01.2015 – „Maści rozgrzewające i przeciwbólowe.”

styczeń 2015, nr 101/79 online

 

   Receptura dostarcza nam wielu przykładów maści o działaniu zarówno przeciwbólowym, przeciwzapalnym jak i rozgrzewającym. W obrocie mamy wiele preparatów rynkowych posiadających takie spektrum działania, w szczególności są to preparaty żelowe zawierające leki z grupy NLPZ. Oczywiście w obrocie znajdują się również maści i kremy. Mimo ogromnego wyboru produktów leczniczych pochodzących z technologii przemysłowych, nie ma jak dobrze dobrany pod potrzeby konkretnego pacjenta preparat recepturowy. W preparacie takim możemy dość dowolnie dobierać poszczególne składniki i ich ilość tak, aby uzyskać odpowiedni efekt terapeutyczny i pełne zadowolenie pacjenta. Mamy tu na myśli to, że niektórzy bardziej wolą maści silnie rozgrzewające i pachnące, inni wolą zapach niezbyt intensywny, inni jeszcze coś innego. Ograniczeniem jest niestety, jak przy wszystkich lekach recepturowych: „lista substancji, które mogą być użyte (…)” oraz kwestia rozliczenia z NFZ. Niemniej jednak nawet z tych dostępnych substancji można wykonać bardzo dobre i jednocześnie skuteczne preparaty.

   Pierwszą substancją, która przychodzi nam na myśl w kontekście bóli reumatycznych   jest oczywiście salicylan metylu, z którym możemy wykonać klasyczną maść „Unguentum Methyli salicylici”. Jest ona przykładem maści roztworu to znaczy, że substancja lecznicza jest rozpuszczona w podstawie maściowej, którą stanowi mieszanina wazeliny, lanoliny oraz cerezyny. Klasyczna maść z salicylanem metylu jest maścią 20%. Nic nie stoi jednak na przeszkodzie aby dostosować stężenie do potrzeb pacjenta. Wadą tej maści jest jej ostry nieprzyjemny zapach, który jednak w niektórych przypadkach może mieć swoje dobre strony bo pacjent „czuje nosem”, że maść działa. Wykonanie jest dość proste, wystarczy do stopionego podłoża dodać salicylan metylu i mieszać do ostygnięcia. Można również wykonać tę maść w unguatorze.  

 

 

 
    Salicylan metylu jest organicznym związkiem chemicznym należącym do grupy estrów. Dokładniej to ester metylowy kwasu salicylowego. Fizycznie występuje pod postacią żółtawej lub bezbarwnej cieczy posiadającej charakterystyczny silny zapach. Stosuje się go jako substancję farmakologicznie aktywną o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i rozgrzewającym, należy do grupy NLPZ. Powinien być aplikowany w postaciach leku stosowanych na nieuszkodzoną skórę. Jego zaletą w aspekcie terapeutycznym jest to, że szybko i łatwo przenika przez skórę wywierając działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne. Stanowi także półprodukt do syntez chemicznych.

Rycina 1. Struktura chemiczna salicylanu metylu.

   Salicylan metylu działa również rozgrzewająco, ponieważ wywołuje miejscowe przekrwienie skóry i rozszerza naczynia krwionośne. Efekt przeciwzapalny wywołany jest hamowaniem aktywności cyklooksygenazy prostaglandynowej oraz uwalnianiem prostaglandyn z komórek, wpływa na pobudzenie osi przysadkowo-nadnerczowej i hamuje czynności hialuronidazy, wykazuje właściwości przeciwświądowe. Warto również pamiętać, że salicylan metylu po zastosowaniu miejscowym, przenika w 12-20% do krwioobiegu, a około 10% pozostaje w skórze. Ulega hydrolizie do kwasu salicylowego częściowo w warstwie rogowej naskórka oraz w wątrobie. Głównym metabolitem salicylanu metylu jest kwas salicylowy, który podlega dalej sprzęganiu z glicyną lub kwasem glukuronowym. T_0,5 wynosi 6 h.

   Jeżeli zastosujemy dawki powyżej 1,0 g substancji czynnej – t_0,5 ulega wydłużeniu. Eliminacja zachodzi wolno: do 24 godzin wydala się około 50% dawki, preparat może kumulować się w tkankach. Z doniesień literaturowych wynika również, że salicylan metylu wykazuje słabe działanie przeciwbakteryjne i złuszczające. Oczywiście pamiętamy, że salicylan metylu stosowany jest tylko zewnętrznie, a przyjęty do wewnątrz jest toksyczny. W Ameryce Północnej związek ten nazywany jest również olejkiem przęślowym i jako ciekawostkę można przytoczyć doniesienie, iż oprócz wyżej wymienionych wskazań zewnętrznych stosowany jest również wewnętrznie w tamtejszej medycynie ludowej w postaci cukierków.

   Maść z salicylanem metylu stanowi dogodny punkt wyjścia do opracowywania różnych preparatów dla pacjenta. Można po pierwsze w tej maści zmieniać proporcje między składnikami podłoża, co będzie skutkowało zmianą konsystencji maści. Otrzymamy bardziej stałą albo bardziej płynną maść w zależności od potrzeb. Może ona również stanowić punkt wyjścia do dodania kolejnych składników czynnych np. mentolu. Takie wzbogacenie maści z salicylanem metylu w mentol ma również swoje miejsce w preparatach rynkowych.

   Przykładem takiego rozwiązania, gdzie łączymy salicylan metylu z metolem jest rynkowy produkt leczniczy Balsamum Mentholi Compositum, który zawiera w 100,0 podłoża 20 gramów salicylanu metylu i 2,5 grama mentolu. Takie połączenie mentolu i salicylanu metylu w podłożu zawierającym wazelinę i/lub lanolinę możemy wykonać sami dobierając składniki aktywne i vehiculum według potrzeb. Taka maść stosowana jest w leczeniu bóli mięśniowych i stawowych, także reumatycznych, w nerwobólach, jak również w bólach pourazowych (skręcenia, zwichnięcia). Biorąc pod uwagę parametry biofarmaceutyczne maści recepturowych z salicylanem metylu, musimy pamiętać o zagrożeniach dla pacjenta, szczególnie tego geriatrycznego, gdzie maści rozgrzewająco-przeciwbólowe są często stałym składnikiem farmakoterapii. Duże dawki salicylanu metylu, stosowane w maściach przez dłuższy czas mogą wywoływać łagodną formę zatrucia, nazywaną zespołem salicylowym. Objawy zespołu salicylowego to: nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, wzmożone pragnienie, zaburzenia słuchu, ból głowy, uczucie zmęczenia lub pobudzenia. Ponadto mogą wystąpić: miejscowy ból, pokrzywka, świąd, nadmierne przekrwienie skóry, ból głowy, przekrwienie spojówek, napad astmy i nawet wstrząs.

   Mentol (Mentholum crystallisatum, Levomentholum naturalis, Mentholum verum recrystallisatum, Mentholum syntheticum, Mentol krystaliczny, Lewomentol) jest alkoholem z grupy terpenów. W temperaturze pokojowej tworzy białe, igłowe kryształki. Słabo rozpuszczalny w wodzie, dobrze rozpuszcza się w polarnych rozpuszczalnikach organicznych. Mentol ma własności znieczulające i zmniejszające podrażnienie błon śluzowych. Jako ciekawostkę można przytoczyć fakt, iż mentol zaaplikowany na dolną powiekę wywołuje łzawienie oczu, przez co znajduje zastosowanie w aktorstwie i modelingu. Mentol działa poprzez aktywację receptorów TRPM8 wrażliwych na zimno w skórze. Po zastosowaniu miejscowym, powoduje uczucie chłodu spowodowane stymulacją receptorów, hamując przepływ Ca2+ przez błony neuronalne. Właściwości przeciwbólowe mentolu mogą być uzyskane również przez pobudzenie receptorów kappa-opioidowych.

   W przypadku gdy zależy nam na wzmocnieniu działania rozgrzewającego możemy dodać do formulacji olejek terpentynowy jak w przypadku mazideł. Należy jednak pamiętać, że w takim przypadku – po dodaniu dużej ilości substancji płynnej cała maść zacznie bardziej przypominać mazidło, aby tego uniknąć należy zwiększyć ilość substancji odpowiedzialnych za utwardzenie podłoża, można np. dodać wosku pszczelego. Olejek terpentynowy nazywany jest też terpentyną oczyszczoną, dawniej zwany również terpentyną francuską. Ma postać bezbarwnej cieczy o dużej prężności pary, charakterystycznym sosnowym zapachu i temperaturze wrzenia 150-160°C. Produkowany jest z terpentyny balsamicznej. Od zwykłej terpentyny różni się większą lotnością, a przede wszystkim czystością – zwykła terpentyna balsamiczna, zwłaszcza produkowana metodami ekstrakcyjnymi, zawiera pewną ilość ciał o niskiej prężności pary (trudnolotnych), po odparowaniu tworzących mazistą, wolno schnącą pozostałość.  Oprócz zastosowania jako składnik rozgrzewający i przeciwbólowy w maściach, olejek terpentynowy stosujemy do nacierań i kataplazmów. Świetnie zwalcza bakterie i dezynfekuje, a także chroni przed infekcjami. Właściwości lecznicze terpentyny znalazły nawet swoje upamiętnienie w poezji, któż z nas nie pamięta Katarzyny i jej kataru z wiersza Jana Brzechwy. Przy sporządzaniu leków złożonych zawierających terpentynę balsamiczną lub olejek terpentynowy należy pamiętać o ich ograniczonej trwałości. Preparaty powinny być przechowywane w szczelnych naczyniach z ciemnego szkła lub tworzywa, a przy dłuższym przechowywaniu – w całkowitej ciemności, ze względu na skłonność większości terpenów do polimeryzacji i/lub utleniania pod wpływem światła.  Powstające politerpeny i alkohole znacznie pogarszają jakość olejku, a tym samym jakość i skuteczność całego leku złożonego.

   W przypadku, gdy mamy do czynienia z pacjentem wrażliwym na zapachy możemy zamienić salicylan metylu na bezwonną kapsaicynę. Kapsaicyna jest związkiem o bardzo wielkokierunkowym działaniu, została wyizolowana po raz pierwszy w czystej postaci krystalicznej w 1876 roku przez Johna Clougha Tresha. Anglikowi przypisuje się również nadanie jej obowiązującej do dziś nazwy „kapsaicyna”. Kapsaicyna i jej pochodne nie są rozpuszczalne w wodzie, lecz tylko w alkoholu i tłuszczach.

   Kapsaicyna wykazuje zróżnicowane działania na ludzki organizm. Najważniejsze to m. in. właściwości drażniące i przeciwbólowe, a także wpływ na termoregulację czy metabolizm tkanki tłuszczowej. Za mniej istotne uważa się działanie antyoksydacyjne, hipotensyjne czy przeciwdrobnoustrojowe. Kwestię sporną stanowi wpływ kapsaicyny na rozwój nowotworów oraz jej wpływ na funkcjonowanie przewodu pokarmowego. Na niewielką skalę kapsaicyna jest stosowana przy zmniejszaniu masy ciała.
 

 

   W ciągu ostatnich dwudziestu lat wykazano, że mechanizm działania kapsaicyny polega na oddziaływaniu tego alkaloidu z receptorami czuciowymi bólowymi TRPV1, zwanymi również „kapsaicynowymi”. Występują one w dużych ilościach w błonach komórek nerwowych obwodowego układu nerwowego. Są one bardzo ważne dla prawidłowego funkcjonowania organizmu, ponieważ wywołują wrażenia bólowe w odpowiedzi na bodźce fizyczne: temperatura powyżej 43°C, i chemiczne: niskie, wysokie pH.

   Kolejną ciekawostką jest fakt, iż zdolność wiązania się z receptorem kapsaicynowym mają również  związki wyizolowane z innych roślin znanych z zastosowań kulinarnych. Agonistami receptora TRPV1 są na przykład piperyna z pieprzu czarnego (Piper nigrum), zingeron z imbiru lekarskiego (Zingiber officinale) czy kurkumina z ostryżu długiego (Curcuma longa).

   Innym związkiem silnie pobudzającym receptor TRPV1 jest resiniferatoksyna pochodząca z toksycznie działającego wilczomleczu żywiconośnego (Euphorbia resinifera). Głównym efektem przyłączenia kapsaicyny do receptora TRPV1 jest uwolnienie z zakończeń nerwowych neuronów peptydów (substancja P i CGRP) wywołujących stan zapalny. Pojawia się pytanie: skoro kapsaicyna aktywuje receptory odpowiedzialne za czucie bólu, to na czym opiera się jej działanie przeciwbólowe? Otóż przy przedłużonym oddziaływaniu kapsaicyny na receptor TRPV1, ten zmienia swoją konformację przestrzenną i przechodzi w stan inaktywacji. Oznacza to, iż pomimo obecności bodźca aktywującego, receptor nie jest pobudzany.

   Wpływ kapsaicyny na temperaturę ustroju jest związany z aktywnością receptora TRPV1 i zależy między innymi od czasu, jaki upłynął od przyjęcia (efekty natychmiastowe lub opóźnione), częstości podania (jednokrotne lub regularne) oraz wielkości dawki. Po jednokrotnym zaaplikowaniu niewielkiej ilości kapsaicyny stwierdzono spadek temperatury ciała (hipotermię). Jeśli jednak kapsaicynę podaje się regularnie przez dłuższy czas, nie działają wówczas mechanizmy prowadzące do hipotermii, co więcej obserwuje się podwyższenie temperatury ciała, czyli hipertermię – co znajduje zastosowanie w leku złożonym o właściwościach rozgrzewających. Oczywiście nie mamy do użytku czystej kapsaicyny, ale możemy z powodzeniem zastosować nalewkę z pieprzowca i na jej podstawie wykonać odpowiednią maść.

   Dość ciekawym przykładem maści o działaniu przeciwbólowymi i rozgrzewającym jest zapomniana maść jałowcowa:

 

 

 

  Sama metoda wytworzenia tej maści przypomina wykonanie plastra nostrzykowego – więc jest może trochę bardziej skomplikowana niż wykonanie zwykłej maści. Na początku zwilżamy ziele piołunu z rozcieńczonym etanolem na papkę – ma to na celu przygotowanie materiału roślinnego przed mającą nastąpić ekstrakcją. Następnie ogrzewa się ciągle mieszając ze smalcem, aż do ulotnienia się zapachu spirytusu – następuje etap ekstrakcji materiału roślinnego tłuszczem. Po tym etapie ciecz należy przecedzić i wycisnąć oraz dodać upłynnionego wosku pszczelego. Do wymieszanej na wpół ostygłej masy dodaje się jeszcze olejek jałowcowy. Otrzymana maść ma zapach olejku jałowcowego i kolor żywozielony.

 

   Kolejną substancją biologicznie czynną, która jest szeroko wykorzystywana jako lek rozgrzewający jest kamfora. Jeżeli przy pierwszym stole pacjent pyta o coś do rozgrzewania, zawsze jako pierwsza na myśl przychodzi kamfora, najczęściej w postaci maści.

   Kamfora (Camphorum) jest  organicznym związkiem chemicznym należącym do grupy terpenów. Stanowi frakcję stałą olejku otrzymywanego z drewna cynamonowca kamforowego. W temperaturze pokojowej kamfora sublimuje, stąd powiedzenie „znika jak kamfora”. Najczęściej maści z kamforą stosuje się w bólach mięśni (np. naciągnięcia, bolesne kurcze mięśni), stanach zapalnych stawów oraz nerwobólach (zapalenie korzonków nerwowych, rwa kulszowa). Formulacje maści rozgrzewających z kamforą możemy wykonać według następujących przepisów:

 

 

 Rp.
 Camphorae 6,0
 Lanolini anhydrici 30,0
 Vaselini flavi ad 100,0
 M.f.ung.

 

 

 

 Rp.
 Terebinthinae olei
 Camphorati olei aa 20,0
 Lanolini anhydrici
 Vaselini flavi aa ad 100,0
 M.f.ung.

 

 

 

 Rp.
 Methylis salicylatis 20,0
 Camphorae 5,0
 Lanolini anhydrici
 Vaselini flavi aa ad 100,0
 M.f.ung.

 

   Jak widać z przedstawionych przykładów, rozwiązań jest wiele i jakie zastosujemy zależy od naszej inwencji, oczywiście również, a może i przede wszystkim od inwencji lekarza przepisującego receptę. Warto byłoby zainteresować „swoich lekarzy”, których znamy (bo na przykład  pracują z pacjentami w okolicach naszej apteki), rozwiązaniami recepturowymi z zakresu leczenia rozgrzewającego i przeciwbólowego. Również kwota ryczałtu za sto gramów indywidualnie opracowanego leku dla indywidualnego pacjenta nie będzie stanowić nadmiernego obciążenia i tak chudego portfela pacjenta geriatrycznego.

   Na zakończenie pragniemy przypomnieć, że dawkowanie preparatów rozgrzewających musi być dobierane indywidualnie, w taki sposób, aby pacjent nie miał odczucia „poparzenia”, ponieważ takie zjawisko zniechęci go do używania leku, a wiemy jak ważna jest współpraca z pacjentem w tym zakresie. Należy przypominać i instruować chorych w jaki sposób stosujemy preparaty rozgrzewające, że zaczynamy od małych ilości, zwiększając je stopniowo tak, aby uzyskać optymalny efekt leczniczy oraz bezpieczeństwo i komfort aplikacji. Należy również pamiętać o względach bezpieczeństwa, ponieważ salicylan metylu, kamfora, a już na pewno kapsaicyna nie są substancjami obojętnymi i nie mogą dostać się w miejsca do tego nieprzeznaczone, dlatego po aplikacji na skórę chorobowo zmienioną należy starannie umyć ręce.

Fot. Fotolia.pl

Piśmiennictwo:
1. M. Gatty-Kostyal: Preparaty Galenowe
2. www.drugbank.ca
3. T. Pieńko: Kapsaicyna – właściwości, zastosowania i perspektywy, Biul. Wydz. Farm. WUM, 2013, 2, 11-17
4. Hwang M.K., Bode A.M., Byun S., Song N.R., Lee H.J., Lee K.W., Dong Z. Cocarcinogenic effect of capsaicin involves activation of EGFR signaling but not TRPV1. Cancer Res. 2010; 70(17):6859-69.
5. Szallasi A., Blumberg P.M. Vanilloid (capsaicin) receptors and mechanisms. Pharmacol Rev. 1999; 51:159-211.
6. Calixto J. B., Kassuya C.A.L., Andre E., Ferreira J. Contribution of natural products to the discovery of the transient receptor potential (TRP) channels family and their functions. Pharmacology & Therapeutics 2005; 106:179– 208.
7. Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M., Rosen T.A., Levine J.D., Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997; 389(6653):816-24.
8. Szallasi A. Vanilloid (Capsaicin) Receptors in Health and Disease. Am J Clin Pathol 2002; 118: 110-121
9. Hori T. Capsaicin and central control of thermoregulation. Pharmacology and Therapeutics 1984; 26:389–416.
10. Romanovsky A., Almeida M.C., Garami A., Steiner A., Norman M.H., Morrison S.F.,  Nakamura K., Burmeister J., Nucci T.B. The Transient Receptor Potential Vanilloid-1 Channel in Thermoregulation: A Thermosensor It Is Not. Pharmacol Rev 2009; 61:228–261.
11. Mahmmoud Y.A. Capsaicin Stimulates Uncoupled ATP Hydrolysis by the Sarcoplasmic Reticulum Calcium Pump. Journal of Biological Chemistry 2008; 283:21418–21426.