02.2012 – „Placebo. Przegląd literatury.”

    Przez wiele lat placebo było definiowane poprzez swój obojętny chemicznie skład oraz przez zastosowanie go jako kontroli w badaniach klinicznych oraz w praktyce klinicznej.

    Jednak badania prowadzone w ciągu kilku ostatnich lat wykazały, że efekt placebo związany jest z rzeczywistymi procesami psychobiologicznymi zachodzącymi podczas procesu terapeutycznego. Badania dowiodły także, że możliwe jest paradoksalnie uzyskanie efektu placebo, bez podania samego placebo.

 

    Dalsza analiza wyników badań laboratoryjnych, jak i klinicznych, przyczyni się do etycznego wykorzystywania mechanizmów powodujących efekty placebo, które winny się stać nieodłącznym elementem rutynowej, codziennej opieki medycznej.

    W wyniku badań [Tracey, 2010; Rodriguez-Raecke et al., 2010] stwierdzono istotny fakt wpływu informacji na temat rezultatów leczenia na odczuwanie bólu zarówno w pozytywny jak i negatywny sposób. Spowodowany efektem nocebo stan hiperalgezji (przeczulicy) może utrzymywać się przez kilka miesięcy. Na poziomie neurochemicznym stan ten jest modulowany przez układ cholecystokininergiczny.

 

    Stwierdzono również, że funkcje narządów kontrolowanych przez autonomiczny układ nerwowy reagują zarówno na placebo i nocebo [Meissner K., 2011]. Na przykład większość badań analizujących efekt placebo i nocebo przeprowadzanych u pacjentów z astmą, udowodniła jasno, że przewidywany przez nich skurcz oskrzeli wpływał negatywnie na pracę płuc. Przeprowadzone ostatnio badania obejmujące eksperymenty na zwierzętach, zdrowych ochotnikach oraz pacjentach udowodniły wyraźny wpływ efektu placebo na funkcjonowanie układu immunologicznego [Schedlowski et al., 2010]. Pierwsze badania na pacjentach sugerują, że wywołana efektem placebo immunosupresja może nie tylko zmniejszać odczyn alergiczny, ale łagodzić również przebieg chorób autoimmunologicznych [Vits S. et al., 2011].

    W ciągu kilku ostatnich lat wiele prac potwierdziło duże znaczenie sugestii słownej oraz oczekiwań pacjentów na działanie efektu placebo oraz nocebo. Co więcej istnieją przekonujące i znaczące dowody potwierdzające klasyczną teorię wyjaśniającą efekt placebo, ponieważ efekty fizjologiczne leków stosowanych przez długi okres nie zanikają, pomimo zastąpienia ich przez roztwór soli fizjologicznej lub tabletki zawierające cukier [Colloca L., Miller F.G., 2011].

 

    Stwierdzono również, że oprócz czynników psychologicznych takich jak emocje czy motywacje w powstawaniu efektu placebo istotną rolę odgrywają cechy osobowościowe „uzdrawianej” osoby. Na przykład cechy związane z układem nagrody (z punktu widzenia neurobiologii związane z aktywacją układu dopaminergiczego), takie jak poszukiwanie nowości czy oczekiwanie nagrody stanowiły o około 25-30% siły działania przeciwbólowego wywołanego efektem placebo [Schweinhardt P. et al., 2009; . Scott, D. J. et al., 2008]. Dodatkowo udowodniono wpływ takich cech charakteru jak altruizm, optymizm, empatia czy duchowość na efekt placebo [Morton D.L. et al., 2009; Kohls N. et al., 2011].

    Wyniki najnowszych badań pozwalają na lepsze zrozumienie mechanizmów procesów psychobiologicznych i neurobiologicznych kryjących się za efektem placebo i nocebo. Pozwoli to na wstępne sformułowanie teorii wyjaśniającej biologiczne podstawy odpowiedzialne za zdolność organizmu ludzkiego do samoleczenia.

 

    Od ponad półwiecza zjawisko placebo wykorzystywane jest również w badaniach klinicznych nowych leków. Próba kliniczna z losowym doborem, zwana częściej randomizowaną próbą kliniczną (RCT, randomized clinical trial) uwzględniająca efekt placebo jest obowiązującym obecnie „złotym standardem” podczas badań klinicznych. W badaniach klinicznych wykorzystujących tę metodę jedna z grup pacjentów otrzymuje nowo badany lek, a druga placebo. Przy czym zarówno pacjenci, jak i nadzorujący ich lekarze nie wiedzą do jakiej grupy należą (zasada podwójnej ślepej próby, kolejny standard badań klinicznych). Na efekt leczniczy nowego leku składa się „określony” efekt terapeutyczny obserwowany w grupie otrzymującej substancje aktywną oraz „nieokreślony” efekt terapeutyczny występujący także (i wyłącznie) w grupie otrzymującej placebo. Znacznie przeważający efekt terapeutyczny występujący w grupie otrzymującej substancje aktywną świadczy o skuteczności leku. Powyższy model zakłada jednakowy efekt placebo w obu badanych grupach.

 

    Co ciekawe „poziom” efektu placebo obu grup kontrolnych tak naprawdę nigdy nie został porównany. Dodatkowo najnowsze badania pokazują, że może się on w obu grupach i w na różnych etapach badań znacząco różnić [Enck, P. et al, 2011, Walach, H., 2011]. Nie istnieją przekonujące dowody, że zwiększenie prawdopodobieństwa otrzymania aktywnej substancji badanej jest związane z lepszymi wynikami w odpowiedniej grupie pacjentów  otrzymującej placebo, co potencjalnie wpływa na wyniki dotyczące skuteczności danego leku [Papakostas ,G.I. et al., 2009;Mallinckrodt, C.H. et al., 2010]. W badaniach w których wykorzystuje się „aktywne” placebo, odzwierciedlające efekty uboczne działania badanego leku występuje zwiększona odpowiedź w stosunku do grupy otrzymującej „obojętne” placebo, przy czym w  grupie pierwszej nie występują częściej niekorzystne efekty uboczne.

 

   Próby zrozumienia jak działa efekt placebo w warunkach klinicznych na wybraną grupę pacjentów, nie nadążają za najnowszymi badaniami dotyczącymi mechanizmu działania wywoływanego przez placebo. Dzieje się to z uwagi na to, że w przypadku badań klinicznych, eksperymenty próbujące wyjaśnić długoterminową reakcję placebo były ograniczone tylko do standardowych badań z randomizacją (RCT). Jednakże badania te rzadko dotyczyły pacjentów nie otrzymujących badanego środka leczniczego, wiązało sie to m.in. z trudnością uwzględnienia odchylenia od średniej, co sprawiało, że trudno było ocenić rzeczywisty efekt placebo.

   W ostatnich latach dokonano kilku meta-analiz, mających na celu próbę określenia występowania i zakresu efektu placebo występującego w czasie badań klinicznych, które stwierdziły, że występuje on w niewielkim stopniu i jest ograniczony do subiektywnych wyników, jeśli placebo jest używane jako kontrola przy badaniach RTC. Drugi wniosek pokazywał o wiele silniejszy efekt placebo w przypadku badań dotyczących jego mechanizmu [Hrobjartsson A. et al., 2006]. 

 

   Te stwierdzenia nie są wcale zaskakujące ponieważ podczas badań, których przedmiotem są mechanizmy odpowiedzialne za efekt placebo, używane są manipulacje słowne oraz duży wpływ ma ogólny kontekst, co bardziej odzwierciedla typową sytuację pacjent-lekarz, niż ogólnie przyjęte zasady dotyczące badań klinicznych. Dlatego ważne jest by ulepszyć procedury badań klinicznych, patrząc na nie z perspektywy badań podstawowych, warunków szpitalnych oraz problemów etycznych, co lepiej pozwoli zrozumieć te procesy.

   Kilka badań klinicznych (wykorzystujących standardy RCT) postawiło sobie za cel stwierdzenie, czy różne drogi i sposoby podania placebo wpływają na efekt placebo [Kaptchuk T.J., 2000]. Jedno z większych badań zostało przeprowadzone na grupie 270 pacjentów z chronicznym bólem ramienia spowodowanym wykonywaniem męczących, monotonnych ruchów (choroba zawodowa) i polegało na porównaniu zabiegu, akupunktury placebo (przy wykorzystaniu urządzenie, które „udawało” ukłucia igieł) z obojętną chemicznie (nieaktywną farmakologicznie) pigułką. W zależności od schorzenia i długości przyjmowania (stosowania) placebo, różne rodzaje placebo dały różne rezultaty. Placebo w postaci pigułki okazało się lepsze, jeśli chodzi o działanie nasenne, natomiast zabiegi były skuteczniejsze w leczeniu bólu.

 

mgr farm. Jarosław Widelski
Katedra i Zakład Farmakognozji
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

fot. dreamstime.com

Pismiennictwo:
1.    Bertjelot J.M., The placebo effect in reumathology. New data. Joint Bone Spine, vol. 78, (2011), pp. 161-165.
2.    Colloca L., Miller F.G., How placebo responses are formed: a learning perspective. Phil. Trans. R. Soc. B., vol. 366, (2011), pp. 1859-1869
3.    Colloca L., Miller F.G., Harnessing the placebo effect: the need for translation research. Phil. Trans. R. Soc. B., vol. 366, (2011), pp. 1922-1930
4.    Enck, P. et al., The placebo response in clinical trials: more questions than answers., Phil. Trans. R. Soc. B., vol. 366, (2011), pp. 1889-1895
5.    Finniss D.G., Kaptchuk T.J, Miller F., Benedetti F., Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. The Lancet, vol. 375, (2010), pp. 686-695
6.    Hrobjartsson A., Gotzsche P.C., Unsubstantiated claims of large effects of placebo on pain: serious errors in meta-analysis of placebo analgesia mechanism studies. J Clin Epidemiol, vol. 59, (2006), pp. 336–38.
7.    Kaptchuk T.J., Goldman P., Stone D.A., Stason W.B., Do medical devices have enhanced placebo eff ects? J Clin Epidemiol., vol. 53, (2000), pp. 786–92.
8.    Kohls N. et al., Spirituality:an overlooked predictor of placebo effects?. Phil. Trans. R. Soc. B., vol. 366, (2011), pp. 1838-1848
9.    Mallinckrodt, C.H. et al., Signal detection and placeboresponse In schizophrenia:parallels with depression. Psychopharmacol. Bull, vol. 43, pp. 53-72
10.    Meissner K., The placebo effect and the autonomic nervous system: evidence for  an intimative relationship. Phil. Trans. R. Soc. B, vol. 366, (2011), pp. 1808-1817
11.    Meissner K., Kohls N., Colloca L., Introduction to placebo effects in medicine: mechanism and clinical implications. Phil. Trans. R. Soc. B, vol. 366, (2011), pp. 1783-1789
12.    Morton D.L. et al., Reproducibility of placebo analgesia: effect of dispositional optimism. Pain, vol. 146, (2009), pp. 194-198
13.    Papakostas ,G.I. et al., Does the probabilisty of receiving placebo influence clinical trial outcome? A meta-regression of double-blind, randomized clinical trials in MDD. Eur. Neuropsychopharmacol., vol. 19, (2009), pp. 34-40
14.    Rodriguez-Raecke et al., Insular cortex activity is associated with effects of negative expectation on nociceptive long-term habitutation. J. Neurosci, vol. 30, (2010), pp. 11363-11368
15.    Schedlowski et al., The learned immune response: Pavlov and beyond. Brain Behav. Immunol., vol. 24, (2010), pp. 176-185
16.    Schweinhardt P. et al., The anatomy of mesolimbic reward system: a link between personality and the placebo analgesic response. J. Neurosci., vol. 29, (2009), pp. 4882-4887
17.    Scott, D. J. et al., Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responces. Arch. Gen. Psychiatry, vol. 65, (2008), pp. 220-231
18.    Tracey, I., Getting the pain you expect: mechanism of placebo, nocebo and reappraisal effects in humans. Nat. Med., vol. 16, (2010), pp. 177-1283
19.    Walach, H., Placebo controls: historical, methodological and general aspects. Phil. Trans. R. Soc. B, vol. 366, (2011), pp. 1870-1878
20.    Vits S. et al., BEhavioral conditoning as mediator of placebo responsem In the immune system. Phil. Trans. R. Soc. B, vol. 366, (2011), pp. 1799-1807