styczeń 2013, nr 77/55 online
W niniejszym artykule proponuję zastanowienie się nad dwoma zjawiskami fizycznymi, które mają miejsce nie tylko w trakcie wykonywania leków recepturowych, lecz także w naszym codziennym życiu. Konsekwencją ich zaistnienia może być powstanie niezgodności recepturowych, zmniejszenie trwałości preparatu lub całkowite jego zepsucie, choć należy dodać, że nie zawsze są to zjawiska niekorzystne.
Codziennie spotykamy się z tym, że stały stan skupienia zmienia się w ciekły. To, że coś było ciałem stałym, a stało się cieczą może być spowodowane dwoma odrębnymi zjawiskami. Pierwsze to rozpuszczanie, gdzie mamy do czynienia ze związkiem w postaci ciała stałego i drugą substancją, która jest ciekła. Substancja stała w czasie zwiększa swój stopień rozdrobnienia aż do momentu, gdy występuje już jako pojedyncze cząsteczki. Mówimy wówczas, że cząsteczki tej substancji „przeszły do roztworu”, czyli że nastąpiło rozpuszczenie.
Druga sytuacja ma miejsce, gdy faktycznie zmienia się stan skupienia. Zjawisko to zachodzi na ogół wtedy, gdy zmienia się temperatura. Po osiągnięciu pewnej krytycznej temperatury – zwanej temperaturą topnienia/krzepnięcia ciało stałe roztapia się i przechodzi w ciecz. Procesy wymienione w tytule są ściśle z tym związane.
W skrócie oba te zjawiska manifestują się tym, że mamy do czynienia z przejściem mniej lub bardziej całkowitym substancji z postaci stałej w postać ciekłą. Najczęściej substancja osiąga stan półstały, o wyglądzie papki. Jeśli chodzi o przyczynę tych zjawisk i zapobieganie im to są one różne. Higroskopia jest związana z rozpuszczaniem, lub ujmując to inaczej – jej konsekwencją może być rozpuszczanie. Natomiast euteksja jest związana z topnieniem. Aby w sposób właściwy zapobiec niepożądanym konsekwencjom tych zjawisk muszą one być właściwie rozpoznane.
Higroskopijność jest definiowana jako pochłanianie (wiązanie) wody z powietrza. To wiązanie wody zachodzi na skutej adsorpcji. W związku z powyższym na siłę higroskopii mają wpływ dwa zasadnicze elementy. Po pierwsze jest to charakter powierzchni substancji, który wraz z jej cechami chemicznymi przekłada się na właściwości adsorpcyjne w stosunku do pary wodnej (wody występującej w powietrzu – wilgoci). Im większe właściwości adsorpcyjne będzie miała substancja, tym będzie bardziej higroskopijna. Oczywiście musi posiadać charakter hydrofilowy albo co najmniej jej powierzchnia musi posiadać hydrofilowy charakter.
Higroskopijne kryształy sześciowodnego chlorku wapniowego poza szczelnie zamkniętym pojemnikiem. Widoczne zawilgocenie substancji, a nawet częściowe rozpuszczenie. Fot. Olga Sierpniowska.
Drugim warunkiem zaistnienia zjawiska higroskopii i determinantą jego siły jest ilość i zawartość wody w powietrzu, mierzona jako wilgotność względna – wyrażona w procentach jako stosunek ciśnienia cząstkowego pary wodnej zawartej w powietrzu do prężności pary wodnej nasyconej w tej samej temperaturze. W związku z powyższym, im większa procentowa wilgotność powietrza, tym bardziej higroskopijnie będzie się zachowywać substancja. Najniższą wilgotność względną, przy której proszek zaczyna wchłaniać parę wodną z powietrza nazywamy „krytyczną wilgotnością względną”. Jest to wartość charakterystyczna dla konkretnej substancji i tak dla KBr wynosi 78%, dla NH4Br – 75%, a dla NaBr wynosi 60%. Dla mieszaniny bromków wynosi 55%. Dla ekstraktów suchych wynosi ona ok. 30%.
Fotografie przedstawiają: po lewej stronie sproszkowany mentol, po prawej stronie mieszaninę kwasu acetylosalicylowego i metenaminy. Szalki przechowywano w warunkach podniesionej temperatury i wilgotności. Widoczne objawy zawilgocenia i zbrylania się substancji.
Jeśli na proszek mający zdolność absorbowania wody zadziała powietrze o wilgotności przekraczającej krytyczną wilgotność względną nastąpi wilgotnienie, a jeśli oddziaływanie czynnika jest dostatecznie długie nawet „rozpływanie” i rozpuszczanie się proszku w zaabsorbowanej wodzie z powstaniem roztworu włącznie.
Przykładem recepty ze składnikami higroskopijnymi może być następująca recepta:
Rp.
Methenamini 0,5
Acidi acetylosalicylici 0,3
Extr. Belladonnae 0,02
M.f. pulv.
D.t.d. No 20
Powstająca mieszanina jest wybitnie higroskopijna. Urotropina reaguje alkaliczne i w tych warunkach dochodzi do hydrolizy kwasu acetylosalicylowego na kwas salicylowy i octowy.
Przeciwdziałać higroskopii można poprzez odseparowanie higroskopijnej substancji od wilgoci, czyli przez zastosowanie szczelnych opakowań. Inną metodą zabezpieczania przed higroskopią jest metoda dodawania substancji wypełniających. Higroskopijny proszek po wymieszaniu z nimi styka się na znacznie mniejszej powierzchni z powietrzem. Zmniejszenie higroskopii jest w tym przypadku wprost proporcjonalne do stopnia rozcieńczenia – im mniej substancji higroskopijnej, a więcej „rozcieńczalnika” tym mniejsza higroskopia.
Ciekawym przykładem substancji powiązanej z higroskopią jest kwas acetylosalicylowy. Nie jest on zbyt higroskopijny. Tak naprawdę większość substancji wypełniających (np. skrobia) pochłania znacznie więcej wody z powietrza niż właśnie ASA.
Przyjrzyjmy się dla przykładu nieco archaicznej już recepcie na proszki przeciw bólowi głowy:
Rp.
Acidi acetylosalicylici 0,3
Aminophenazoni 0,2
Coffeini Natrii benzoici 0,2
M.f. pulvis
Dtd. No 20
Mieszanina ta pochłania wodę dopiero, jeśli wilgotność względna powietrza przekroczy 90%. Kwas acetylosalicylowy jest jednak związkiem, który jak każdy ester jest wrażliwy na wilgoć i ulega hydrolizie. Stąd też być może mylne umiejscawianie go wśród substancji higroskopijnych.
Zjawisko higroskopii jest też ważne z punktu widzenia technologii przemysłowej. Absorbowana wilgoć z otoczenia ma wpływ na wzajemne relacje między cząsteczkami proszków (kohezja i adhezja) i wpływa w praktyce na wytwarzanie np. tabletek i prawidłową formulację proszków do inhalacji.
Pozornie z podobnym zjawiskiem mamy do czynienia w przypadku mieszaniny eutektycznej. Też obserwujemy jakby wilgotnienie i rozmakanie proszku. Ale nie mamy tu do czynienia z rzeczywistym rozpuszczaniem, ale z topnieniem. Jeżeli do czystego związku dodamy niewielką ilość innego to mieszanina ta będzie topiła się zawsze w temperaturze niższej niż czysty związek. Nie ma to dla nas większego znaczenia, jeśli temperatura topnienia przekracza temperaturę ludzkiego ciała. Komplikacje pojawiają się jeśli temperatura topnienia jest zbliżona do temperatury otoczenia. Wykres temperatury topnienia mieszaniny dwóch ciał w różnych stosunkach ilościowych będzie miał minimum, które wyznacza skład mieszaniny eutektycznej.

Topienie mieszanin eutektycznych nie zawsze zachodzi momentalnie po wymieszaniu. Może ono nastąpić nawet po kilkunastu godzinach. Postać mieszaniny zależy od jej składu ilościowego. Podręczniki do receptury podają przykłady substancji tworzących eutektyki, które pojawiają się w recepturze bardzo rzadko np.:
Rp.
Saloli 0,3
Camphorae 0,2
Coffeini-Natrii benzoas 0,1
W praktyce aptecznej podczas wysokich temperatur latem, gdy systemy utrzymania odpowiedniej temperatury szwankują, może dojść do euteksji w przypadku bardziej popularnej mieszaniny – kwasu acetylosalicylowego, benzoesanu sodu z kofeiną i chlorowodorku efedryny.
Powstaniu mieszaniny eutektycznej przeciwdziałamy w zależności od jej rodzaju – jeśli temperatura eutektyku jest powyżej 25oC to wystarczy mieszaninę przechowywać w chłodnym miejscu, jeśli jest poniżej to niestety składniki tworzące eutektyk lepiej podać osobno.
Zjawisko euteksji nie jest zjawiskiem definitywnie szkodliwym. Może być wykorzystywane do topienia i przerabiania materiałów trudnotopliwych. Także w farmacji pomaga niekiedy w otrzymaniu właściwej postaci leku np. żelowych czopków. Pozwala zwiększyć stopień przejścia przezskórnego, a także poprawia rozpuszczalność niektórych substancji.
dr n. farm. Michał J. Nachajski
adiunkt
Zakład Technologii Postaci Leku,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Piśmiennictwo:
1. Modrzejewski F. Farmacja Stosowana PZWL Warszawa 1972
2. Stott P. et al. Transdermal delivery from eutectic systems: enhanced permeation of a model drug, ibuprofen. Journal of controlled release 50 (1998) 279-308
3. Buckton G Isothermal microcalorimetry water sorption experiments: calibraition issues Thermochimica acta 347 (200) 63-71
4. Yong Ch. et all Preparation of ibuprofen-loaded liquid suppository using eutectic mixture system with menthol Eur.J.of Pharm.Sci. 23 (2004) 347-353
5. Price R. The influence of relative humidity on particulate interactions in carrier based dry power inhaler formulation. Int J.Pharm 246 (2002) 47-59
6. Goud N. Fast dissolving eutectic composition of curcumin Int J.Pharm 439 (2012) 63-72
7. Michał Jakub Nachajski, Sylwia Kosiada, Marian Mikołaj Zgoda. Higroskopia kwasu acetylosalicylowego w obecności wybranych substancji pomocniczych. XXI Naukowy Zjazd Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego, 12-15 września 2010, Gdańsk s. AP15