04.2010 – RECEPTARIUSZ – „Glikokortykosteroidy stosowane miejscowo w codziennej praktyce aptecznej.”

 kwiecień 2010, nr 44/22 online

 

 

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

 

STOSOWANE MIEJSCOWO

 

W CODZIENNEJ PRAKTYCE APTECZNEJ

   Odkrycie istnienia i właściwości hormonów kory nadnerczy stanowiło ważny krok na drodze do poznania działania ludzkiego ciała. Te kluczowe dla funkcjonowania organizmu substancje znalazły także zastosowanie lecznicze i dzisiaj – pomimo wielu ograniczeń – stosowane są bardzo wszechstronnie w medycynie. Z punktu widzenia codziennej praktyki aptecznej przydatna wydaje się wiedza zwłaszcza na temat glikokortykosteroidów (GKS) aplikowanych zewnętrznie. Preparaty tego typu są bowiem wykonywane zarówno w recepturze, jak i często ekspediowane w postaci gotowych preparatów dermatologicznych (w ograniczonym zakresie także jako produkty OTC). Ze względu na pewne szczególne zagrożenia, jakie może nieść za sobą niewłaściwe stosowanie GKS miejscowo, praca z tymi lekami wymaga nieraz od farmaceuty obszerniejszego komentarza podczas interakcji z pacjentem.

   Już w 1855 roku Tomasz Addison opisał objawy kliniczne spowodowane niewydolnością kory nadnerczy. Jednak dopiero w latach 1940-1948 ustalono budowę chemiczną i dokonano syntezy związków odpowiedzialnych za tę chorobą. W tym czasie amerykański reumatolog Philip Hench dokonał przełomowej obserwacji, iż chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów odczuwają cofnięcie się objawów, kiedy zapadają na żółtaczkę. Tę samą obserwację poczynił w stosunku do chorych na reumatyzm pacjentek w ciąży. Wysnuł stąd wniosek, że pojawiająca się remisja jest zasługą jakiejś substancji endogennej, która ma być może związek z układem hormonalnym. Idąc tym tropem w kilka lat później podjął się on zakończonej sukcesem próby kuracji kortyzolem (zwanym wówczas składnikiem E) u pacjentki z bardzo zaawansowanymi zmianami reumatycznymi. Zaledwie 29-letnia kobieta, praktycznie unieruchomiona z powodu silnych dolegliwości reumatycznych, po dwóch zastrzykach eksperymentalnego wówczas leku była w stanie wstać z łóżka bez bólu i wybrać się na zakupy. Zdumiewająca poprawa, jakiej doświadczyła chora przeszła do historii jako tzw. „cud kortyzonowy”. Nowy lek był owocem trudów innego amerykańskiego lekarza – Edwarda Kendalla. Philip Hench, Edward Kendall i Tadeusz Reichstein za swoje odkrycia (dotyczące budowy chemicznej i działania hormonów kory nadnerczy oraz ich zastosowania w zwalczaniu chorób reumatycznych) w 1950 otrzymali Nagrodę Nobla z dziedziny medycyny.

   Zastosowany leczniczo przez dr Hencha kortykosteryd przyniósł ogromną ulgę rzeszom chorych. Uznany za cudowny lek szybko jednak objawił swoje drugie oblicze. Wielu pacjentów powracało do swojego poprzedniego stanu, gdy kuracja zostawała przerwana. Samo zaś leczenie okazało się być obciążone poważnymi działaniami niepożądanymi, związanymi z fizjologicznymi efektami oddziaływania glikokortykosteroidów w organizmie ludzkim. Choć artykuł ten poświęcony ma być efektom ich miejscowego zastosowania, przypomnienie skutków ich obwodowego działania wydaje się celowe. Działanie ogólne bowiem – choć mało prawdopodobne, to jednak nie niemożliwe – może ujawnić się także przy powierzchniowym stosowaniu tych leków. W szczególności w sprzyjających okolicznościach i przy nieprawidłowej aplikacji.

   Glikokortykosteroidy w dawkach fizjologicznych są niezbędne, aby organizm mógł utrzymać status quo pomimo atakujących go stresorów – infekcji, urazów, obciążeń psychicznych, czy nadmiernego wysiłku fizycznego. Osiągają to, ponieważ z jednej strony wzmagają mobilizujące działanie katecholamin, z drugiej zmniejszają skutki działania czynników wywołujących uszkodzenia organizmu. Nasilenie tych działań ponad fizjologiczną normę nie jest jednak korzystne dla człowieka.
   Obwodowe działanie glikokortykosteroidów przejawia się w postaci efektów metabolicznych, przeciwzapalnych i immunosupresyjnych.

 

   Efekty metaboliczne obejmują:
 – wpływ na przemianę węglowodanową – polega on na wywoływaniu hiperglikemii, stąd przypisywane glikokortykosteroidom działanie diabetogenne; wpływ ten jest bardzo wyraźny, co zresztą było powodem do wprowadzenia tradycyjnej nazwy grupy – z przedrostkiem „gliko”;
– wpływ na gospodarkę białkową – polega on na zwiększeniu katabolizmu (objawia się to m.in. jako zaniki i osłabienie mięśni); w przypadku dzieci może występować zahamowanie wzrostu;
– wpływ na gospodarkę lipidową – polega on na nasileniu lipolizy i przemieszczeniu tkanki tłuszczowej w charakterystyczny sposób (m.in. tłuszcz gromadzi się w okolicach karku jako tzw. „bawoli kark”, na twarzy, którą opisuje się wówczas jako „księżyc w pełni” oraz w okolicy brzucha);
 – nasilenie wydalania wapnia, co w połączeniu z wzmożeniem aktywności komórek kościogubnych zwiększa ryzyko wystąpienia osteoporozy;

 

 

   Przy długotrwałym leczeniu ogólnym następuje supresja zdolności syntezy glikokortykosteroidów przez organizm. Na hormony dostarczane z zewnątrz organizm reaguje zgodnie z pętlą sprzężenia zwrotnego – zmniejszając wytwarzanie ich we własnym zakresie. Przy nagłym odstawieniu leków może to wywołać ostrą niewydolność nadnerczy.
   Glikokortykosteroidy mogą wywoływać także objawy ośrodkowe. Są one zróżnicowane – może wystąpić euforia, depresja, zaburzenia snu, a nawet objawy psychotyczne. Wywołują one także wzmożenie pobudliwości mózgu i obniżenie progu drgawkowego.
   Wpływ glikokortykosteroidów na gospodarkę wodno-elektrolitową jest znacznie mniejszy niż w przypadku mineralokortykosteroidów, jednak przy większych dawkach powodują one zatrzymanie w organizmie sodu i wody, a zwiększają wydalanie potasu.
   Glikosterydy powodują wzrost ciśnienia śródgałkowego, co sprzyja występowaniu (lub nasila objawy) jaskry. Taki efekt wywołuje zarówno ich stosowanie do oka, jak i układowe. Można tutaj wspomnieć także, iż długotrwałe stosowanie sterydów do worka spojówkowego może doprowadzić do owrzodzeń, a nawet perforacji rogówki.
   Glikokortykosteroidy nie działają bezpośrednio wrzodotwórczo, nasilają jednak 3-4 krotnie częstość powstawania owrzodzeń w efekcie stosowania niesterydowych leków przeciwzapalnych.
    Aby ograniczyć występowanie niepożądanych działań podczas podawania ogólnego leków z tej grupy stosuje się zróżnicowane schematy leczenia w zależności od wskazań. Np. dawki doustne ogranicza się w miarę możliwości poniżej tzw. progu Cushinga, czyli ilości leku, która jeszcze nie powoduje upośledzenia czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.

   W leczeniu chorób skóry glikokortykosteroidami kluczowe znaczenie ma ich działanie przeciwzapalne. Sterydy hamują wszystkie etapy procesu zapalnego – zarówno etap wczesny  (nadmierne ocieplenie, ból, obrzęk, zaczerwienienie), jak również stadia późne (gojenie się i powstawanie blizny). Ten drugi skutek jest jednak w większości przypadków (z wyjątkiem zmiękczania blizn przerostowych) niepożądany. Działanie antyproliferacyjne, osłabienie czynności fibroblastów, a w efekcie produkcji kolagenu i glikozaminoglikanów ogranicza bowiem ich udział w procesie regeneracji i zdrowienia.
   Glikokortykosteroidy wpływają na wszystkie typy reakcji zapalnych powodowanych przez obce patogeny, bodźce chemiczne, mechaniczne lub fizyczne oraz przez patologiczne reakcje układu odpornościowego (reakcje uczuleniowe lub autoagresywne). Efekt przeciwzapalny zostaje uzyskany głównie poprzez osłabienie rozszerzania naczyń, zmniejszenie przesączania płynów i ograniczenie liczby i aktywności komórek i mediatorów stanu zapalnego. Działają one jednak  objawowo, ale nie przyczynowo (z wyjątkiem terapii substytucyjnej w niewydolności nadnerczy). Oznacza to dokładnie tyle, że sterydy nie leczą chorób, lecz wygaszają ich objawy. To maskowane symptomów może być groźne (np. w przypadku zakażenia), ponieważ utrudnia rozpoznanie, a choroba podstawowa rozwija się dalej (w przypadku niektórych patogenów GKS mogą nawet pogarszać jej przebieg). Dodatkowo, nawet niezainfekowana skóra staje się także bardziej podatna na infekcje. Dlatego preparaty zawierające tylko środek sterydowy powinny być dobierane z dużą starannością. Natomiast w handlu dostępnych jest szereg połączeń sterydów z innymi substancjami leczniczymi. Steroidy łączone są z antyseptykami (kwasem salicylowym, chlorchinaldolem, kliochinolem), z antybiotykami (gentamycyną, neomycyną, oksytetracykliną), lekami przeciwgrzybicznymi (klotrimazolem, ekonazolem, izokonazolem), z estradiolem i witaminą D3, a także z dziegciami. Dosyć popularne są także połączenia „kompleksowe” – maści zwierające zarówno steryd, antybiotyk, jak i lek przeciwgrzybiczny.
   Oprócz wspomnianego już upośledzenia gojenia się, inne powikłania podczas miejscowego stosowania sterydów obejmują: ścieńczenie skóry (aż do zaniku warstwy rogowej); rozstępy i wynaczynienia; tzw. trądzik sterydowy; teleangiektazje oraz zmiany pigmentacyjne (hipo i hiperpigmentacja, biały demografizm).
   Co ciekawe, chociaż sterydy same zwalczają objawy alergii, możliwe jest wystąpienie alergii kontaktowej na sterydy.
   Groźnym powikłaniem jest posterydowe zapalenie skóry. Jest ono skutkiem swoistego „uzależnienia się” skóry przyjmującej regularnie dawkę sterydu. Po jego odstawieniu następuje znaczące pogorszenie się jej stanu, z wystąpieniem silnego stanu zapalnego i zmian wypryskowych. Zwykle skłania to pacjentów do ponownego sięgnięcia po preparat ze sterydem. Dlatego właśnie tę reakcję opisuje się w kategoriach uzależnienia, a zachowanie skóry jako „głód sterydowy”. Leczenie jest długotrwałe i powinno przebiegać pod kontrolą dermatologa.
   Aby ograniczyć niepożądane działania miejscowe GKS, terapię ogranicza się czasowo, zmniejsza się z biegiem czasu częstotliwość stosowania, okresowo (lub naprzemiennie) wdraża się lek słabszy lub wręcz środek obojętny (zawierający tylko podłoże). Zakres tych działań profilaktycznych zależy każdorazowo od stanu skóry chorego i powinien być konsultowany z lekarzem.
   W przypadku wydawania preparatów miejscowych dostępnych OTC (przede wszystkim hydrokortyzon w postaci 0,5% kremu) należy zwrócić pacjentom uwagę, iż skórę należy smarować cienką warstwą, nie częściej niż 2-3 razy dziennie. W przypadku szybkiej poprawy, preparat stosować można jeszcze 2 do 3 razy w tygodniu, ale nie dłużej niż przez dwa tygodnie. W przypadku skóry twarzy, samodzielne stosowanie nie powinno być dłuższe niż 3 dni. W przypadku braku poprawy lub poprawy ustępującej po zaprzestaniu kuracji niezbędna jest konsultacja lekarska. Preparatu nie należy zalecać dzieciom poniżej 12 roku życia i osobom chorym na cukrzycę.
   Siła działań niepożądanych na skórę jest bezpośrednio zależna od siły działania leczniczego glikokortykosteroidu.

 

 

 

    Kluczowa dla pojawienia się efektów niepożądanych (także tych ogólnoustrojowych) jest przenikalność leku do skóry. Baza użyta jako nośnik substancji leczniczej ma decydujące znaczenie dla natężenia przenikania leku w głąb skóry. Najłatwiej przez skórę przenikają glikokortykosteroidy w postaci maści, słabiej w kremie, a najsłabiej roztwory, lotiony i aerozole. Penetracja leku jest głębsza w przypadku skóry dobrze nawodnionej (np. na skutek zastosowania opatrunku okluzyjnego), silnie zmienionej zapalnie, a także u dzieci (ze względu na cieniutki naskórek). GKS w nasilonym stopniu wchłaniają się z pewnych określonych rejonów ciała. Należą do nich twarz (w tym szczególnie powieki), błony śluzowe (w tym genitalia) i okolice odbytu (niektóre maści przeciwko hemoroidom zawierają steryd).

   Na zakończenie watro się zastanowić, w jaki sposób przedstawione w niniejszym opracowaniu informacje mogą znaleźć praktyczne zastosowanie w pracy farmaceuty za pierwszym stołem.
   Przede wszystkim – bez popadania jednak w „sterydofobię” – należy mieć w pamięci możliwe niebezpieczeństwa jakie towarzyszą leczeniu miejscowemu glikokortykosteroidami. W przypadku leków z tej grupy, dostępnych z przepisu lekarza nie dajmy się „namówić” na ich wydanie bez recepty lekarskiej, zwłaszcza pacjentom przygodnym. Samowolne zastosowanie przy ciężkich zmianach skórnych, w szczególności u małych dzieci może być katastrofalne w skutkach. Faktem jest, że preparat na skórę, czy krople do oczu z kortykosterydem bardzo szybko poprawiają stan praktycznie każdej zmiany chorobowej. Pacjenci najczęściej zainteresowani są wyłącznie tą natychmiastową (choć czasem chwilową i złudną) poprawą. Nierzadko przekazują sobie tubkę „z rąk do rąk” jako „panaceum” na wszelkie skórne dolegliwości. Najczęściej nie są niestety zainteresowani informacjami na temat szkodliwości nadużywania tych preparatów, czy niebezpieczeństw stosowania ich na własną rękę. Jednak nawet w tym przypadku powinni od farmaceuty otrzymać przynajmniej tę informację, że są to silnie działające środki, które ordynuje lekarz. Jednocześnie warto podkreślić, że umiejętne zaordynowanie leku z tej grupy u wielu pacjentów jest jedyną słuszną decyzją, a leczenie pod kontrolą lekarza jest na ogół zupełnie bezpieczne.
   Wielu pacjentów ze schorzeniami dermatologicznymi oprócz sterydu ma przepisany także środek obojętny (czasami jest to specjalny emolient, ale bywa także, że rolę tę odgrywa łagodna maść recepturowa). Warto, zwłaszcza osobom niezaznajomionym jeszcze dobrze z terapią, objaśnić lub przypomnieć, który ze środków jest pielęgnacyjnym, a który leczniczym. Środek kosmetyczny może zwykle być stosowany bez ograniczeń, zaś w przypadku maści leczniczej konieczne jest zachowanie ostrożności – stosowanie niewielkich ilości preparatu, nie częściej niż zalecił to lekarz, lub producent w ulotce informacyjnej.
   Wydając środek z kategorii OTC, należy zawsze przeprowadzić dokładne rozpoznanie – kto i na jakiego rodzaju zmianę zamierza stosować preparat. Bardzo ważne jest także przekazanie dokładnych wskazówek na temat sposobu stosowania leku.