02.2012 – „Placebo – wiem, że nic nie wiem.”

   Placebo jest wyrażeniem pojawiającym się w obrębie nauk medycznych wielokrotnie i to w bardzo różnych kontekstach. Według danych pochodzących tylko z jednego wydawnictwa wydającego czasopisma naukowe pojawiło się ono w 2011 roku w ponad 20 000 publikacji [1].

   Placebo jest wyrazem pochodzenia łacińskiego i znaczy nic innego jak „będę zadowalać, dogadzać”. Ze rozumieniem tego pojęcia w obrębie szeroko pojętej medycyny nie jest już tak łatwo. Po pierwsze dlatego, że dla wielu badaczy wyraz „placebo” oznacza zupełnie coś innego, a ponadto dlatego, że z placebo wiąże się wiele wyrażeń, takich jak wspomniany wyżej „efekt placebo”, ale także  nocebo i „efekt nocebo”.

 

   Najprościej pojęcie placebo można wyjaśnić mówiąc, że jest to postać leku pozbawiona swojej istoty, to znaczy nie posiadająca substancji biologicznie czynnej, a tym samym nie mogąca wykazywać działania terapeutycznego. Można również podać definicję, która głosi, że jest to jakakolwiek forma inertnej substancji (osobnym zagadnieniem jest, czy bezwzględnie inertne substancje istnieją) podawanej pacjentowi nie w celu wywołania określonego działania, lecz w celu spełnienia jego oczekiwań.

 

   Przyglądając się historycznemu podejściu do zagadnienia placebo możemy wyróżnić trzy zasadnicze etapy. Pierwszy to etap trwający od starożytności do czasów II wojny światowej w którym placebo było uważane za moralnie akceptowalne i niegroźne narzędzie nie posiadające leczniczych konsekwencji. Używano placebo wówczas, gdy uważano, iż choroba nie jest prawdziwa lub wynika z urojeń pacjenta. Pozytywny efekt placebo był uważany za dowód na histeryczność pacjenta lub na to, że symptomy chorobowe nie były prawdziwe. [2] W zasadzie takie użycie placebo jest w praktyce może nie tyle klinicznej, co domowej, ciągle praktykowane. Któż z nas nie podał dziecku w niegroźnych przypadkach zamiast leku przeciwbólowego witaminy C, która spełniała wówczas rolę placebo? Naukowe podejście do placebo rozpoczęło się wraz artykułem Peppera w 1945r. [3] Od tamtego czasu placebo zostało silnie związane z metodologią badań naukowych – podwójnie ślepych randomizowanych badań. Pojawiło się tam jako rezultat potrzeby maskowania i wykreowania warunków kontrolnych możliwie jak najbardziej zbliżonych do warunków badawczych. W badaniach tych placebo stanowi narzędzie pozwalające na obiektywne i wolne od zafałszowań oszacowanie nowych metod leczniczych. [2] Działanie placebo odnoszono do całej grupy badawczej i nie interesowano się wpływem placebo na jednostkę. Współczesne zainteresowanie placebo jako zjawiskiem samym w sobie rozpoczęło się we wczesnych latach 80-tych. Pojawiło się od tego czasu wiele badań zarówno potwierdzających, jak i negujących występowanie takiego zjawiska jak „efekt placebo”. Nadmienić należy, że wczesne badania potwierdzające występowanie efektu placebo nie były pozbawione błędów metodologicznych. Wynikało to z faktu, że badano efekt placebo niejako ubocznie na podstawie badań nad efektywnością różnych terapii, ale nie badano placebo jako takiego. Badania negujące występowanie efektu placebo były głównie oparte na metaanalizie i ich podstawą było wytykanie błędów metodologicznych, jak choćby w pracy Kienle i Kiene z 1997 roku. Obecnie prace te są szeroko krytykowane z różnych powodów. [2]

 

   Jednocześnie należy odnotować, że w latach 80-tych pojawiło się wyrażenie nocebo (będę szkodzić) – wyrażenie związane z niefortunnymi efektami działania inertnego sposobu leczenia. [4] W ostatniej dekadzie obserwuje się wzrost ilości badań, których celem samym w sobie jest określenie wpływu placebo na pacjenta. Pierwszym, który spróbował oszacować efekt placebo był w 1955 roku Beecher, aczkolwiek według wielu autorów jego praca obarczona była dużą liczbą błędów mających wpływ na końcowe wnioski, które w związku z powyższym są podważane przez wielu autorów. [5]

    Zasadniczymi błędami popełnianymi we wczesnych pracach traktujących o efekcie placebo są nie uwzględniane przez autorów naturalnie występujące czynniki, mające wpływ na proces leczenia i jego efekty. Z czynników, które mogą powodować fałszywą interpretację jako „efekt placebo” należy wymienić: naturalny przebieg choroby, na który składają się spontaniczna poprawa, fluktuacja symptomów, odchylenie od średniej. Ponadto jako „efekt placebo” bywa uznawane nieuwzględnione w badaniach dodatkowe leczenie. Nie bez wpływu na zafałszowanie obrazu jest także ukierunkowanie obserwatora, błędy systemowe, takie jak złe definiowanie efektywności leku, błędy skalowania, zależne od warunków zmiany sposobu leczenia, zmniejszanie się efektów toksycznych poprzedniego leczenia itp. [5]

   Placebo jest znaną formą terapii używaną ze względu na jej niespecyficzny psychologiczny efekt. Inertne lub nieszkodliwe lekarstwo zostaje podane, aby usatysfakcjonować pacjenta. W praktyce należy wyróżnić: czyste palcebo – nie posiadające żadnego terapeutycznej aktywności oraz tzw. nieczyste placebo – czyli takie, które wprawdzie powoduje zmiany fizjologiczne, ale nie są one jednak związane z leczoną dolegliwością [3].  Placebo bywa także rozumiane jako proces leczenia kontrolnego podobnego do leczenia badanego, ale pozbawione jest jego specyficznej aktywności. [6] Inaczej leczenie placebo to interwencja lekarska bez specyficznego efektu na daną chorobę.

 

   Jeśli chodzi o wyjaśnienie – zdefiniowanie efektu placebo, to również możemy zaobserwować problem z podejściem do tego zjawiska. Tradycyjnie „efekt placebo” bywa rozumiany jako czynnik krytyczny w randomizacji badań, gdzie warunki placebo służą jako próba kontrolna dla badanego czynnika aktywnego. [6] Efekt placebo można interpretować jako tło terapeutyczne usuwane przez badania kontrolowane placebo. Stanowi mierzoną różnicę między grupą leczoną placebo, a nie leczoną grupą w badaniach randomizowanych. Problemem w tym przypadku jest brak możliwości zastosowania podwójnie ślepej próby, a tym samym wpływ czynnika psychologicznego na ten efekt. [7]  

   W stosunku do  indywidualnego pacjenta efekt placebo może być oparty na wniosku doświadczalnym, niestety efekt ten nie może być mierzony bezpośrednio ponieważ jest niemożliwością dostrzec i oszacować dla pojedynczego pacjenta różnicę między naturalnym przebiegiem choroby, a właśnie efektem placebo. Efekt placebo był także definiowany jako psychologiczny lub psychofizjologiczny efekt wywołany przez placebo [6], efekt obserwowany u pacjentów, którzy otrzymują leczenie uznawane za pozbawione specyficznego działania. Proponowana jest także definicja efektu placebo jako redukcja objawów, stanowiąca rezultat lub czynnik powiązany z subiektywnym odczuciem pacjenta co do interwencji terapeutycznej. [6] Efekt placebo oznacza zarówno efekt działania placebo, jak i efekt interakcji pacjent – lekarz. Można przyjąć, że na efekt placebo mają wpływ zarówno  zmiany po podaniu środka placebo – efekt działania placebo, efekt spowodowany specjalnym rodzajem interakcji między pacjentem a lekarzem związanym z podawaniem i otrzymywaniem leczenia oraz efekt interakcji między osobą leczoną a badaczem, która to relacja nie jest bezpośrednio związana z interwencją lekarską. [7] W niektórych pracach pojawia się także stwierdzenie, że sama osoba lekarza może być traktowana jako czynnik placebo. Idealny lekarz jest opisywany jako chodzące placebo ze względu na brak możliwości rozróżnienia między działaniem lekarza, a samoistnym procesem leczenia. [3] Występują dowody na to, że relacja i komunikacja pacjent – lekarz gra istotną rolę w efektywności kuracji zarówno bezpośrednio przez zmniejszanie stresu i lęku, jak i niebezpośrednio przez wpływ na przestrzeganie przez pacjenta warunków kuracji. Bardziej efektywni w leceniu są lekarze prowadzący leczenie w przyjemnej przyjacielskiej i pokrzepiającej atmosferze w porównani z tymi którzy wykonują swoje zadanie czysto formalnie. [8] Dowiedziono także że, jeśli lekarz zasugeruje słownie lub pozawerbalnie, że nie ma doświadczenia w leczeniu danej dolegliwości, może to obniżyć oczekiwania pacjenta co do efektów kuracji i spowodować efekt występowanie negatywnych skutków – „efekt nocebo”. [8]

 

   W trakcie badań stwierdzono, że reakcja pacjentów na placebo nie jest związana z poziomem edukacji, poziomem socjoekonomicznym, rasą czy płcią [3], czyli praktycznie żaden czynnik nie ma większego wpływu na poziom reakcji po podaniu placebo. Jednocześnie stwierdzono, że odpowiedź na placebo różni się w zależności od choroby, a parametry farmakokinetyczne po podaniu placebo są podobne do tych po podaniu leku. W obu przypadkach obserwując efekt można dostrzec krzywą zależną od czasu i punkt maksymalny efektu. [3]

   Mając na uwadze powyższe trzeba dostrzec, że muszą istnieć zasadnicze różnice między zastosowaniem i definiowaniem placebo wraz z efektem przez nie wywołanym w badaniach klinicznych, a codzienną praktyką lekarską. W badaniach klinicznych placebo jest niejako odnośnikiem i nie jest istotne jako takie. Pozwala jedynie oszacować skuteczność badanego leku lub terapii. W praktyce klinicznej jest środkiem, dzięki któremu możemy osiągnąć oczekiwany efekt – poprawę zdrowia pacjenta. Zasadnicza różnica między użyciem placebo w badaniach klinicznych a w praktyce klinicznej jest taka, że w badaniach pacjent musi być powiadomiony o użyciu placebo w trakcie badań i jaki to może mieć wpływ na przebieg choroby. [3] W obu przypadkach stosowanie placebo napotyka pewne problemy natury etycznej. Użycie placebo jako elementu kontrolnego jest uzasadnione etyczne tylko wówczas, gdy brak jest efektywnej terapii w danym przypadku. W przeciwnym razie pozbawiamy pacjenta terapii, do której ma pełne prawo. Kompromisowym podejściem jest stwierdzenie, że użycie placebo jest nieetyczne wtedy, gdy istnieje ryzyko śmierci pacjenta lub nieodwracalnych poważnych powikłań w wyniku zaprzestania standardowego leczenia. [9] Jednocześnie stosowanie placebo jako grupy kontrolnej w porównaniu z już stosowaną efektywną terapią jest dużym udogodnieniem. Jest zdecydowanie mniej kosztowne – wymaga mniejszej liczby przypadków do uzyskania statystycznej znamionowości. Ponadto sam efekt  jest znacznie bardziej widoczny.

 

   Niewątpliwie istnieje duża potrzeba kontroli skuteczności sposobów leczenia w odniesieniu do warunków bezwzględnych, czyli placebo. Wiele standardowo używanych leków nie było nigdy ściśle badanych pod kątem ich efektywności (insulina, morfina, penicylina). [3] Podobnie rzecz ma się z wieloma zabiegami chirurgicznymi Historia nowoczesnej chirurgii obfituje w przykłady stosowania zabiegów chirurgicznych zanim badania dowiodły ich całkowitego braku efektywności. [3] Potwierdzeniu powyższego mogą posłużyć przykłady stosowania oczyszczania i przemywania stawu kolanowego w artroskopii. Po przeprowadzeniu badań porównawczych z placebo stwierdzono że w żądnym wypadku pacjenci z grup badawczych nie czuli się lepiej niż pacjenci z grupy kontrolnej.

 

   Podobne wnioski wyciągnięto w przypadku stosowania stymulacji serca w leczeniu wazowagalnego omdlenia. Powyższe terapie w otwartych badaniach sprawiały wrażenie efektywnych. Te przekłady pokazują potrzebę stosowania kontrolnej grupy placebo – w obu przypadkach uzyskany efekt był oparty o „efekt placebo”. [2]

   Natura efektów placebo i nocebo jest słabo poznana, według niektórych badaczy stanowi pozytywny bądź negatywny efekt tego samego zjawiska. Inni, wyraźnie rozdzielają te dwa zjawiska, twierdzą że efekt nocebo jest czymś innym. W jaki sposób można w takim razie wyjaśnić powstawanie zjawiska poprawy zdrowia po podaniu placebo? Wyjaśnienie tego efektu leży na kilku poziomach. Zgodnie z teorią behawioralną efekt placebo tłumaczymy jako wyuczoną odpowiedź bazującą na pierwotnych doświadczeniach z lekarstwem lub leczeniem. Psychologiczne czynniki, takiej jak: strach, nadzieja, oczekiwanie i pożądanie mają kompleksowe działanie i wydają się odgrywać ważną rolę w istnieniu tego zjawiska. [3]

 

   Postuluje się różne  mechanizmy stojące za powstawaniem efektu placebo. Pierwszy to mechanizm uwarunkowywania (kondycjonowania) – doświadczenie mające wpływ na leczenie we wcześniejszym życiu. Jest ono często, ale nie zawsze automatycznym nieświadomym procesem zależnym od pierwotnych doświadczeń. Empiryczny dowód na mechanizm kondycjonowania przeprowadził Goebbel – pacjenci w podwójnie ślepej próbie badawczej byli kondycjonowani w czterech sesjach otrzymując lek immunosupresyjny – (niekondycjonujący bodziec) połączony z charakterystycznym smakowo napojem (bodziec kondycjonujący) co 12 godzin. Po tygodniu byli znowu poddani działaniu bodźca kondycjonującego, ale bez leku. Pomimo otrzymywania placebo obiektywnie mierzone funkcje odpornościowe były zahamowane, tak jak gdyby otrzymywali lek immunosupresyjny. Kondycjonowanie może być także odpowiedzialne za przeciwstawny wynik terapii. Amaral i Sabbatini kondycjonowali psy podając im acetylocholinę (obniżającą ciśnienie krwi) wraz z dźwiękiem. Gdy następnie podczas dźwięku podano psom zastrzyk z adrenaliną nieoczekiwanie obserwowano spadek ciśnienia. Tłumaczyłoby to występujące czasami zjawisko braku odpowiedzi niektórych pacjentów na określone lekarstwo. Uważa się, że uwarunkowywanie powinno być zawsze zbieżne z oczekiwaniami pacjenta co do skuteczności terapii. [8]  Klasyczne kondycjonowanie najlepiej jest widoczne, gdy efekt placebo wywołuje odpowiedź endokrynalną lub immunologiczną ale jest też udokumentowane w przypadku analgezji oraz hyperalgezji po podaniu nocebo. Przykładem zjawiska nocebo podczas kondycjonowania może być pojawianie się nudności wywołanych elementami środowiska, w którym była wykonywana chemioterapia. [10] W  trakcie przeprowadzania badań nieświadomy „efekt nocebo” może wystąpić jako skutek informowania pacjenta o wszelkich możliwych działaniach niepożądanych. Jest to procedura obligatoryjna, choć dla jego dobra byłoby dobrze redukować negatywne oczekiwania co do terapii. [11]

 

   Kolejnym mechanizmem dostrzeżonym podczas obserwacji działania placebo jest oczekiwanie. Występuje gdy pacjent świadomie oczekuje pozytywnych/lub negatywnych efektów na podstawie takich czynników jak: instrukcje słowne, wskazówki środowiskowe, pobudzenie emocjonalne, pierwotne doświadczenia lub interakcje z personelem ochrony zdrowia. Procedura medyczna okazuje się skuteczna w wyniku oczekiwań pacjenta. Leki przeciwbólowe działają szybciej, gdy pacjent jest świadomy ich otrzymania natomiast efekt przeciwbólowy uwidacznia się znacznie później, jeśli pacjent nie wie że otrzyma lek. To samo zjawisko zaobserwowano w przypadku benzodiazepin. [8]

 

   Samo oczekiwanie pacjenta można stopniować uzyskując przy tym gradację odpowiedzi np.: ten sam krem placebo może powodować zwiększone progresywnie znieczulenie w zależności od użytych słów: słabszy, silniejszy bądź bardzo silny środek znieczulający. [10]

 

   Istnieje wiele dowodów na to, że placebo może w sposób silny zmieniać obiektywne klinicznie mierzalne parametry, tj.: ciśnienie, tętno, niektóre elementy EKG, przepływ krwi w naczyniach obwodowych, stężenie hormonów we krwi. Mimo to wytłumaczenie mechanizmów biologicznych związanych z efektem placebo stanowiło i wciąż stanowi wyzwanie dla badaczy. Poszukiwane są mediatory biologiczne, które przetransponują stymulację placebo na reakcję biologiczną. [3] W 1978 stwierdzono że naloxon (antagonista opioidowy) jest w stanie zahamować działanie placebo w pooperacyjnym leczeniu bólu, co skłaniało do stwierdzenia, że działanie placebo w tym wypadku musi być związane z działaniem endogennych opioidów. Kolejne badania potwierdziły tę tezę. W mechanizmie przeciwbólowym placebo biorą udział endorfiny, cholecystokinina i dopamina.

 

   Osoby, u których obserwowano działanie placebo miały dwukrotnie większe stężenie β-endorfiny w płynie mózgowo-rdzeniowym. Postulowany jest również nieopioidowy mechanizm działania przeciwbólowego placebo, ale wymaga potwierdzenia badaniami. [10,12] Istnienie mechanizmów neurobiologicznych w funkcjonowaniu placebo potwierdzają także badania pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET), magnetoencefalografii (MEG) oraz obrazowaniem metodą magnetycznego rezonansu (MRI). Badania EEG potwierdzają wpływ placebo na funkcjonowanie różnych rejonów mózgu. [4] Zaobserwowano, że podanie placebo w depresji może powodować zmiany w metabolizmie glukozy w mózgu i jego aktywności elektrycznej. [12] U osób z chorobą Parkinsona, którym podano placebo zaobserwowano wyraźną aktywację dopaminy. Działanie placebo może manifestować się także zwiększeniem odporności przez zwiększenie poziomu interleukiny-2. [4]

   Należy jednoznacznie stwierdzić, że badanie „efektu placebo” nie jest zbyt popularne. Niewielka liczba naukowców zajmuje się efektem placebo we własnych badaniach naukowych Częściej próbują wyciągać wnioski na temat efektu placebo dokonując metaanalizy już przeprowadzonych randomizowanych badań z podwójną ślepą próbą.
Niepopularność placebo jest spowodowana tym, że z definicji efekt placebo znajduje się poza zakresem naukowym. Po drugie ponieważ zamazuje obraz prawdziwej efektywności terapii. Ponadto pacjent może czuć się nieprzyjemnie, że oszukano go lecząc go placebo. [8]

   Świat medyczny był zawsze niezdecydowany co stosunku, jaki ma przyjąć do placebo. Wielu badaczy jest ciągle sceptycznych, ale istnieje wystarczająca ilość dowodów w literaturze na potwierdzenie istnienia efektu placebo. Efekt placebo odnotowano w szerokim zakresie schorzeń – wadach serca, schizofrenii, bólu. Niektóre badania szacują, że między 25 a 60% populacji wykazuje odpowiedź na leczenie placebo w różnych warunkach klinicznych.

 

     Z godnych odnotowania przykładów powstałego efektu placebo jest jego skuteczność przeciwbólowa. [13-15] Działanie to może mieć różny stopień nasilenia, np. placebo morfiny jest silniejsze od placebo acetaminofenu. Można na tej podstawie wnioskować, że efekt działania morfiny jest sumą silnego efektu placebo i specyficznego działania tego leku. [16]

   Podobnie pozytywne oczekiwanie podwaja siłę działania przeciwbólowego remifentanylu. W warunkach negatywnych oczekiwań działanie przeciwbólowe było całkowicie zahamowane. Stanowi to obiektywny dowód na to, że oczekiwania pacjenta co do efektywności terapii może wpływać negatywnie na efektywność terapeutyczną i modulować kierunek działania biologicznego. Jednocześnie na wielkość efektu placebo w bólu nie ma wpływu metodologia badań i charakterystyka pacjentów. [17]

 

   W przeciwieństwie do powszechnych opinii, że efekt placebo jest widoczny jedynie w przypadkach z silną komponentą psychiczną, takich jak przewlekły ból, bezsenność czy depresja, silny efekt placebo obserwowano również w chorobie Parkinsona, w uwalnianiu hormonu wzrostu i kortyzolu, a nawet w ekspresji komórek raka skóry. [2] Odnotowano także, że podanie placebo zwiększa całkowity czas snu u pacjentów cierpiących na bezsenność. [18]

   Choć „efekt nocebo” jest często ignorowany w praktyce klinicznej to prawie 1/4 pacjentów przyjmujących placebo zgłasza efekty uboczne. Efekt nocebo może być mały, bądź poważny i mieć ostry lub przewlekły charakter. Efekt nocebo może także być wymiernie obserwowany jako wzrost ciśnienia obserwowany u osób otrzymujących inertną substancję. W badaniach zauważono także wzrost kortyzolu u osób spodziewających się otrzymania substancji powodującej ból. „Efektem nocebo” mogą być także tłumaczone paradoksalne objawy rozkurczu i skurczu oskrzeli u osób otrzymujących przeciwne leki, czy odpowiedź alergiczna u osób, którym podano roztwór fizjologiczny NaCl informując że dostają taką, a nie inną substancję. [4] Podczas niekonwencjonalnych testów iniekcyjnych na alergię pokarmową proporcja pacjentów wykazujących objawy alergii była podobna w grupie otrzymującej iniekcję pokarmową (27%) jak i otrzymujących nocebo (roztwór NaCl) (24%).

 

   Interesującym jest występowanie bólu głowy indukowanego sugestią. Ponad 2/3 z badanej grupy studentów wykazywało średni ból głowy, kiedy powiedziano im, że przez ich głowę był przekazywany prąd elektryczny, podczas gdy nie było żadnej transmisji. W odróżnieniu do placebo stwierdzono, że na efekt nocebo bardziej podatni są ludzie starsi oraz kobiety bardziej niż mężczyźni. [19]

   Obecnie wzrasta ilość dowodów na to, że wiara i oczekiwanie, które są związane z procedurą terapeutyczną mogą odgrywać milcząca rolę w stanie ludzkiego organizmu, a placebo może imitować, zwiększać albo zapobiegać korzystnej odpowiedzi na działanie środka farmakologicznego.

   Rozwijanie badań nad placebo jest niezbędne w ciągłym poprawianiu skuteczności starych i rozwijaniu nowych terapii. Jest to konieczne aby osiągać coraz to większe korzyści dla pacjenta. [20] Jednocześnie samo placebo wraz z wyrażeniami mu towarzyszącymi stanowi silne przypomnienie jak niewielką wiedzą dysponujemy w obszarze wzajemnego oddziaływania  umysłu i ciała. [3]

Piśmiennictwo
1. www.sciencedirect.com
2. Kuper R., Marchand S., Clinical Revelance and Ethical Aspect of Placebos. Semin. Pain Med 3 2005 7-14
3. Margo C.E The placebo effect Surv Ophtalmol 44 (1) 1999 31-45
4. Reeves et al. Nocebo effect with antidepressant clinical drug trial placebos General Hospital psychiatry 29 (2007) 275-277
5. Kienle G., Kiene H. The powerful Placebo Effect: FAct or fiction? J Clin Epidemiol Vol. 50 No 12 pp 1311-1318.
6. Vase L. Riley J. Price D. A comparsion of Placebo effects in clinical analgesic trials versus studies of placebo analgesia. Pain 99 (2002) 443-452.
7. Hrobjartsson A., What are the main methodological problems in the estimation of placebo effects? Journal of Clinical Epidemiology 55 (2002) 430-435.
8.Bensing J., Verheul W. The silent healer: The role of communication in placebo effects. Patient Education and Counseling 80(2010) 193-299
9. Miller F.G. Placebo –controlled Trials in Psyciatric Research An ethical Perspective Biol Psychiatry 2000 47 707-716.
10. Benedetti F., Amanzio M., The placebo response: How words and rituals change the patient’s brain Patient Education and Counseling 84 (2011) 413-419.
11. Rief et al. Mechanisms Involved in Placebo and Nocebo Responses and implications for drug trial Clinical Pharmacology and therapeutics Vol 90 No5 (2011) 722-726
12. Sauro M. Greenberg R., Endogenous opiates and the placebo effect. A meta-analityic revive Journal of Psychosomatic Research 58 2005 115-120
13. Berns G. Price, Placebo, and the Brain Journal of Marketing Research Vol. XLII
14. Joss-Wichman E., Zalewska-Janowska A., Fenomen placebo w leczeniu bólu
towarzyszacego Aylnym owrzodzeniom podudzi., Postepy Dermatologii i Alergologii
XXII; 2005/6 293-29556.
15. Raslan A., Deep brain stimulation for chronic pain: Can it help? Pain 120 (2006) 1–2
16 Bertjelot J.M., The placebo effect in reumathology New data. Joint Bone Spine 78 (2011) 161-165.
17. Kamper et al. Trial methodology and patient characteristic did not influence the size of placebo effects on pain Journal of clinical Epidemiology 61 (2008) 256-260
18. Suetsugi et al. The effect of placebo administration on the first-night effect in healthy young volunteers Progress in Neuro-Physiopharmakology and biological Psyhiatry 31 (2007) 839-847
19  Grimes D. Schulz K. Nonspecific side effects of oral contraceptives: nocebo or noise? Contraception 83 (2011 5-9
20. Rief et al. Mechanisms Involved in Placebo and Nocebo Responses and implications for drug trial Clinical Pharmacology and therapeutics Vol 90 No5 (2011) 722-726