04.2014 – „Nystatyna.” – Archiwum Aptekarza Polskiego

kwiecień 2014, nr 92/70 online

Nystatyna jest jednym z najstarszych leków przeciwgrzybiczych, stosowanym w recepturze aptecznej od dawna. Mimo to można rzec, że „nie traci na swej wartości”, gdyż nadal do naszych aptek trafiają lekarskie: „Recipe: Nystatini”. Ciągłe zainteresowanie tym lekiem świadczy o tym, że nystatyna jest skuteczna i często niezastąpiona w leczeniu pewnych stanów i schorzeń. Idąc więc za nurtem tej nieustającej popularności postanowiliśmy napisać artykuł, którego zadaniem jest przybliżenie naszym czytelnikom informacji o nystatynie i miejscu jakie zajmuje w recepturze aptecznej.

Nystatyna – przynależność chemiczna i farmakologiczna

Nystatyna (Nystatinum), synonimy: Mykostatyna, Marcostatyna, Fungicydyna, to antybiotyk tetraenowy o aktywności przeciwgrzybiczej, wytwarzany przez szczep promieniowca Streptomyces noursei. Pod tą nazwą nie kryje się jednak jednorodny związek chemiczny. Nystatyna jest bowiem kompleksem trzech biologicznie czynnych antybiotyków, określonych jako nystatyna A₁, A₂, A₃. Pod względem chemicznym mykostatyna jest kwasem karboksylowym o bardzo złożonej budowie. Jej wzór sumaryczny to C47H75NO17. Wzór strukturalny przedstawiono na rycinie 1.

Ryc. 1 Wzór strukturalny nystatyny

Mechanizm i spektrum działania nystatyny

Leki zwalczające infekcje grzybicze mają trudniejsze zadanie niż antybiotyki przeciwbakteryjne. Wynika to z większego podobieństwa komórek grzyba do komórek człowieka. Nystatyna w mniejszych stężeniach działa fungistatycznie, w większych – grzybobójczo, wykazuje tylko aktywność przeciwgrzybiczą, w infekcjach bakteryjnych i pierwotniakowych jest nieskuteczna. Należy do grupy antybiotyków polienowych, które działają poprzez uszkadzanie błony komórkowej. Ma największe powinowactwo do steroli występujących w plazmolemmie grzybów (głównie ergosterolu), mniejsze do komórek człowieka i roślin (cholesterol i sterole roślinne). Lipofilna część cząsteczki reaguje z ergosterolem doprowadzając do uszkodzenia błony komórkowej grzyba. W wyniku tego zaburzony zostaje selektywny transport przez plazmolemmę oraz gradient stężeń po obu jej stronach. Komórka traci składniki cytoplazmatyczne i umiera.

Wśród wrażliwych na fungicydynę grzybów wyróżniamy: Candida albicans, Cryptococcus, Trichophyton, Histoplasma, Microsporon. Spektrum działania antybiotyku jest więc szerokie, ale w praktyce znajduje zastosowanie głównie w leczeniu zakażeń drożdżakowych.

Grzybice – rodzaje i czynniki sprzyjające

Grzybica (łac. mycosis) to zakaźna choroba dotykająca wielu pacjentów, którzy często po pomoc w pierwszej kolejności zgłaszają się do farmaceutów. Ogólny podział klasyfikuje schorzenie na dwie grupy: grzybice powierzchniowe i układowe (głębokie). Różne jest umiejscowienie zmian chorobowych, ale najczęściej farmaceuci spotykają się z grzybicą stóp, paznokci, skóry na różnych obszarach ciała, błony śluzowej jamy ustnej oraz pochwy. W celu wdrożenia odpowiedniego leczenia istotna jest znajomość gatunku grzyba wywołującego chorobę oraz jego wrażliwości na dostępne leki. Najczęściej grzybice wywołują:

•   Grzyby skórne (Dermatophyta)
•   Drożdżaki (Candida, Cryptococcus)
•   Pleśniaki (Aspergillus, Penicillium)
•   Grzyby dimorficzne (Histoplasma, Blastomyces)

Na występowanie choroby ma wpływ wiele czynników zależnych oraz niezależnych od pacjenta: słaba higiena osobista, nieodpowiednie obuwie, niedobór białka w żywieniu, czynniki zawodowe, niektóre choroby (cukrzyca, nowotwory, niedobory immunologiczne). Wśród leków, które mogą doprowadzić do patologicznej kolonizacji organizmu człowieka przez grzyby należy wymienić antybiotyki szerokowidmowe, glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne oraz cytostatyki.

Candida albicans

jako podstawowy cel działania nystatyny

Candida albicans to grzyb należący do rzędu drożdżaków (Saccharomycetes), który występuje fizjologicznie jako sporofit na błonach śluzowych oraz skórze człowieka. Przy spadku odporności dochodzi do infekcji oportunistycznych tym patogenem i konieczności interwencji farmakologicznej. Szczególnie narażonymi grupami pacjentów są:

•   Wcześniaki, noworodki, niemowlęta;
•   Osoby starsze;
•   Chorzy z niską odpornością ;
•   Stosujący antybiotykoterapię, sterydoterapię lub terapię cytostatykami i immunosupresantami.

Markostatyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Jest też bardzo toksyczna w przypadku podania pozajelitowego, dlatego stosowana jest wyłącznie do leczenia zakażeń miejscowych. Podawana na skórę i błony śluzowe jest lekiem bezpiecznym o wąskim zakresie i małym nasileniu działań niepożądanych, co pozwalana na leczenie nowonarodzonych dzieci i innych wymagających szczególnej uwagi grup pacjentów. Ze względu na bardzo dobrą aktywność wobec drożdżaka Candida albicans jest lekiem z wyboru w grzybicach przez niego wywoływanych. Znajduję więc zastosowanie w:

Kandydozie jamy ustnej (pleśniawki), która może występować w postaci białych nalotów na języku, dziąsłach, policzkach (postać rzekomobłoniasta) lub jako czerwone, bolesne, gładkie zmiany (postać zanikowa);

Kandydozie układu moczowo-płciowego charakteryzującej się świądem, serowatymi upławami, białymi nalotami, zaczerwienieniem sromu;

Kandydozie przewodu pokarmowego, która może obejmować kandydozę przełyku lub głębiej położonych części przewodu pokarmowego;

Kandydozie skóry występującej jako wyprzenie drożdzakowe o charakterze rumieniowym w fałdach pachwinowych, pachowych, miedzy pośladkami, pod piersiami oraz między palcami.

Podawana też jest w innych rodzajach kandydoz oraz w profilaktyce zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych antybiotykami o szerokim spektrum działania. Według FP IX dawka nystatyny w preparatach na skórę i na błony śluzowe oraz dopochwowo wynosi 100 000 j.m.

Informacje potrzebne pracującym za II stołem

Jako substancja pro receptura nystatyna ma postać żółtego proszku. Nie rozpuszcza się w wodzie oraz większości rozpuszczalników organicznych. Z właściwości tych wynika fakt, że nystatyna tworzy w podłożach głównie zawiesiny i w tej formie aplikowana jest przez pacjentów. Markostatyna jest związkiem higroskopijnym, wrażliwym na działanie światła, wysokiej temperatury oraz tlenu z powietrza. Sama nystatyna jak i preparaty zawierające ją w swym składzie powinny być przechowywane w lodówce, o czym należy informować pacjentów. W przeciwnym razie może ona utracić aktywność przeciwgrzybiczną i terapia okaże się nieskuteczna.

Ze względu na fakt, że mykostatyna to antybiotyk, wykonywanie leków recepturowych musi odbywać się w warunkach aseptycznych. Ilość leku na recepcie podawana jest nie w gramach, ale w jednostkach międzynarodowych, które określają jego aktywność. Za międzynarodowy standard po przeprowadzeniu wielu badań przyjęto aktywność nystatyny 3000 IU/1mg substancji. Jedna jednostka międzynarodowa stanowi więc 0,000333 mg międzynarodowego standardu. Jednak względna aktywność tej samej ilości nystatyny uzyskana w różnych partiach nie jest równoważna, co powoduje, że na rynku znajduje się wiele preparatów fungicydyny przeznaczonych do receptury. Charakteryzują się one różną aktywnością antybiotyku w przeliczeniu na 1mg preparatu. Przed wykonaniem recepty należy więc przeliczyć jednostki nystatyny na gramy potrzebne nam do wykonania leku. Dawniej stosowano nystatynę w postaci rozcierki z laktozą o stałej zawartości 2 000 000 j.m. w jednym gramie trituracji.

Z fungicydyny sporządzane są najczęściej w recepturze:

•   zawiesiny do pędzlowania jamy ustnej
•   maści o charakterze zawiesin
•   zasypki
•   globulki dopochwowe

Przykłady recept lekarskich oraz ich wykonanie

Recipe
Nystatini 3 000 000 j.
Anaesthesini 0,5
Hydrocortisoni 0,05
Glycerini 20,0
M.f. suspensio
D.S Do pędzlowania jamy ustnej

Obliczanie potrzebnej ilości nystatyny:

1 mg – 5048,1 j.
x mg – 3 000 000 j.
x = 3 000 000 / 5048,1
x = 594mg
594/1000 = 0,594g

Opis wykonania recepty:

W warunkach aseptycznych odważamy kolejno 0,05 grama hydrokortyzonu, 0,5 grama anestezyny oraz 0,594 grama nystatyny. Odważone substancje w odpowiedniej kolejności wsypujemy do moździerza i rozdrabniamy przy użyciu pistla. Następnie odważamy w wytarowanej zlewce 20,0 gramów glicerolu, dodajemy do moździerza z suchymi substancjami niewielką jego ilość i dokładnie ucieramy. Stopniowo wlewamy resztę odważonego glicerolu i dokładnie mieszamy. Jednolitą masę przenosimy następnie do jałowej, oranżowej buteleczki o odpowiedniej pojemności i oznaczamy opisaną pomarańczową sygnaturką oraz etykietką „przed użyciem silnie wstrząsnąć”.

Recipe
Nystatini 4 000 000 j.
3% Solutio Acidi borici 3,0
Eucerini
Vaselini albi aa ad 20,0
M.f. unguentum
D.S. Maść na skórę

Obliczanie potrzebnej ilości nystatyny:

1mg – 6066 j.
x mg – 4 000 000
x = (4000000j *1mg)/6066j =659,4 mg
x= 0,659g

Obliczanie potrzebnej ilości wazeliny białej i euceryny:

20g – 0,659g -3g = 16,361g
16,361/2 = 8,181g

Opis wykonania recepty:

W warunkach aseptycznych odważamy 0,659 grama nystatyny oraz po 8,18 grama wazeliny białej i euceryny. Mykostatynę rozcieramy w jałowym moździerzu z niewielką ilością wazeliny, dodając partiami całą przypisaną jej ilość. Następnie dodajemy eucerynę i całość dokładnie homogenizujemy. Do uzyskanej masy wlewamy stopniowo przygotowany uprzednio 3 procentowy roztwór kwasu bornego. Po dokładnym wymieszaniu składników i uzyskaniu jednolitej konsystencji, maść przenosimy do jałowej tuby i opisujemy pomarańczową sygnaturką z informacją „przechowywać w chłodnym miejscu”.

Obecnie najczęściej do sporządzania maści stosuje się unguatory. W przypadku tej recepty do homogenizacji maści należy użyć jałowego mieszadła. Składniki do jałowego pojemnika z ruchomym dnem powinny być dodawane w kolejności:

1. Wazelina i euceryna (podłoże)
2. nystatyna
3. roztwór kwasu bornego

Recipe
Nystatini 100 000 j.
Cacao olei q.s.
M.f. globuli vaginales
D.t.d. No XII
D.S. 1 globulka przed snem

Obliczanie potrzebnej ilości nystatyny do wykonania gałek metodą wylewania:

1mg – 5135,8 j.
x mg – 100 000
x = (100000j.* 1mg)/ 5135,8j.
x = 19,47mg

Na jedną globulkę potrzeba 19,47 mg nystatyny. My musimy obliczyć ilość konieczną do sporządzenia 13 globulek (dodatkowa gałka stanowi nadmiar, który usuwamy z powierzchni formy po zastygnięciu masy).

13*19,47mg= 253,11mg = 0,253g

Obliczanie potrzebnej ilości masła kakaowego:

Masa globulki standardowo wynosi 3 gramy. Korzystając ze wzoru:
M= F – f *s
Gdzie:
M – masa masła kakaowego w gramach, potrzebna do sporządzenia 13 gałek
F – masa masła kakaowego mieszcząca się w formach o pojemności 3 gramy, dla 13 gałek dopochwowych
f – współczynnik wyparcia (dla nystatyny wynosi: 0,77)
s – masa potrzebnej nystatyny w gramach, dla 13 globulek

Obliczamy:
M= 13*3 – (0,77 * 0,253)
M = 38,81g

Opis wykonania recepty:

W warunkach aseptycznych odważone 38,81 grama jałowego masła kakaowego stapiamy w parowniczce, w temperaturze nieprzekraczającej 34 stopni. Następnie dodajemy stopniowo odważone 0,253 gramy nystatyny. Cały czas mieszamy za pomocą szklanej jałowej bagietki, aby zapobiec skoncentrowaniu się substancji leczniczej w jednym miejscu oraz przyśpieszyć chłodzenie masy. Schłodzoną, ale nadal płynną masę przelewamy do jałowych form z tworzywa sztucznego. Pozostawiamy do zastygnięcia, a następnie jałowym nożem usuwamy nadmiar masy z opakowania globulek. Formę z tworzywa sztucznego przecinamy na 12 części i każdą owijamy jałową folią aluminiową. Pacjentom wydajemy globulki w pudełku opatrzonym odpowiednio opisaną pomarańczową sygnaturką z adnotacją: „przechowywać w suchym i chłodnym miejscu”. Niestety w opisanym przypadku wykonanie w pełni „lege artis” może stanowić problem przy rozliczeniach z NFZ. Jest to jednak temat na osobny artykuł. Receptę tę możemy wykonać także przy użyciu unguatora, który ułatwi nam pracę, ale należy pamiętać o empirycznym ustaleniu nadmiaru wynikającego z kształtu aplikatora.

Co nowego w recepturze nystatyny?

Standardowe płyny do pędzlowania jamy ustnej stosowane w pleśniawkach często nie przynoszą zamierzonych efektów, bo ich czas utrzymywania się na zmienionych chorobowo miejscach jest zbyt krótki. Wychodząc na przeciw temu problemowi na rynku leków recepturowych pojawiają się takie formy leków jak:

1. Nystatyna w postaci suspensji z środkami zwiększającymi lepkość . Przykład:

Recipe
Nystatini 4 000 000j.m.
Hypromellosi (17350) 0,24
Glyceroli 85% 1,2
Aquae ad 40,0

Obliczanie potrzebnej ilości nystatyny:

1mg – 6660j.m.
X mg – 4 000 000j.m.
X= 600mg = 0,6g

Wykonanie recepty:

Do wytarowanej zlewki wsypujemy odważone wcześniej 0,24 grama hypromelozy i zalewamy 18 gramami gorącej wody mieszając do uzyskania jednolitej masy. Całość pozostawiamy do ochłodzenia sporadycznie mieszając szklaną bagietką aż do powstania lepkiej, śluzowatej masy. Odparowaną ilość wody uzupełniamy. W moździerzu rozcieramy odważoną nystatynę z 1,2 grama glicerolu. Partiami dodajemy mieszaninę hypromelozy z wodą, dokładnie mieszając za pomocą pistla. Gotowy preparat przenosimy do oranżowej buteleczki z szeroką szyjką.

2. Żele doustne

Sposób przygotowania doustnego żelu jest bardzo podobny do poprzedniej recepty. Stosuje się jednak większe ilości hydroksypropylometylocelulozy (często z dodatkiem ksylitolu, który ma właściwości przeciwpróchnicze i poprawia smak preparatu). Nystatynę miesza się z glicerolem i łączy następnie z uprzednio przygotowanym żelem dokładnie mieszając.

3. Żelatynowe globulki do aplikacji w jamie ustnej

Zaleta tej formy leku jest długi czas rozpuszczania się w jamie ustnej. Nystatyna jest więc uwalniana stopniowo, co zapewnia lepszy efekt terapii.

Dla przykładu przytoczymy jakościowy skład recepty: Recipe: Nystatini, Gelatini, Glyceroli, Xylitoli, Aquae.

Początkowo przygotowujemy podłoże poprzez rozpuszczenie żelatyny (uprzednio pozostawionej do napęcznienia) na gorąco i dodajemy glicerol oraz ksylitol. Do stopionego podłoża wprowadzamy mieszając odważoną ilość nystatyny, aż powstanie jednolita zawiesina. Następnie wylewamy masę do jałowych form metalowych lub jałowych form z tworzywa sztucznego stanowiących opakowanie (formy powinny być uprzednio posmarowane jałowym spirytusem mydlanym lub parafiną, aby ułatwić wyjmowanie z nich globulek). Każdą globulkę owijamy szczelnie jałową folią aluminiową, wkładamy do odpowiednio opisanego pudełeczka.

W recepturze wyżej opisanych recept w celu zamaskowania przykrego smaku zastosowanie znajdują olejki eteryczne np. olejek miętowy. Rozwiązania te nie mogą być jednak stosowane w przypadku noworodków i niemowląt.

dr n. farm. Michał Krzysztof Kołodziejczyk
Specjalista Farmacji Aptecznej
Starszy Wykładowca
Zakład Technologii Postaci Leku
Katedra Farmacji Stosowanej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. farm. Michał J. Nachajski
adiunkt
Zakład Technologii Postaci Leku,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Aleksandra Kaczmarek
studentka V roku
magistrant Zakładu Technologii Postaci Leku
Katedra Farmacji Stosowanej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Fot. Fotolia.pl

Piśmiennictwo:

1. Korbut R.: Farmakologia, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2012.
2. Janiec W,: Farmakodynamika, tom 2, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008.
3. Błaszczyk-Kostanecka M., Wolska H.: Dermatologia w praktyce, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2009.
4. Jabłońska S., Majewski S.: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008.
5. Jachowicz R.: Receptura apteczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010.
6. Janicki S., Szulc J, Woyczikowski B.: Receptariusz, MEDYK Sp. z o.o., Warszawa 1992
7. Samczewska G.: Receptura aseptyczna, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Łódź 2011
8. Sklenar Z., Scigel V., Horackowa H., Slanar O.: Compounded preparations with nystatin for oral and oromucosal administration, Acta Pol. Pharm drug Research Vol 70 No 4 759-762 2013
9. Lightbown J.W., Kogut M., Uemura K.: International standard for nystatin Bull.Org. Hlth Org. 1963 29 87-94
10. Aaron S. Katz: Topical antifungal agents, Curr Probl Dermatol. September/October 2000 226-230
11. Judith L. Rowen,: Mucocutaneous Candidiasis, Seminars in Perinatology, Vol 27, No 5 (October), 2003: pp 406-413