grzyba, co prowadzi do zaburzeń jej przepuszczalności, uszkodzenia kwasów nukleinowych jądra komórkowego i w efekcie obumarcia komórki. Lek stosowany jest w terapii grzybic skóry, infekcjach błon śluzowych, łupieżu pstrym czy zapaleniu ropnym. Jest skutecznym lekiem w zakażeniach wywołanych przez drobnoustroje oporne na nystatynę. W trakcie terapii klotrimazolem należy pamiętać, że wchodzi on w liczne interakcje z innymi lakami stosowanymi miejscowo, w tym z nystatyną, natamycyną oraz amfoterycyną B, zaś kortykosteroidy stosowane miejscowo osłabiają działanie klotrimazolu.

    Pałeczki kwasu mlekowego (Lactobacillus acidophilus), są to bakterie tworzące właściwą mikroflorę pochwy. Zaburzenia naturalnej flory bakteryjnej pochwy mogą pojawić się po antybiotykoterapii, w wyniku częstych irygacji pochwy, nieodpowiedniej higieny osobistej, zmian hormonalnych w trakcie menopauzy czy przy stosowaniu środków antykoncepcyjnych. Preparaty zawierające pałeczki kwasu mlekowego stosuje się w celu przywrócenia lub uzupełnienia prawidłowej flory bakteryjnej pochwy. Są to preparaty bezpieczne, które mogą być stosowane w ciąży i w okresie karmienia piersią. W naturalny sposób zasiedlają pochwę dobroczynnymi bakteriami.

   Leki dopochwowe stosowane do leczenia zakażeń pochwy powinny być aplikowane przed snem, aby składniki czynne leku jak najdłużej miały kontakt z okolicami objętymi infekcją. Sprzyja temu również zachowanie pozycji leżącej.

Piśmiennictwo:
Dobaria N. i wsp. Vaginal drug delivery systems: A Review of Current Status. East Cent Afr J Pharm Sci 2007, 10, 3-13
Janicki S, Fiebig A, Sznitowska M red. Farmacja stosowana Podręcznik dla studentów farmacji. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2008, wyd.4
Kundnani KM: Vaginal drug delivery. http://pharma.financialexpress.com