03.2014 – „Ditranol jako lek przeciwłuszczycowy.”

marzec 2014, nr 91/69 online

 

   W październiku ubiegłego roku zainicjowaliśmy na łamach „Aptekarza Polskiego” cykl artykułów poświęconych wybranym zagadnieniom recepturowym i były to witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A, E, D) stosowane powszechnie, szczególnie w dermatologicznym leku recepturowym. Do tematu zapewne wrócimy jeszcze w przyszłości, szczególnie, jeśli w temacie witamin pojawią się nowości na rynku, albo jeśli szanowni Czytelnicy będą chcieli podzielić się z nami swoim wątpliwościami lub problemami. Niniejszym artykułem chcielibyśmy zapoczątkować kolejną serię, która mamy nadzieję trwale zagości na łamach naszego zawodowego miesięcznika. Chcemy przypomnieć, ale również przytoczyć aktualną wiedzę w zakresie substancji aktywnych biologicznie, z którymi codziennie przychodzi nam borykać się za tak zwanym II stołem, czyli w recepturze. Mamy nadzieję, że prezentowane materiały będą stanowić podręczne źródło wiedzy niezbędne do pracy w aptece, jak również w czasie nauki do specjalizacji czy pogłębiania wiedzy w ramach szkoleń ciągłych. I tak, w pierwszym artykule otwierającym serię chcemy się bliżej przyjrzeć problemowi łuszczycy z recepturową cignoliną w roli głównej.

 

 

 

 

   Łuszczyca (psoriasis vulgaris) to powszechna choroba dermatologiczna, na którą cierpi ok. 2% populacji, cechująca się okresami nawrotów i remisji, trudno wyleczalna. Charakteryzuje się znacznym przyspieszeniem proliferacji i zaburzeniem różnicowania keratynocytów, czyli komórek naskórka. Ponadto w skórze stwierdza się naciek z komórek zapalnych: limfocytów T, granulocytów obojętnochłonnych, makrofagów i komórek tucznych.   

   Nadmierne i przedłużone uwalnianie cytokin wraz ze zmienioną ekspresją ich receptorów oraz wzajemne oddziaływanie cytokin naskórkowych z komórkami nacieków zapalnych i innymi komórkami w skórze właściwej, ma podstawowe znaczenie w patogenezie choroby. Zarówno przewlekły, jak i nawracający charakter oraz obecność nacieków, mogą sugerować immunologiczne podłoże łuszczycy.

 

   Jest to choroba genetyczna, dziedziczna, wieloczynnikowa, na którą bardzo istotny wpływ wywierają czynniki środowiskowe, m.in. niedoleczone infekcje bakteryjno – wirusowe, podrażnienia mechaniczne skóry, stres oraz nieodpowiednia dieta. Łuszczyca nie należy do chorób zakaźnych.

 

   Pierwotne wykwity, wielkości od kilku milimetrów do kilkudziesięciu centymetrów, mają postać czerwonych, płasko wyniosłych ognisk zapalnych pokrytych białawymi łuskami, które powiększają się i zlewają. Przez cały czas choroby powstają również nowe ogniska. Przy próbie całkowitego usunięcia łusek dochodzi do punktowego krwawienia. Gojenie ognisk zapalnych nie pozostawia blizn, ale może dojść do przebarwień lub odbarwień skóry. Łuszczyca najczęściej obejmuje łokcie, kolana, owłosioną skórę głowy, okolicę krzyżową oraz paznokcie, a w około 10% przypadków towarzyszy jej zniekształcające zapalenie stawów palców i innych stawów (psoriasis arthropathica).

 

   Istnieje kilka metod leczenia tej choroby, jednak nie jest możliwe trwałe wyleczenie łuszczycy. Zazwyczaj po fazach bezobjawowych dochodzi do ponownego wystąpienia zmian. Zmiany skórne tylko w części zanikają pod wpływem leczenia.
Istotnym jest jednak, aby zadbać o odpowiednio dobraną metodę terapii leczniczej dla poprawy zdrowia i komfortu pacjenta. Łuszczyca nie upośledza ogólnego stanu chorych, często jednak jest negatywnie postrzegana przez otoczenie.

 

   Istnieje kilka metod leczenia łuszczycy. Coraz powszechniejszym i chętnie wybieranym przez pacjentów sposobem jest stosowanie leków recepturowych.

   Leki recepturowe, przygotowywane dla chorych z łuszczycą mają zastosowanie w leczeniu powierzchniowym zmian skórnych. Jest to forma leczenia objawowego. Na zrogowaciałe powierzchnie stosuje się głównie środki keratolityczne, dziegcie, preparaty z mocznikiem. Funkcję pomocniczą spełniają preparaty pielęgnacyjne natłuszczające skórę. Jednymi z najczęściej przyrządzanych dla chorych na łuszczycę preparatów recepturowych są te zawierające swoim składzie ditranol.

 

 

 

 

 

   Ditranol (Dithranolum), synonimowo: antralina, antralin, cigantral, cygnolina. Nazwa  chemiczna to 1,8-dihydroksy-9(10H)-antracenon. Żółty lub brunatnawożółty, krystaliczny proszek. Substancja praktycznie nierozpuszczalna w wodzie, rozpuszczalna w chlorku metylenu, dość trudno rozpuszczalna  w acetonie, trudno rozpuszczalna w 96 % etanolu, rozpuszczalna w rozcieńczonych roztworach wodorotlenków litowców.

   Antralina jest substancją syntetyczną, pochodną fenolową (atranolu) oraz pochodną wcześniej stosowanej chryzarobiny o podobnych właściwościach, otrzymywanej naturalnie z pnia drzewa Andira araroba, występującego w Brazylii i Wschodniej Azji. Wykorzystywana w lecznictwie od przeszło 120 lat.

 

   Cygnolina była dawniej powszechnie stosowana w leczeniu grzybic, liszajów, wyprysków oraz innych chorób skóry wymagających stosowania leków redukujących (w stężeniach 0,02 – 0,1%). Obecnie w wymienionych wskazaniach stosowana jest bardzo rzadko. W latach trzydziestych ubiegłego wieku znacznie rozszerzono jej zastosowanie i zaczęto używać w leczeniu łuszczycy. Antralina odznacza się silnym działaniem keratoplastycznym, keratolitycznym (w zależności od zastosowanego stężenia), bakteriobójczym, grzybobójczym, przeciwłojotokowym.

 

 

 

 

   Ditranol wykazuje właściwości antymitotyczne. Działanie leku polega na tworzeniu aktywnych rodników tlenowych. Z ditranolu pod wpływem tlenu powstaje rodnik ditranolu oraz inne reaktywne cząsteczki (tlen singletowy, anion nadtlenkowy i rodniki hydroksylowe, odpowiedzialne nie tylko za działanie lecznicze, lecz również za właściwości drażniące).    Obecność tych form w komórce powoduje spowolnienie podziałów komórkowych. Szczegółowe szlaki oddziaływania leku, prowadzące do zahamowania rozrostu naskórka nie są do końca poznane, ale uważa się, że następuje to m.in. na skutek zaburzenia pracy mitochondriów i zmiany stężeń takich mediatorów, jak cGMP i kalmodulina, co wpływa na zahamowanie podziałów komórkowego DNA. Całość procesów zachodzących w skórze pod wpływem ditranolu nosi nazwę „działania redukującego”.

   Ditranol wykazuje dużą skuteczność w zwalczaniu łuszczycy, wydłużając okresy remisji. Są jednak pewne niedogodności, które znacznie utrudniają jego stosowanie – mianowicie jego działanie drażniące i barwiące. Cygnolina zabarwia nie tylko skórę i ubranie (skórę na kolor brązowy, ubrania na kolor czerwony), ale nawet meble czy armaturę, co czyni jej stosowanie uciążliwym i wymagającym dużej uwagi. Za działanie barwiące odpowiedzialne są produkty utleniania ditranolu. Powszechne jest również określenie „opalenizna cygnolinowa”. Zanika ona przez kilka tygodni.

   Antralina w większości przypadków nie wywołuje działań ogólnoustrojowych, ale w przypadku przerwania ciągłości skóry (podrażnione, rozdrapane zmiany łuszczycowe), może przenikać do krwiobiegu.

   Niekiedy obserwowano uczulenia na cygnolinę. Zaleca się również szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, ze względu na to, iż są one narządem wydzielniczym dla metabolitów leku.

 

   Preparaty recepturowe zawierające cygnolinę, to w zdecydowanej większości postaci półstałe ad usum externum, czyli maści (unguenta), pasty (pasta) i kremy (cremores), stosowane zewnętrznie jako antipsoriaticum w zakresie stężeń 0,03-2%, a niekiedy nawet 5%.

   Działanie ditranolu jest silniejsze w przypadku stosowania w postaci preparatów zawierających mocznik lub substancje z grupy reductiva, jak kwas salicylowy. Przyczyną jest lepsza penetracja ditranolu do skóry, jak również fakt, iż trwałość cygnoliny wymaga środowiska kwaśnego. Ponadto kwas salicylowy chroni go przed utlenieniem i inaktywacją.

   Wykonywany jest również alkoholowy roztwór ditranolu, ponieważ substancja nie rozpuszcza się w wodzie. Taka forma podania jest wygodniejsza do stosowania w przypadku łuszczycy obejmującej miejsca owłosione. Nie zaleca się jednak stosowania środka na skórę głowy i twarzy, ze względu na ryzyko poważnego zapalenia spojówek. Preparatów z tym składnikiem nie powinno się również stosować w fałdach skóry, w okolicach genitaliów i na błony śluzowe. Rzadziej wykonuje się roztwory alkoholowo-eterowe, eterowe i kolodionowo-eterowe (solutiones spirituosae, aetherae, pyroxyllin-aetherae).

   W aptekach wykonywane są recepty dwuskładnikowe zawierające cygnolinę i podłoże proste, którym najczęściej jest wazelina. Jednak częściej realizuje się recepty wieloskładnikowe, łączące ditranol z mocznikiem, kwasem salicylowym, dziegciami, które potęgują jego działanie. Często również stosowana jest pasta cynkowa, pełniąca automatycznie rolę podłoża lub tlenek cynku.

Przykładowe preparaty recepturowe zawierające ditranol

 

 

   Rp.
   Cignolini 1,0
   Acidi salicylici 2,0
   Glicerini 2,0
   Vaselini ad 100,0
   M.f. ung.

 

 

   Wykonanie preparatu rozpoczynamy od odważenia 1,0g ditranolu oraz 2,0g kwasu salicylowego. Następnie do moździerza przesypujemy uprzednio odważoną cygnolinę i mikronizujemy przy pomocy pistla. Po zakończeniu mikronizacji dodajemy do moździerza przygotowaną ilość kwasu salicylowego i postępujemy podobnie jak z ditranolem.   

 

   Kolejno, do tak przygotowanych substancji leczniczych, dodajemy odważone 2g gliceryny. Całość mieszamy pistlem. Następnie, małymi porcjami, dodajemy wyliczoną z recepty ilość podłoża (95 g), cały czas mieszając, do uzyskania homogennej konsystencji. Tak przygotowaną maść przenosimy do pudełka oraz opisujemy na pomarańczowej sygnaturze z informacją „chronić od światła”.

 

 

   Rp.
   Dithranoli 0,5
   Acidi salicylici 2,5
   Paraffini liquidi 5,0
   Pastae Zinci oxydi ad 100,0
   M.f. unguentum antipsoriaticum.

 

 

   Rozpoczynamy od odważenia 0,5g ditranolu oraz 2,5g kwasu salicylowego. Cyngolinę przesypujemy do moździerza i mikronizujemy przy pomocy pistla. Po zakończeniu, w ten sam sposób postępujemy z kwasem salicylowym, który dodajemy do ditranolu. Do tak zmikronizowanych substancji wlewamy odważone 5 g parafiny ciekłej i całość dokładnie mieszamy pistlem. Podłoże w postaci pasty cynkowej (92 g) dodajemy stopniowo małymi porcjami, nieustannie mieszając, do uzyskania homogennej maści. Preparat przenosimy do pudełka i opisujemy na pomarańczowej sygnaturze z informacją „chronić od światła”.

   W przypadku tej recepty uwzględniono parafinę, która może być również pomocna przy rozcieraniu proszków. Powyższy preparat nosi nazwę „pasty Farbera” lub „pasty cignolinowej twardej”.

 

 

   Rp.
   Cignolini 0,1
   Acidi salicylici 2,0
   Lanolini
   Vaselini aa ad 100,0
   M.f. ung.

 

   Wykonanie recepty, podobnie jak w dwóch powyższych przypadkach, rozpoczynamy od zmikronizowania w moździerzu odważonych ilości ditranolu i kwasu salicylowego. Następnie odważamy wyliczone 48,95g wazeliny i dodajemy małymi porcjami do substancji leczniczych, mieszając. W ten sposób uzyskujemy tak zwaną „zatężoną maść”, którą następnie „rozcieńczamy” odważonymi 48,95g lanoliny. Lanolinę również dodajemy stopniowo, nie przerywając mieszania.

   Tak uzyskaną maść przenosimy do pudełka. Opisujemy na pomarańczowej sygnaturce z napisem „chronić od światła”. Maść tę możemy również wykonać przy pomocy unguatora. Takie wykonanie jest coraz powszechniejsze w większości aptek.

   W tym przypadku również należy w pierwszej kolejności zmikronizować substancje lecznicze. Kolejno dodać odważoną wazelinę i wymieszać przy pomocy unguatora. Po uzyskaniu zatężonej maści, odważamy do niej obliczoną ilość lanoliny i ponownie mieszamy w unguatorze.

 

 

   Rp.
   Cignolini 1,0
   Acidi salicylici 2,5
   Prodermini 7,0
   Vaselini flavi ad 50,0
   M.f. ung

 

   Tym razem maść wykonamy przy pomocy unguatora. Rozpoczynamy od zmikronizowania odpowiednich ilości ditranolu i kwasu salicylowego. Następnie do wytarowanego pudełka odważamy 7,0g proderminy, znanej powszechnie pod nazwą Pix Lithanthracis oraz wyliczone z recepty 39,5g wazeliny żółtej. Całość umieszczamy w unguatorze i mieszamy na odpowiednich obrotach do uzyskania homogennej konsystencji. Pudełko opisujemy na pomarańczowej sygnaturze z napisem „chronić od światła”. Powyższy preparat nosi nazwę „maści potrójnej” albo „cignolinowej miękkiej”.

 

 

   Rp.
   Cignolini 0,1
   Hydrocortisoni 0,25
   Anaesthesini 3,0
   Acidi salicylici 10,0
   Zinci oxydi 30,0
   Vaselini flavi ad 100,0
   M.f. unguentum

 

 

   Odważamy kolejno podane w recepcie substancje lecznicze. Następnie tę, która występuje w najmniejszej ilości, jako pierwszą przesypujemy do moździerza i mikronizujemy przy użyciu pistla. Aby ułatwić ten proces, dodajemy niewielką ilość parafiny ciekłej (ok. 1g), którą następnie odliczamy od końcowej ilości podłoża.

   Po zakończeniu dodajemy kolejną substancję leczniczą i powtarzamy czynność. Substancje do mikronizacji dodajemy według wzrastającej masy podanej w recepcie, tj. kolejno: ditranol, hydrokortyzon, anestezyna, kwas salicylowy i tlenek cynku.

   Po skończonej mikronizacji odważamy podaną ilość wazeliny żółtej, pamiętając o odliczeniu 1g parafiny. Podłoże dodajemy do moździerza bardzo małymi porcjami cały czas mieszając, do momentu uzyskania homogennej maści. Preparat przenosimy do pudełka i opisujemy na pomarańczowej sygnaturze z napisem „chronić od światła”.

   Ditranol jest wrażliwy na światło i podwyższoną temperaturę, dlatego należy przechowywać go w suchym i chłodnym miejscu w odpowiednich pojemnikach, a preparaty wydawać z informacją  „chronić od światła”. Pacjenta należy również poinformować, że aplikację preparatu najlepiej przeprowadzać w rękawiczkach ochronnych.

   Wszelkie niepokojące objawy po zastosowaniu leku powinny być konsultowane z lekarzem. Może być konieczna korekta stężenia lub sposobu aplikacji w przypadku reakcji zapalnych, pieczenia czy bólu.

   Ditranolu nie należy stosować łącznie z glikokortykosteroidami, jak również na skórę wolną od zmian chorobowych, na skórę twarzy i głowy. Należy chronić twarz, błony śluzowe, oczy.

 

 

 

 

   Istnieją dwa rodzaje terapii preparatami ditranolu. Pierwsza z nich, zwana terapią ciągłą, polega na nakładaniu maści na noc. Leczenie rozpoczynamy od najniższych stężeń sięgających 0,125%, stopniowo je zwiększając do 0,25%, przez 0,5%, kończąc na preparacie 1% – owym.

   Druga, zwana terapią minutową, oparta jest o stosowanie wyższych stężeń ditranolu (od 1% do 3%), ale przez krótszy czas (5 – 30 minut, wyjątkowo do 2 godzin). Stężenie oraz czas pozostawienia preparatu na skórze muszą wzrastać stopniowo. Krótkotrwała aplikacja wyższych stężeń ditranolu daje taki sam efekt, jak stosowanie niższych stężeń przez dłuższy czas, ograniczając jednocześnie działanie drażniące i barwiące skórę.

   Leczenie antraliną prowadzimy do momentu całkowitego oczyszczenia skóry ze zmian łuszczycowych. Niezależnie od tego, którą z terapii zastosujemy u pacjenta, po zakończeniu sesji preparat należy zmyć ze skóry. Można do tego celu użyć wody, ewentualnie z niewielkim dodatkiem detergentu. Łatwiej zmywalną formą są kremy.

 

Katarzyna Domagała
Studentka V Roku

– magistrant Zakładu Technologii Postaci Leku
Katedra Farmacji Stosowanej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

 

Piśmiennictwo:
1. Noszczyk M: Kosmetologia pielęgnacyjna i lekarska, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010.
2. Peters B.I.: Kosmetyka. Podręcznik do nauki zawodu, Wydawnictwo Rea, Warszawa 2002.
3. Mutschler E.: Farmakologia i toksykologia, MedPharm, 2012.
4. Janusz I., Dziankowska-Bartkowiak B., Zalewska-Janowska A: Dermatologia kliniczna 2006, 8 (3) „Renesans w stosowaniu cygnoliny trwa nadal”.
5. Janicki S., Szulc J, Woyczikowski B.: Receptariusz, MEDYK Sp. z o.o., Warszawa 1992.
6. Jachowicz R.: Receptura apteczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010.
7. Flis A.:, THINK: studenckie naukowe czasopismo internetowe, „Łuszczyca – leczenie ditranolem i innymi metodami”