05.2013 – „Trudne przypadki w recepturze – podziel się z innymi!”

maj 2013, nr 81/59 online

 

   W poprzednich artykułach rozprawialiśmy o podstawowych dla receptury aptecznej kwestiach związanych z obliczaniem poprawnej dawki substancji biologicznie czynnej, jaką pacjent przyjmie. Następnie przyjrzeliśmy się dokładnie szeroko stosowanym tzw. „miarom domowym”, gdzie doszliśmy do wniosków, popartych empirycznymi badaniami, że stosowanie łyżek, łyżeczek i tym podobnych miar jest przy dokładnym rozliczeniu dawek bezzasadne i istnieje realna potrzeba stworzenia dokładniejszym miar, które farmaceuta dołączałby do opakowania leku recepturowego wydając go z apteki.

   Właściwa dawka jest oczywiście nieodzownym elementem każdej terapii. Wydaje się słuszne, aby w edycji kolejnych artykułów przejść do właściwej technologii i techniki wykonania leku recepturowego. Tak jak uczyliśmy się na zajęciach z receptury na studiach – co z czym połączyć, w jakiej kolejności to zrobić, jakiego rozpuszczalnika użyć… W miarę zdobywania doświadczenia i pogłębiania wiedzy wiemy, że wiele z „definitywnych” stwierdzeń, na przykład odnośnie kolejności dodawania składników (od najmniejszej ilości) nie zawsze jest prawdziwych. W myśl przysłowia „Niewiedza rodzi zarozumiałość, a wykształcenie ostrożność”.

   Ponieważ nie jest naszym zamiarem powtarzanie, albo co gorsza przepisywanie już dostępnych książek do nauki receptury, chcielibyśmy zachęcić państwa – praktykujących aptekarzy -do dzielenia się z nami swoimi „trudnymi przypadkami” w recepturze aptecznej, a my ze swej strony będziemy chcieli na tych łamach próbować je wspólnie, w jak najbardziej możliwy, czasem prosty, czasem może bardziej skomplikowany sposób rozstrzygnąć.

   Zdajemy sobie sprawę z – delikatnie mówiąc – mało komfortowych warunków pracy w zakresie uwarunkowań formalnoprawnych decydujących o recepturze aptecznej. Uwarunkowania te (na przykład kwestie refundacji i odpłatności) nie działają na aptekarza w sposób kreatywny, lecz spychają go (dotyczy to również leku gotowego) do roli typowego wykwalifikowanego ekspedienta. I choć recepty na leki złożone tworzone są przez lekarzy, to obecnie obowiązujące prawo nie daje nam zbyt wielkich możliwości konstruktywnego wpływu na postać leku z wykorzystaniem naszej wiedzy technologicznej, której lekarze nie mają. Oczywiście, po konsultacji z lekarzem wolno nam pewne zmiany wprowadzać – ale czy to oznacza, że farmaceuta po 5,5-letnich studiach medycznych, z kilku- lub kilkunastoletnim stażem pracy niejednokrotnie ze specjalizacją jest niewykwalifikowany, niedouczony, nie mamy do niego zaufania? Obserwujemy swoiste kuriozum, w którym lekarz nie znający technologii farmaceutycznej tworzy lek, a aptekarz, który tę wiedzę technologiczną posiada nie może sam kształtować formy leku z zachowaniem określonych zasad biofarmaceutycznych i technologicznych. Wprawdzie aptekarz może wydać pacjentowi wszystko, co jest dostępne OTC w dowolnej ilości, czy to do połykania czy to do smarowania w formie leku gotowego, ale sam nie może zrobić leku o charakterze również OTC z zastosowaniem fachowo dobranych przez siebie substancji pomocniczych.

 
   Chcielibyśmy jednocześnie zauważyć, że receptura apteczna nie jest dziedziną martwą, a wręcz przeciwnie, ciągle pojawiają się nowe recepty na nowe formulacje. Wymaga to od praktykującego aptekarza sporej wiedzy i dużego doświadczenia, ponieważ na ich temat nie sposób znaleźć informacji w podręcznikach.

 

   Kolejnym aspektem jest fakt, że „leki robione” pozostają często jedyną metodą na indywidualizację terapii i dostosowanie dawki leku (często leku rynkowego) do potrzeb pacjenta. Niejednokrotnie pacjentem tym okazuje się dziecko, co wymaga od wykonującego receptę dodatkowego pochylenia się nad trudną kwestią drogi podania czy zamaskowania zapachu i smaku.

   Algorytm postępowania przy wykonywaniu postaci leku recepturowego powinien zawsze zaczynać się od przemyślenia właściwości fizyko-chemicznych jego poszczególnych składników oraz zaobserwowania morfologii poszczególnych substancji (do tego pomocne są farmakopealne monografie szczegółowe). Często to właśnie morfologia – to, czy substancja jest w postaci kryształów czy dobrze zmikronizowana, będzie determinować kolejność wykonywanych przez nas czynności. Jeśli dodatkowo w skład leku recepturowego ordynujący wprowadził jakiś lek rynkowy, niezbędne jest zdobycie informacji na temat technologii i użytych substancji pomocniczych w danym preparacie. Czy w ogóle możemy takowy zastosować w recepturze, czy można tabletkę przełamać lub rozetrzeć? W zupełnie inny sposób będziemy starali się wprowadzić środek o modyfikowanym czy celowanym uwalnianiu, a zupełnie inaczej o uwalnianiu niemodyfikowanym.

   Kolejnym aspektem, którym chcielibyśmy się zająć i na tym tle z państwem współpracować, to ewentualne zaobserwowane przez państwa, a nieszczególnie opisane przez innych niepowodzenia i niezgodności recepturowe. To bardzo interesujące zagadnienia, które warto przybliżyć dla szerszego grona czytelników.

   Oprócz powyższych chcielibyśmy w miarę możliwości usuwać z naszych wspólnych głów działania, które nie do końca są racjonalne albo wręcz są niewłaściwe, a często się zdarzają. Mamy na myśli niezamierzone błędy recepturowe wynikające z może trochę bezmyślnego kalkowania pewnych schematów albo nie do końca rozumienia zachodzących zjawisk.

   Przykładem tego typu sytuacji jest sposób wykonania następującej recepty:

 

 

M.f.guttae,  D.S. 3x dziennie po jednej kropli do nosa

 

 

   Recepta powyższa lub jej mniej lub bardziej dokładne kombinacje zdarzają się dość często w naszych aptekach. Jest to klasyczny przykład niezbyt fortunnego składu recepturowego, ponieważ do czynienia mamy z zawiesiną, w której brak jest jakiejkolwiek substancji, która poprawiałaby jej trwałość i wpływała na zmniejszenie szybkości sedymentacji. W recepcie powyższej występuje dodatkowo mentol nierozpuszczalny w wodzie, ale za to bardzo dobrze rozpuszczalny w etanolu (rycina 1 i 2). Do rozpuszczenia powyższej ilości mentolu wystarcza naprawdę kropla alkoholu etylowego i wielu z farmaceutów, uważa mając gdzieś w głowie mgliste pojęcie o współrozpuszczalności, że należy ten mentol rozpuścić w kropli etanolu i taki roztwór wprowadzić do gotowej formulacji. Sprawa jest jednak trochę bardziej skomplikowana.

 

   Oczywiście w wielu przypadkach współrozpuszczalność może zwiększyć rozpuszczalność niepolarnych leków nawet do kilku rzędów wielkości powyżej rozpuszczalności w wodzie. Ma to szczególne znaczenie w przypadku leków w składzie których problemem może być konieczność zwiększenia rozpuszczalności 500-krotnie lub więcej. Doskonale wiemy że spośród metod poprawy rozpuszczalności wykorzystanie współrozpuszczalników w przygotowaniu preparatów niepolarnych leków jest prostym i potencjalnie skutecznym sposobem na osiągnięcie wysokich stężeń substancji leczniczej. Dodatkowo dowiedzione jest, że rozpuszczalność z udziałem kosolwentu zwiększa się wykładniczo w miarę wzrostu jego stężenia. Ale niestety wielu z nas zapomina, że aby efekt był widoczny i wymierny potrzeba co najmniej 5-10% udziału współrozpuszczalnika. Zwiększanie  rozpuszczalności zależy od typu współrozpuszczalnika i rozpuszczalnika. Efekt jest największy w przypadku bardzo niepolarnych roztworów, a bardziej „organiczne” współrozpuszczalniki dają większy efekt (propanol>etanol>metanol).

 

   Takie na szybko rozpuszczenie mentolu w „niewielkiej ilości etanolu” i dodanie do formulacji często już do opakowania końcowego, które otrzymuje pacjent do ciemnej butelki może prowadzić do bardzo nieciekawych sytuacji przedstawionych na rycinie 3 i 4.

 

Rycina 1. Po lewej – zmikronizowany mentol.  
Rycina 2. Po prawej – mMentol rozpuszczony w „niewielkiej ilości etanolu”.
 

Rycina 3. Powierzchnia roztworu wodnego, do którego dodano etanolowy roztwór mentolu po upływie 1 min.

Rycina 4. Powierzchnia roztworu wodnego, do którego dodano etanolowy roztwór mentolu po upływie 10 min.

 

   Ponieważ ilość użytego kosolwentu jest niewystarczająca, po upływie 10 minut następuje wykrystalizowanie mentolu z układu. Jeśli roztwór mentolu był dodany do ciemnej butelki, efekt może być w ogóle niezauważony przez osobę wykonującą preparat.

 

   Poprawne wykonanie tej recepty powinno obejmować roztarcie hydrokortyzonu z mentolem. Czynność ta powoduje poprawę stabilności tworzonej zawiesiny, a także ułatwia ponowne rozproszenie zawiesiny, która uległa procesowi sedymentacji.

 

   W praktyce recepturowej spotykamy i takie przypadki, w których z powodu określonych właściwości substancji czynnej wykonanie postaci leku jest pozbawione sensu. Ciekawym przykładem może być antybiotyk cefuroksym w postaci aksetylu, który jest pro lekiem tej półsyntetycznej cefalosporyny II generacji o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Jest zestryfikowaną, bardziej lipofilną jego formą i przeznaczony jest do podawania p.o. Uzyskuje on aktywność przeciwbakteryjną dopiero po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, dlatego nie zaburza fizjologicznej flory bakteryjnej jelit. Aksetyl cefuroksymu bardzo dobrze nadaje się do terapii sekwencyjnej, ponieważ dostępna jest jego forma do stosowania pozajelitowego. Mechanizm działania bakteriobójczego polega na hamowaniu biosyntezy ściany komórkowej bakterii przez wiązanie białek biorących udział w tym procesie. Spektrum przeciwbakteryjne jest identyczne jak cefuroksymu. Po podaniu p.o. aksetyl cefuroksymu jest wchłaniany w 40–52% (w zależności od tego, czy na czczo, czy po posiłku), a następnie hydrolizowany przez nieswoiste esterazy w błonie śluzowej jelita cienkiego do wolnego cefuroksymu, który przenika do krążenia. Cząsteczka aksetylu jest metabolizowana do aldehydu octowego i kwasu octowego. Dostępność biologiczna jest większa po podaniu antybiotyku po posiłku. T max wynosi 2–3 godziny. W 33–50% wiąże się z białkami osocza. Cefuroksym nie jest metabolizowany i jest wydalany przez nerki w wyniku filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego. T 1/2 wynosi 1,2–1,5 godziny, w niewydolności nerek 15–22 godzin, a po hemodializie 3,5 godziny.

 

   A więc zgodnie z opisanymi w literaturze właściwościami aksetyl cefuroksymu jest prolekiem. Standardowo w postaci tabletek lub suchych syropów stosowany jest m. in. w zapaleniu ucha środkowego, zakażeniach dróg oddechowych, chorobach wenerycznych, zakażeniach dermatologicznych i szeroko pojętych zakażeniach ginekologicznych. Oczywiście, jeśli coś jest prolekiem, to najczęściej po przyjęciu doustnym zostaje drogą przemian metabolicznych „przetworzone” do formy aktywnej. Takie przejścia metaboliczne prolek-lek związane są z wieloma aspektami na przykład ze zmianą rozpuszczalności czy pH. Nasz przypadek po podaniu doustnym również metabolizuje do formy aktywnej. Ale co zrobić, kiedy lekarz zapisze gotowy produkt leczniczy –  tabletki z aksetylem cefuroksymu z zastosowaniem w postaci globulek dopochwowych. Otóż – nic nie da się zrobić, bo w pochwie nie ma jelita cienkiego „wyposażonego” w błonę śluzową z nieswoistymi esterazami  i nie nastąpi przemiana metaboliczna do formy aktywnej. Taka postać leku recepturowego, choć możliwa technicznie do wykonania, jest farmakologicznym knotem, a więc jej wykonywanie nie ma sensu.

 

   Od dłuższego czasu obserwujemy na rynku wzrost liczby produktów leczniczych różnych podmiotów odpowiedzialnych zawierających taką samą substancje leczniczą. Często zdarza się, że w obszarze tej samej dawki i tej samej substancji leczniczej występuje zróżnicowanie w typie postaci farmaceutycznej. Na przykład lek przeciwpadaczkowy topiramat może występować w formie tabletek o przedłużonym działaniu oraz w postaci kapsułek twardych ze standardowym wypełnieniem. W przypadku pojawienia się recepty na lek złożony z takim produktem leczniczym nie możemy użyć postaci leku o przedłużonym uwalnianiu, ponieważ dezintegracja tabletki spowoduje utratę właściwości biofarmaceutycznych produktu leczniczego. W tym przypadku bezpieczniej będzie użyć formy niemodyfikowanej z kapsułki.

 

    Jak widać z przytoczonych przykładów receptury aptecznej nie da się zamknąć do jednego z kolejnych wydań akademickich podręczników w rodzaju ćwiczeń z receptury, ponieważ dziedzina ta jest żywa i ulega ciągłym zmianom. Tylko czujny i dobrze przygotowany zawodowo farmaceuta o szerokim spojrzeniu na lek, jego postać i wieloaspektowe jego właściwości jest w stanie temu sprostać.

Fot. Michał Nachajski/Fotolia.com

Piśmiennictwo u autorów.