02.2013 – „Kontrola dawkowania w leku recepturowym ad usum externum.”

luty 2013, nr 78/56 online

Obliczanie dawek jest kluczowym elementem poprawnego wykonania leku. Farmaceuta wydając lek recepturowy powinien być przekonany w myśl zasady primum non nocere o jego bezpieczeństwie. W jakich wypadkach należy liczyć dawki. Oczywiście jest to tylko przypomnienie i każdy zdaje sobie dokładnie sprawę, że konieczność obliczania dawek jest obligatoryjna w przypadku substancji silnie i bardzo silnie działających wszystkich – nie tylko tych dla których dawki maksymalne znajdują się w Farmakopei Polskiej IX. Jednak ciekawsze wydaje się zagadnienie, na które chcieliśmy zwrócić państwa uwagę, kiedy dawek nie obliczamy – chodzi o takie przypadki, kiedy zmniejszenie dawki będzie właśnie szkodą dla pacjenta.

Tabela dawkowania poszczególnych substancji biologicznie czynnych zawarta w kolejnych wydaniach Farmakopei nazywana „Wykazem Dawek” jest w pewnym sensie zasadniczym elementarzem farmaceutycznym niezbędnym do oceny poprawności przepisanej dawki przez lekarza zarówno w leku recepturowym jak i leku przemysłowym z potencjalną recepturową aplikacją. Zasadniczo jednak Wykazy Dawek kojarzą się nam jednak z lekiem recepturowym i merytoryczną poprawnością ujęcia sposobu dawkowania substancji biologicznie czynnej przez lekarza.

Dawki poszczególnych substancji biologicznie czynnych przedstawione są najczęściej w gramach, ale również w mg, mEq i %, w podziale na dawki zwykle stosowane (inaczej zalecane) i maksymalne. Te z kolei oczywiście w układzie jednorazowym i dobowym. I gdyby wykazy dawek sprowadzały się tylko do przedstawionego powyżej schematu, to rozliczanie dawkowania nie nastręczałoby w ogóle żadnego problemu i nie stanowiło przedmiotu dyskusji.

W większości przypadków nie należy przeliczać dawek dla leków do użytku zewnętrznego. Jest to niepotrzebne, nierozsądne i pozbawione podstaw. Inaczej, sprawdzanie dawek maksymalnych dla leków zewnętrznych ma sens jedynie w dwóch przypadkach. Po pierwsze, jeśli lek jest wchłaniany do organizmu – wtedy powinniśmy obliczyć faktyczną ilość leku, jaka znajdzie się w kompartmencie centralnym i porównać ją z ilością bezpieczną. Druga sytuacja występuje wtedy, gdy substancja wywiera działanie drażniące na skórę. Wówczas powinniśmy zastosować stężenie bezpieczne.

W pierwszym przypadku na ogół nie wiemy, jaką ilość leku pacjent będzie stosował, pomijając dawkowane postacie leku ad usum externum. Po drugie – na jaką powierzchnię skóry oraz gdzie. A miejsce podania leku zewnętrznego ma kolosalne znaczenie, jeśli chodzi o jego wchłanialność. Jest to zależne od grubości warstwy stratum corneum, która ma duży wpływ na przenikanie substancji leczniczej u ludzi i waha się od 5 μm na mosznie do 600 μm na podeszwie stopy. Innymi czynnikami specyficznymi dla skóry mającymi wpływ na wchłanianie leków przez skórę są wiek skóry, stan skóry, jej uwodnienie, cyrkulacja krwi w skórze, temperatura skóry. Tak więc aby realnie przewidywać ilość substancji, jaką otrzyma pacjent to należałoby te zmienne każdorazowo uwzględnić. Niestety wielu farmaceutów uważa błędnie, że stężenia zwykle stosowane w Farmakopei są jednocześnie stężeniami maksymalnymi.

Okazuje się jednak, że mamy sytuacje (patrz tabela 1), kiedy podane jest stężenie substancji czynnej w postaci leku i jest ono przedstawione w układzie bez podziału na stężenie zwykle stosowane i stężenie maksymalne, tylko występuje jako stężenie ogólne lub stężenie ogólne w rubryce dawek zwykle stosowanych. Aby dobrze rozumieć, kiedy trzeba, kiedy można, a kiedy nie ma potrzeby przeliczania dawkowania należy zwrócić uwagę na kilka kwestii.

*kliknij, aby powiększyć

Tabela 1. Przykładowe zestawienie wybranych substancji biologicznie czynnych, dla których nie ustanowiono podziału na dawki zwykle stosowane i maksymalne.
*dawkowanie typowe z podziałem na dawki zwykle stosowane i maksymalne jednorazowe i dobowe

Po pierwsze – czym są dawki zwykle stosowane, czyli zalecane? Zgodnie z definicją FP IX są to dawki przeciętne, wywołujące zamierzone działanie zapobiegawcze, diagnostyczne lub lecznicze u chorego. Zakres dawek jest przyjęty dla mężczyzny w wieku 20-40 lat o wadze 70 kg. Z doświadczenia wiemy, że mało jest wśród naszych pacjentów takich „farmakopealnych” mężczyzn, nie mówiąc o płci pięknej. Dla wyżej wymienionego przedziału wiekowego znajdują się tacy pacjenci, co grubo przekraczają owe 70 kg. A więc dawki zwykle stosowane mają charakter typowo orientacyjny i lekarz zapisując lek każdorazowo musi ustalić dawkę według cech indywidualnych pacjenta, chorób towarzyszących, czy przyjmowanych już leków. Ponadto farmakopea podkreśla, że dla leków do użytku zewnętrznego zamiast dawki podano zwykle stosowane stężenia!

Z kolei dawki maksymalne to największe dawki stosowane w lecznictwie i ich przekroczenie musi mieć charakter świadomy z odpowiednią adnotacją na recepcie. Oczywiście i te dawki zostały ustalone dla „farmakopealnego” mężczyzny, więc w postaci leku mogą być przekroczone, ale ten fakt w zapisie na recepcie nie pozostaje bez echa, a więc odmiennie niż dla dawek zwykle stosowanych. W przypadku substancji do użytku zewnętrznego istnieje pojęcie stężenia maksymalnego odnoszące się jedynie do substancji wykazujących działania drażniące, co jest podkreślone w Farmakopei osobną kolumną (patrz tabela 1, np. kwas salicylowy).

Podobną sytuację obserwujemy w przypadku Argenti nitras – substancja z wykazu A, która też wykazuje działanie drażniące, ale może być stosowana wręcz „in substancja” stąd w kolumnie stężenia maksymalnego widnieje puste miejsce. Niefortunnym jest być może rozciągnięcie przy pozostałych substancjach do użytku zewnętrznego stężeń na cały wiersz obejmujący dawki zwykle stosowane i maksymalne jednorazowe i dobowe. Ale nasze obawy w tym zakresie powinny rozwiać „Wyjaśnienia” podane przed „Wykazem Dawek” FP IX.

Przykładem potwierdzającym powyższe niech będzie casus np. Bismuthi subgallas i Acidum lacticum. Dla pierwszego mamy przedział stężeń 10,0%-20,0%, a doskonale wiemy, że jest obecny rynkowy produkt leczniczy w postaci czystego Dermatolu stosowanego na rany. Podobnie dla kwasu mlekowego podano stężenie 0,5%-50,0%, a w gabinetach kosmetycznych bywa stosowany w stężeniach wyższych.

Na przestrzeni kolejnych edycji Farmakopei Polskiej obserwuje się rozbudowę wykazu o nowe substancje, ale jednocześnie niektóre zestawienia są dyskusyjne i niejednoznaczne w interpretacji – np. substancje takie jak borax, balsam peruwiański czy kwas borny mają podany zakres stężeń lub jednostkowe stężenie stosowane w lecznictwie, z kolei diklofenak sodowy w ogóle nie ma podanego dawkowania dla postaci podawanych na skórę (żele, hydrożele). Osobnym ewenementem Wykazu Dawek FP IX jest nystatyna, stosowana w recepturze najczęściej w postaci czopków dopochwowych tzw. gałek oraz zawiesin do użytku zewnętrznego. Z tak przedstawionej informacji w FP IX (tabela 1) wynika, że jednakową dawkę 100 000 j.m. można zastosować w pojedynczej gałce, co np. w 30,0 g zawiesiny do użytku zewnętrznego na pleśniawki. W obu przypadkach mamy inną drogę podania i powierzchnię działania po aplikacji postaci leku, co również decyduje o efektywności farmakoterapeutycznej. Takie przedstawienie dawkowania nystatyny jest nie wystarczające dla zapewnienia pełnego obrazu właściwości aplikacyjnych tej substancji.

Aby zobrazować przedstawione powyżej zagadnienia przeanalizujmy następujące hipotetyczne recepty wraz z ich hipotetycznym stosowaniem:

Rp. 1.
Acidi borici 20,0
Vaselini albi ad 100,0
M. f. ung.
DS zewnętrznie, na mały palec.

Rp. 2.
Acidi borici 3,0
Vaselini albi ad 100,0
M. f. ung.
DS zewnętrznie, smarować całe plecy

Pierwsza recepta uważana jest przez niektórych za receptę z przekroczoną dawką. W przypadku tym pacjent smarując sobie mały palec użyje 0,2 g maści, przez co dostarczy sobie do organizmu (zakładając błędnie, że kwas borny się wchłonie): (0,2*20)/100=0,04 kwasu bornego.

Stosując drugą receptę, która pod względem dawek u żadnego farmaceuty nie budzi najmniejszych wątpliwości pacjent zastosuje ok. 15,0 g maści, bo tyle potrzebuje aby wysmarować sobie plecy. W związku z tym otrzyma: (15*3)/100=0,45 kwasu bornego. Pojawia się pytanie, jaka sytuacja jest „groźniejsza dla pacjenta”. Mamy nadzieję, że tym przykładem wykazaliśmy, że przeliczenia dawek dla leków stosowanych zewnętrznie (poza wspomnianymi wyżej wyjątkami) są niedorzecznością, ponieważ nie dysponujemy dostateczną ilością danych wyjściowych.

*kliknij, aby powiększyć

Tabela 2. Przykładowe zestawienie substancji biologicznie czynnych o różnym układzie dawkowania według FP IX (dla pozostałych substancji jest określone jedynie zwykle stosowane stężenie).

dr n. farm. Michał Krzysztof Kołodziejczyk
Specjalista Farmacji Aptecznej
Starszy Wykładowca
Zakład Technologii Postaci Leku
Katedra Farmacji Stosowanej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. farm. Michał J. Nachajski
adiunkt
Zakład Technologii Postaci Leku,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Fot. Fotolia.pl

Piśmiennictwo:
1. Scheuplein R.J., Blank I.H.: Permeability of the skin, Physiol. Rev. 1971, 51(4):702-747.
2. Farmakopea Polska IX, tom II, URPL,WMiPB, 2011, Warszawa, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne