Clostridium difficile – nowa superbakteria?

maj 2014, nr 93/71 online

 

    W ostatnich latach w wielu krajach, również w Polsce obserwuje się znaczne zwiększenie częstości zakażeń beztlenową, gram-dodatnią, przetrwalnikującą laseczką – Clostridium difficile. Nazwę swoją zawdzięcza ona między innymi powolnemu wzrostowi w hodowli. Jak już wspomniano ma ona zdolność wytwarzania endospor – niezwykle odpornych na niesprzyjające warunki form nieczynnych metabolicznie. Jest to cecha typowa dla tego rodzaju bakterii, do którego należą także dobrze znane laseczka zgorzeli gazowej, laseczka jadu kiełbasianego i laseczka tężca.

   Clostridium difficile jest bakterią występującą relatywnie powszechnie. Około 2% zdrowych dorosłych Europejczyków jest nosicielami tej bakterii. Odsetek ten może wzrastać do 14% u osób starszych. Co ciekawe, nosicielstwo u dzieci do 1 roku życia jest znacznie powszechniejsze i może sięgać nawet 70%. Nosicielstwo tej bakterii na ogół jest bezobjawowe, a sam fakt kolonizacji przewodu pokarmowego człowieka przez tę laseczkę nie prowadzi do pojawienia się objawów. Szczepy, które nie produkują toksyn nie są w ogóle niebezpieczne dla człowieka. U ludzi zdrowych Clostridium difficile bytujące w jelicie nie dominuje – jej rozrost jest bowiem hamowany przez naturalną florę fizjologiczną gospodarza. Antybiotykoterapia wyniszcza tę florę i udostępnia niszę rozwojową dla mniej wrażliwych gatunków takich jak właśnie Clostridium difficile.

   Nie ulega więc wątpliwości, że niepokojąca sytuacja dotycząca Clostridium difficile związana jest z nadmiernym i niekontrolowanym użyciem antybiotyków. Namnożeniu patogennych drobnoustrojów sprzyja bowiem zniszczenie prawidłowej flory bakteryjnej przez antybiotyki. Choroba niestety nie zawsze bywa kojarzona z przyjmowaniem leków z tej grupy, gdyż niekiedy ujawnia się nawet w kilka tygodni po zakończeniu kuracji. Uważa się, że nawet jednorazowa dawka antybiotyku może spowodować wystąpienie choroby.

   Clostridium difficile wywołuje chorobę atakującą jelito grube. Uważa się, że nawet co czwarta biegunka poantybiotykowa może mieć w etiologii zakażenie tą bakterią. Laseczka ta odpowiada także za większą część przypadków poantybiotykowego zapalenia okrężnicy i prawie za wszystkie przypadki poantybiotykowego rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy.

   Infekcja szerzy się szczególnie w szpitalach (kolonizacja jelita ma miejsce u około 10-25% chorych hospitalizowanych), a najbardziej narażone są osoby starsze. Badania z 2012 roku stwierdzają jednak także wzrost infekcji pozaszpitalnych. Pojawiają się także nowe, szczególnie niebezpieczne szczepy, takie jak NAP1/BI/027 (North American Pulsed Field Type), który wytwarza nawet kilkanaście razy więcej szkodliwych toksyn. Infekcje wywołane tymi szczepami związane są z wysokim odsetkiem powikłań i dużą śmiertelnością. Co bardziej niepokojące odnotowywane są zachorowania wśród osób bez czynników ryzyka – nie leczonych antybiotykami i nie mających za sobą pobytu w szpitalu.

   Czynnikami ryzyka są podeszły wiek, leczenie immunosupresyjne, chemioterapia. Jak już wykazano antybiotykoterapia jest czynnikiem ryzyka numer jeden, jednakże stwierdza się również przypadki zachorowań u osób, które nie otrzymywały antybiotyków, a choroba rozwinęła się tle dużego upośledzenia odporności. Niektóre wyniki badań u dorosłych wskazują ponadto na związek przewlekłego stosowania IPP z ryzykiem zakażenia C. difficile.

 

 

 

 

   Patogen wytwarza trzy toksyny: A (enterotoksynę), B (cytotoksynę) i toksynę binarną. To te związki są odpowiedzialne za niszczenie komórek jelita i stan zapalny. Zniszczona bariera nabłonka jelitowego staje się podatna na atak drobnoustrojów bytujących w świetle jelita. Clostridium difficile associated disease (CDAD) to jatrogenne powikłania antybiotykoterapii obejmujące przede wszystkim biegunki o różnym nasileniu, zapalenie okrężnicy i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy. Najcięższe powikłania to sepsa i zgon. Szczególnie niebezpieczne dla życia i zdrowia jest pojawienie się w przebiegu infekcji megacolon toxicum (toksycznego rozdęcia okrężnicy, okrężnicy olbrzymiej). Jest to nagłe i ciężkie zaostrzenie choroby, gdy dochodzi do patologicznego poszerzenia światła jelita i porażenia czynności jego ścian. Na skutek tego częstość wypróżnień wręcz maleje, ale nasilają się wzdęcia i bóle brzucha.  Może dojść do przenikania drobnoustrojów do jamy otrzewnej, a także do perforacji ściany jelita. Często wówczas konieczny bywa zabieg chirurgiczny polegający na usunięciu częściowym lub całkowitym jelita grubego (kolektomia).

   Jednak najbardziej typowa sytuacja kliniczna obejmuje gwałtowną, utrzymującą się, wodnisto-śluzową biegunkę u pacjenta leczonego bieżąco lub niedawno (do 8 tygodni) antybiotykiem o szerokim spektrum z grupy cefalosporyn III lub IV generacji, fluorochinolonen, klindamycyną lub imipenem, z powodu stwierdzonej infekcji bakteryjnej. Inne częste objawy to gorączka i bóle brzucha oraz leukocytoza. Zakażenie jest typem enteropatii powodującej utratę białka, a to pociąga za sobą ucieczkę albumin i uogólnione obrzęki. Chory jest odwodniony, stwierdza się tachykardię.

   Ciężkość objawów zależy w znacznym stopniu od szczepu bakterii, który je wywołał. Lżejsze przypadki mogą objawiać się jedynie łagodną biegunką. Choroba niestety może nawracać – nawet po 8 miesiącach od zakończenia kuracji. Znane są jednakże przypadki, kiedy nawrót miał miejsce już po 1 tygodniu. Nawroty objawów są częste, oceniane na 15–30% przypadków. Przyczyną ponawiania się choroby jest niedostateczne wytwarzanie przez organizm chorego przeciwciał przeciwko patogenowi. Nawroty uważa się za jeden z głównych problemów dotyczących leczenia infekcji wywołanych przez Clostridium difficile.

 

 

 

   Bakteria rozprzestrzenia się drogą fekalno-oralną, a głównym źródłem olbrzymiej ilości patogenów są pacjenci z biegunką. Kluczowe jest bezpieczne usuwanie wydalin, co pozwala na zapobieganie kontaminacji powierzchni i sprzętów. Utrzymaniu higieny sprzyjają jednorazowe osłony na baseny czy też jednorazowe produkty do mycia i higieny. Umożliwia to mycie bez ryzyka skażenia naczyń i utensyliów i znacząco poprawia utrzymanie reżimu sanitarnego u pacjentów niemobilnych. Transport naczyń czy brudnej bielizny powinien odbywać się w zamkniętych pojemnikach. Zasady higieny powinny dotyczyć również osób odwiedzających. Zakażonych należy umieścić w izolatkach, najlepiej z wydzieloną toaletą. W przypadku zakażeń szpitalnych ważne jest używanie fartuchów i rękawiczek przez personel medyczny oraz dezynfekcja pomieszczeń i sprzętów.

   Istotne jest stosowanie odpowiednich środków dezynfekcyjnych. Właściwości sporobójcze wykazują aldehydy, związki uwalniające aktywny tlen i związki chloru. Do zwalczania Clostridium używane były do tej pory głównie środki dezynfekcyjne na bazie chloru. Jednak produkty te muszą być na ogół użyte w dosyć wysokim stężeniu, drażnią i mogą być żrące. Ich stosowanie w obecności pacjenta jest ograniczone. Nowością są produkty na bazie kwasu nadoctowego i nadtlenku wodoru. Dekontaminacji, także sporobójczej muszą być poddane wszystkie powierzchnie w otoczeniu chorych – meble, klamki, toalety. Na tych powierzchniach spory mogą utrzymywać się przez wiele miesięcy. Skażeniu mogą ulec także materace, o ile nie zostały zabezpieczone pokrowcami. Preparaty dedykowane usuwaniu spor powinny być stosowane w odpowiednich stężeniach i przez odpowiedni czas, aby mogły wykazać aktywność. Stosowanie nieodpowiednich środków może nasilić tworzenie się spor.

   Ze względu na drogę przenoszenia się patogenu niezwykle istotna jest higiena rąk – koniecznie jeszcze przed opuszczeniem sali chorych. Należy zwrócić uwagę, iż zarodniki przeżywają obecność alkoholu. Zaleca się częste mycie rąk ciepłą wodą z mydłem.

 

 

 

 

   W kale pobranym do badania można diagnozować toksyny lub wykorzystać go na posiew. Testy laboratoryjne różnią się czułością, dostępnością, swoistością i czasem oczekiwania na wynik. Preferowanym sposobem potwierdzenia zakażenia jest uzyskanie dodatniego wyniku tych według procedury, ale w przypadku konieczności pilnego uzyskania potwierdzenia rozpoznania badanie endoskopowe jest pomocne. Bardzo charakterystyczne są widoczne w badaniu endoskopowym "błony rzekome". Występują one wprawdzie nie u wszystkich pacjentów, ale jeżeli została stwierdzona ich obecność, do rozpoczęcia leczenia nie jest potrzebne mikrobiologiczne czy histologiczne potwierdzenie rozpoznania. Błony te, to wyniesione powyżej poziomu śluzówki "tarczki" koloru żółtego, będące zlepkiem włóknika, obumarłych i zapalnych komórek. Kolonoskopii może towarzyszyć pobranie wycinków do badania mikroskopowego, w których stwierdza się obraz typowy dla zapalenia. W wyjątkowych przypadkach jako badanie dodatkowe wykonuje się tomografię komputerową jamy brzusznej.

   Warto zwrócić uwagę, iż nie zaleca się przeprowadzania diagnostyki u osób bez objawów klinicznych. Jest to istotna informacja np. dla członków rodzin pacjenta ze stwierdzoną infekcją Clostridium difficile.

 

 

 

 

   Podstawowe leczenie zakażenia Clostridium difficile obejmuje odstawienie antybiotyku i wyrównanie niedoborów wody i elektrolitów. Przerwanie podawania antybiotyku daje szybką i widoczną poprawę (jest wystarczające u 23% chorych, a polepszenie widoczne jest w ciągu dwóch-trzech dób), nie zawsze jest jednak możliwe. Wówczas należy rozważyć zamienienie antybiotyku na inny, o węższym spektrum.

   Nie zaleca się podawania leków hamujących perystaltykę jelit, gdyż jedynie maskują one objawy, a ponadto prowadzą do zatrzymania w jelicie toksyn bakteryjnych i do ich zwiększonej absorpcji. Pacjent powinien otrzymywać lekkostrawną dietę i być nawadniany.

   W leczeniu pierwszego epizodu biegunki związanej z C. difficile stosuje się metronidazol albo wankomycynę doustnie. Uważa się, że oba leki mają podobną skuteczność, z niewielkim przechyleniem na korzyść wankomycyny. Metronidazol jest tańszy, w związku z czym jest częściej wybierany w przypadkach niepowikłanych i nieciężkich. Wankomycyna słabo wchłania się z przewodu pokarmowego i może być zalecana nawet dzieciom i ciężarnym. Jednocześnie, co za tym idzie – podawanie wankomycyny dożylnie w przypadku zakażeń Clostridium difficile nie jest zalecane, ponieważ tak podany lek nie osiąga koniecznego stężenia w jelicie. Wdrażając wankomycynę należy pamiętać, iż może ona indukować selekcję wankomycynoopornych pałeczek jelitowych Enterococcus.

 

   W przypadku powikłań (wstrząs, niedrożność porażenna jelit, toksyczne rozdęcie okrężnicy, ostry brzuch) stosuje się 2 leki – metronidazol w połączeniu z wankomycyną, przy czym metronidazol podaje się drogą dożylną. W przypadku porażennej niedrożności jelit wankomycynę można podawać we wlewkach doodbytnicznych. Wlewkę z wankomycyną można przygotować poprzez rozrobienie 500 mg leku w 100 ml soli fizjologicznej.

   Przy pierwszym nawrocie wykorzystuje się te same leki i w tych samych dawkach jak w leczeniu początkowym. Drugi nawrót i następne wymagają leczenia zmodyfikowanego. Korzystne może być podawanie probiotyków z Saccharomyces boulardii lub Lactobacillus rhamnosus.

   Jeżeli chodzi o alternatywne sposoby leczenia, to zwraca się szczególnie uwagę na skuteczność fidaksomycyny, antybiotyku z gryupy makrolidów. Wydaje się, że skuteczność fidaksomycyny jest porównywalna z wankomycyną, a częstość nawrotów po jej zastosowaniu jest wyraźnie mniejsza, brak jednak radykalnych przesłanek potwierdzających jej zdecydowaną przewagę. W innych krajach stosuje się także teikoplaninę i kwas fusydowy, nitazoksamid, ramoplaninę i rifaksyminę.

    Niezwykle interesujące są próby leczenia nawrotów C. difficile za pomocą przeszczepiania flory bakteryjnej jelit poprzez podanie zawiesiny stolca zdrowego dawcy (poprzez zgłębnik żołądkowy lub wlewką doodbytniczą) do jelita osoby zakażonej. Pomimo dobrych rezultatów i pozytywnych wyników badań, metoda nie jest jednak powszechna ze względu na obiekcje natury psychicznej.

 

 

 

 

   W niektórych szpitalach zakażenie Clostridium difficile jest najczęściej występującą infekcją. Coraz częściej odnotowuje się szerzenie się hiperwirulentnego szczepu NAP1. Nie tylko produkuje on więcej toksyn A i B, i to przez dłuższy czas, ale również wytwarza dodatkową toksynę binarną, łatwiej podlega sporulacji i jest bardziej odporny na działanie antybiotyków. Aż u 11% zakażonych tym szczepem dochodzi do bardzo ciężkiego przebiegu choroby. Ponadto badania wykazują, że wiele przypadków zakażeń Clostridium difficile jest błędnie rozpoznawanych. Te wszystkie fakty powodują, że infekcje te mają bardzo duży wpływ na system opieki zdrowotnej. Koszty leczenia pacjentów (wydłużony czas hospitalizacji, nakłady na zapewnienie rygoru higienicznego i izolacji, cena leków) są ogromne. Choroba dotyczy w szczególności osób starszych, a tych przybywa – nie tylko w szpitalach, ale również w domach opieki. Personel medyczny powinien mieć pełną świadomość zagrożeń i wiedzę na temat prawidłowego postępowania, w szczególności realizacji sprawdzonych zaleceń. W krajach, w których wdrożono kampanie informacyjne ilość zakażeń spadła nawet o 50%.  

 

 

fot. Fotolia.com