05.2011 – „Zastosowanie GKS w terapii alergicznych chorób dróg oddechowych.”

   Pod pojęciem choroby alergicznej rozumiemy schorzenie, w patogenezie której dochodzi do podniesienia we krwi poziomu przeciwciał z klasy IgE. Do tych chorób należy astma, alergiczny nieżyt nosa, atopowe zapalenie skóry oraz atopowe zapalenie spojówek, a także pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy. Co istotne, reakcje uogólnione, np. wstrząs anafilaktyczny nie są zaliczane do grupy chorób alergicznych [1].

   W przypadku terapii astmy, najczęściej występującej choroby przewlekłej u dzieci i dorosłych do 40 r.ż., glikokortykosteroidy (GKS) ciągle stanowią najważniejszą grupę leków. Wiadomo, że prawidłowo leczona astma ma najczęściej przebieg łagodny, podczas gdy astma nieleczona, lub leczona w sposób niewłaściwy może mieć przebieg dość gwałtowny i stanowić zagrożenie dla życia pacjenta. Dlatego tak istotne jest przestrzeganie zasad właściwej terapii. Warto podkreślić, ze astma jest chorobą przewlekłą o podłożu zapalnym, tzn., zarówno w czasie zaostrzeń choroby (stan astmatyczny), jak też w okresach przejściowych w obrębie nabłonka oskrzeli toczy się proces zapalny, który prowadzi do nadreaktywności oskrzeli, a także zmian prowadzących do obniżenia wydolności układu oddechowego. Dlatego, zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i Światowej Inicjatywy Zwalczania Astmy (Global Initiative for Asthma, GINA) to właśnie wziewnie podawane GKS, leki o działaniu przeciwzapalnym, stanowią najważniejszą i najskuteczniejszą grupę leków antyastmatycznych [2, 3, 4].

   Wysoka skuteczność syntetycznych GKS podawanych wziewnie związana jest z pobudzaniem receptorów dla GKS, które znajdują się w jądrze komórkowym i zmianą aktywności genów w DNA. Wskutek pobudzenia tych receptorów dochodzi do ograniczenia i/lub zahamowania czynności komórek układu immunologicznego: mastocytów, eozynofilów, neutrofilów, limfocytów i makrofagów oraz zahamowania wydzielania mediatorów stanu zapalnego, tj. histaminy, eikozanoidów, cytokin i leukotrienów. Po podaniu GKS dochodzi zatem do zahamowania powstawania reakcji zapalnej, także tej, która związana jest z degranulacją mastocytów i uwalnianiem histaminy (reakcja alergiczna) [5].

   Zgodnie z wytycznymi GINA i WHO, długotrwałe (nawet do 1 roku) stosowanie niskich dawek GKS zaleca się już w przypadku astmy łagodnej, także u dzieci. Leki te mogą być również stosowane w terapii skojarzonej z innymi lekami antyastmatycznymi, np. z różnymi lekami o działaniu rozszerzającym mięśnie gładkie oskrzeli: z lekami pobudzającymi receptory β2 (salmeterol) czy z lekami blokującymi receptory dla leukotrienów (montelukast), ale także z teofiliną oraz lekami o działaniu cholinolitycznym (ipratropium). Politerapia jest szczególnie wskazana w przypadku leczenia astmy o umiarkowanym bądź ciężkim przebiegu, a więc w sytuacji kiedy pożądane jest uzyskanie silniejszego efektu terapeutycznego. Wówczas zaleca się stosowanie możliwie najniższej dawki GKS, co ogranicza do minimum pojawienie się działań niepożądanych wywołanych przez GKS, natomiast efekt terapeutyczny jest zdecydowanie zwiększony. Łączne podawanie leków przeciwdziała także rozwijaniu się tolerancji na działanie farmakologiczne, głównie leków o działaniu pobudzającym receptory β2, których skuteczność terapeutyczna zmniejsza się po długotrwałym stosowaniu w monoterapii. Biorąc pod uwagę terapię skojarzoną z innymi lekami stosowanymi wziewnie (np. z salmeterolem) zawsze podawany powinien być najpierw lek o działaniu rozszerzającym mięśnie gładkie oskrzeli, a później GKS o działaniu przeciwzapalnym, tzn. najpierw „otwieramy” drogi oddechowe, a później podajemy preparat o działaniu przeciwzapalnym. W sytuacji, gdy zostaje zmieniona kolejność podawania leków, terapia prawdopodobnie nie będzie efektywna [3,4].

Obecnie na polskim rynku farmaceutycznym znajduje się szereg syntetycznych GKS, które znalazły zastosowanie w terapii astmy. Należą tu: beklometazon, budesonid, cyklezonid, flutikazon, mometazon, półbursztnian prednizolonu i acetonid triamcinolonu, z których największe znaczenie w profilaktyce napadów astmatycznych ma budesonid, flutikazon i cyklezonid. Budezonid ma ok. 200 razy większe powinowactwo do receptorów w porównaniu do endogennego kortyzolu. Działanie farmakologiczne budezonidu pojawia się po kilku dniach (2-8). Okres półtrwania wynosi 2-4 godz. Flutikazon, lek o jeszcze silniejszym działaniu przeciwzapalnym, jest obecnie najczęściej stosowany spośród innych GKS w leczeniu astmy. Może być także stosowany u dzieci powyżej 4 r.ż. Ma długi okres półtrwania. Z kolei cyklezonid, najnowszy syntetyczny GKS stosowany w leczeniu astmy, jest podawany wziewnie w postaci nieaktywnej (prolek). W drogach oddechowych ulega przekształceniu do formy czynnej – demetylopropionylocyklezonidu. Jest to zdecydowanie korzystna właściwość, ponieważ działanie preparatu ograniczone jest tylko do nabłonka oskrzeli, a więc efekty niepożądane w obrębie błony śluzowej jamy ustnej, gardła i krtani są wyeliminowane. Wymienione powyżej GKS, tj. budesonid, flutikazon i cyklezonied przeznaczone są do zapobiegania występowania napadów astmatycznych. Z kolei półbursztynian predniozolonu w terapii astmy jest stosowany wewnętrznie, w iniekcjach dożylnych i domięśniowych głównie w leczeniu stanu astmatycznego, a więc w ostrej postaci astmy. Acetonid triamcinolonu ma podobne wskazania do prednizolonu ale w stosowany jest znacznie rzadziej [6].

W terapii alergicznego nieżytu nosa, powszechnie występującej choroby przewlekłej dróg oddechowych, GKS są także grupą leków pierwszego rzutu. W tym przypadku GKS podawane są w aerozolach donosowych. Najczęściej stosowane związki to beklometazon, budezonid, flutikazon, mometazon. Działanie GKS pojawia się dość szybko, bo już po ok. 2-4 godzinach od pierwszej aplikacji. Leki te stosowane są najczęściej dwa razy dziennie przez okres 2-4 tygodni. Łagodzą objawy nieżytu nosa takie jak katar, uczucie zatkanego nosa oraz objawy spojówkowe. Zmniejszają także ryzyko pojawienia się astmy, które jest dość wysokie u osób z alergicznym nieżytem nosa nie poddanym leczeniu [7].

Biorąc pod uwagę bardzo szerokie spektrum działania GKS należy się liczyć jednak z tym, że zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu tych leków, mogą pojawić się działania niepożądane. Najczęściej są to objawy wynikające z miejscowego stosowania tj. chrypka, kaszel, suchość w gardle, suchość błony śluzowej nosa, ścieńczenia nabłonka czy wtórne zakażenia bakteryjne i grzybicze. Pacjent płucząc jamę ustną po każdorazowym podaniu aerozolu może ograniczać pojawianie się tych efektów. W wyniku wziewnej aplikacji GKS działania niepożądane ogólnoustrojowe (zwiększone ryzyko osteoporozy i złamań kości) oraz zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza występują sporadycznie, tj. po bardzo długim okresie przyjmowania wysokich dawek GKS [6].

   Podsumowując, po wprowadzeniu na rynek farmaceutyczny wziewnie stosowanych GKS szybko okazało się, że są to leki pierwszego rzutu w leczeniu alergicznych chorób dróg oddechowych (astma, alergiczny nieżyt nosa). Mimo wprowadzania na rynek nowych, wydawałoby się skuteczniejszych i bezpieczniejszych grup leków (np. antagoniści receptorów leukotrienowych) GKS nadal uważane są za leki najefektywniejsze. W chorobach dróg oddechowych zaleca się przyjmowanie niskich dawek GKS przez długi czas, ponieważ przewlekłe ich stosowanie ogranicza powstawanie zmian, które mogą prowadzić do rozwoju nadreaktywności oskrzeli i do nasilenia choroby. Leki te zalecane są, nawet jeśli miałoby się to wiązać z pojawieniem działań niepożądanych o charakterze miejscowym. W przypadku leczenia postaci zaawansowanej astmy czy ANN (alergicznego nieżytu nosa) zaleca się łączenie GKS z lekami o innym mechanizmie działania (politerapia) co nie zmienia ryzyka występowania działań niepożądanych, a potęguje efekt farmakologiczny. Istotne znaczenie wziewnie podawanych GKS w lecznictwie potwierdzają takie organizacje jak WHO i GINA, które rekomendują tę grupę leków jako najważniejszą w terapii chorób alergicznych dróg oddechowych.

fot. dreamstime.com

Piśmiennictwo:
1. Szczeklik A.: Choroby wewnętrzne. Stan wiedzy na rok 2010. Medycyna Praktyczna, Kraków, 2010.
1. www.ginasthma.org
2. Kupryś-Lipińska I., Kuna P.: Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy (aktualizacja 2008) – co warto wiedzieć. Terapia, 2009, 3.
3. Kupryś-Lipińska I., Kuna P.: Nowości w raporcie GINA 2009. Terapia, 2010, 4.
4. Newton R.: Molecular mechanisms of glucocorticosteroid action. Thorax, 2000, 55: 603-613.
5. Podlewski J., Chwalibogowska-Podlewska A. Leki współczesnej terapii. 2009, wyd. XIX.
6. Tworek D., Piotr Kuna P.: Glikokortykosteroidy donosowe w leczeniu alergicznego nieżytu nosa. Terapia, 2010, 4.