01.2009 – „Nowoczesne postacie leków do podawania pozajelitowego.”

 01.2009, nr 29/7 online
 
NOWOCZESNE POSTACIE LEKÓW
 
DO PODAWANIA POZAJELITOWEGO 
 
 
  Obecnie obserwowany rozwój technologii postaci leków umożliwia zastosowanie  nowych form leków w sposób najmniej inwazyjny dla pacjenta, a zarazem najbardziej korzystny dla prowadzonej terapii. Postacie leków podawane pozajelitowo obejmują:
1.    roztwory
2.   formy leku o przedłużonym uwalnianiu: zawiesiny, formy depot, liposomy, polimeryczne mikrosfery, polimeryczne żele, implanty i iniekcje bezigłowe.

Roztwory

  Roztwory są to gotowe do wstrzykiwań preparaty substancji leczniczych, o dyspersji molekularnej lub koloidalnej. Ze względu na rodzaj użytego rozpuszczalnika mogą to być roztwory wodne, wodno-organiczne lub olejowe. Roztwory wodne o dyspersji molekularnej to np. izoosmotyczne roztwory chlorku sodu i glukozy; do roztworów koloidalnych można zaliczyć roztwór dekstranu, wyciągi z gruczołów i narządów zwierzęcych. Roztwory olejowe sporządza się głównie z hormonami steroidowymi w celu uzyskania przedłużonego działania np. roztwór propionianu testosteronu. Roztwory olejowe podawane są wyłącznie domięśniowo.
   Duże molekuły – białka i peptydy są przygotowane w fiolkach przy użyciu liofilizacji jako wysuszony proszek, który może być przeprowadzony do roztworu tuż przed iniekcją.
   Formy leków o przedłużonym uwalnianiu są używane dla leków, które nie mogą być przygotowywane w tradycyjnej formie, albo kiedy jest wymagane przedłużone  i kontrolowane uwalnianie, aby otrzymać pożądany efekt farmakologiczny. Różne postacie takich leków jak zawiesiny, proleki oraz olejowe formy depot były używane przez wiele lat. Inne postacie takie jak: liposomy, polimeryczne mikrosfery i żele, implanty, iniekcje bezigłowe zostały wprowadzone w latach dziewięćdziesiątych XX wieku.

Zawiesiny i formy depot

   Zawiesiny do wstrzykiwań stanowią klasyczną postać leku o przedłużonym uwalnianiu. Są to jałowe dyspersje odpowiednio zmikronizowanych substancji leczniczych w środowisku wodnym lub olejowym. FP VI wymaga, aby wielkość cząstek substancji rozproszonej nie przekraczała 30µm, o ile wymagania farmakokinetyczne nie stanowią inaczej. Przykładami takich preparatów są: preparaty aurotioglukozy, octanu kortyzonu i octanu medroksyprogesteronu.

  Receptura leków rozpuszczalnych w oleju używa najczęściej oleju sezamowego, aby otrzymać preparaty o przedłużonym działaniu w miejscu iniekcji, gdzie lek jest uwalniany przez dyfuzję z oleju np. olejowy roztwór propionianu testosteronu.  Dla przykładu: dekanian flufenazyny (neuroleptyk) w oleju arachidowym z 5% alkoholem benzylowym w dawce 25 mg stosuje się w jednym zastrzyku na 20-30 dni zamiast podawać flufenazynę w zastrzykach 3 razy dziennie po 1-5 mg. W lecznictwie stosuje się także enantan flufenazyny. Działanie przedłużone preparatów uzyskuje się także dzięki zastosowaniu oleju arachidowego, który stanowi rezerwuar leku w mięśniach, a o uwalnianiu decyduje współczynnik O/W. W tym przypadku stosuje się zależność szybkości hydrolizy od długości łańcucha alifatycznego. Szybkość ta jest odwrotnie proporcjonalna do długości składnika lipofilnego. Można stosować mieszaninę estrów z dwoma podstawnikami, o różnej długości łańcucha, co pozwala lepiej kontrolować poziom leku we krwi.

Liposomy

   Liposomy są to kuliste pęcherzyki, których rdzeniem jest mikrokropelka wody otoczona  podwójną warstwą amfifilowych lipidów; w liposomach wielowarstwowych błony lipidowe umieszczone są na przemian z warstwami wody. Do ich sporządzania stosowane są  głównie fosfolipidy, glikolipidy i cholesterol. Liposomy mają średnicę od ok. 20 nm do zakresu w μm. Ich błony mają grubość ok. 5 nm. Dzięki naturalnym i nietoksycznym składnikom w porównaniu do innych nośników np. nanokapsułek, znajdują coraz większe uznanie. Liposomy opisane w literaturze po raz pierwszy w 1960 r. przez Banghama zostały użyte jako nośniki leków w 1970 r. Liposomy mogą być wykorzystywane jako nośniki substancji czynnych o kontrolowanym uwalnianiu. Uwalnianie leków jest ułatwiane i kontrolowane przez erozję liposomów in vivo. Badania wykazują możliwość włączenia substancji leczniczej do wnętrza liposomu lub przyłączenia kowalentnie leku do zewnętrznej powierzchni, co daje produkt o potencjalnie zwolnionym uwalnianiu leku. Dzięki zastosowaniu liposomów zostały zmniejszone efekty uboczne działania leków (organizm jest chroniony przed wolną substancją leczniczą) oraz poprzez skierowanie zamkniętej w liposomach substancji czynnej do określonych narządów (targeting) została znacznie podniesiona skuteczność działania.

   Obecnie dostępnych jest sześć preparatów liposomowych dla czterech leków: amfoterycyny B (trzy liposomowe preparaty), cytarbiny, daunorubicyny i doxorubicyny.
   Aby przedłużyć czas przebywania w krążeniu liposomy można otrzymywać jako pochodne kowalentnie związane z polietylenoglikolem (PEG). Tak zmodyfikowane liposomy są określane jako „stealth” liposomy.

Polimeryczne mikrosfery
   Mikrosfery są  to monolityczne, porowate mikrokuleczki o wielkości cząstek 1-1000µm. Zbudowane są z polimerycznej matrycy, w których substancja lecznicza jest rozpuszczona lub zawieszona. Polimer powinien być biodegradowalny i biokompatybilny, aby po uwolnieniu substancji leczniczej bez skutków ubocznych uległ całkowitej biodegradacji.
   Korzyściami z zastosowania tej formy leku jest wysoka specyficzność co do miejsca działania oraz kontrolowane uwalnianie leku, jednak cytotoksyczność polimerów po uwolnieniu substancji leczniczej jest często poruszanym aspektem. 

   Pierwszym lekiem, który był otrzymany i umożliwiał kontrolowane uwalnianie był peptyd leuprolid. Lek ten jest włączany do biokompatybilnego polimeru, który jest  przekształcany do liofilizowanych mikrosfer podczas procesu fabrycznego.  Rekonstytuowane mikrosfery są podawane domięśniowo i ulegają rozkładowi uwalniając lek.

   Mikrosfera na bazie polimlecznu-co-glikolanu (PLGA), polimerze o szczególnym przebiegu biodegradacji, trwałości i korzystnych właściwościach mechanicznych zawierająca ludzki hormon wzrostu przeszła kliniczną próbę w 1999 r. Obecnie w handlu znajduje się kilka preparatów na bazie polimerowej.

   W połowie lat 90 uwaga naukowców została zwrócona na  nanocząstki  zawierające lipidowe matryce o średnicy mierzonej w nm stabilizowane obecnością emulgatorów (SLN –  solid lipid nanoparticles). Lipidy, z których zbudowane są matryce SLN to wysoko oczyszczone triglicerydy, kompleksy glicerydów, a nawet woski. Zainkorporowana  substancja lecznicza znajduje się pomiędzy łańcuchami tłuszczowymi i warstwami lipidów.
   SLN są dobrze tolerowane przez organizm, zawarty w nich mało stabilny lek jest chroniony przed rozkładem, ponadto można kontrolować uwalnianie z nich leku. Jednak często z powodu ograniczonej pojemności niosą w sobie niewystarczający ładunek leku, który może ulec jeszcze  zmniejszeniu  podczas przechowywania.
   Oprócz polimerycznych mikrosfer i nanosfer obecnie prowadzone są badania nad zastosowaniem polimerycznych żeli, które można zastosować jako preparaty o przedłużonym uwalnianiu, o czasie uwalniania ponad 14 tygodni. Obecnie prowadzone są kliniczne próby mające na celu uzyskanie postaci leków przeciwnowotworowych: fluorouracylu i cis-platyny, podawanych bezpośrednio do guza nowotworowego. Przy użyciu polimerycznych żeli stosowane są również iniekcje podskórne zawierające leuprolid.

Implanty

   Implanty są przeważnie sztywnymi, cylindrycznymi kształtkami z polimeru o grubości 1 mm i długości poniżej 10 mm z inkorporowaną substancja leczniczą.
   Używane są jako preparaty o przedłużonym działaniu albo w celu uzyskania wysokiego stężenia leku w bezpośrednim otoczeniu tkanki docelowej. Implanty są  używane w sytuacjach, gdzie prowadzi się chroniczną terapię albo kiedy lek należy podawać wielokrotnie – jak w hormonalnej terapii zastępczej. 
  Nowoczesną postacią leku są płynne preparaty, które po podaniu podskórnym tworzą półstałe formy o przedłużonym działaniu. Stosowane są tu półstałe polimery, które wstrzykuje się w postaci stopionej. W temperaturze 370C – 650C  polimery te zachowują się jak lepkie ciecze. W temperaturze ciała ludzkiego powstają półstałe formy o przedłużonym działaniu, z których substancja lecznicza może uwalniać się od jednego do kilku miesięcy. Formy te są odpowiednie do podawania parenteralnego. Aplikacja takiej postaci leku jest mniej inwazyjna i bolesna w porównaniu do implantów, których podanie wymaga interwencji chirurga oraz zastosowania znieczulenia miejscowego. Substancje lecznicze np. antybiotyki, substancje przeciwnowotworowe włączane są poprzez zmieszanie z polimerem i mogą być podawane podczas zabiegu chirurgicznego lub w postaci zastrzyku podskórnego stanowiąc zbiornik leku o działaniu ogólnym.

Iniekcje bezigłowe

   Podawanie leków – domięśniowe i podskórne  związane jest z użyciem igieł. Obecnie używana jest alternatywna metoda bezigłowa. Wykorzystywany jest tutaj zogniskowany wysokociśnieniowy strumień roztworu leku, który przebija skórę powodując umiejscowienie leku w tkance. Obecnie opracowano „biojector” do osobistego podawania leków drogą podskórną albo domięśniową. Technika iniekcji bezigłowej umożliwia pacjentowi bezbolesną iniekcję leku i usuwa ryzyko urazu. Iniekcje bezigłowe są najskuteczniejsze przy podaniu podskórnym i śródskórnym. Technologię tę próbuje się zastosować do podania DNA i genów. Iniekcje bezigłowe oferują możliwość zwiększenia odpowiedzi immunologicznej przy podawaniu śródskórnym szczepionek. Zauważono jednak  zredukowaną biodostępność leku  po  bezigłowej  iniekcji domięśniowej preparatu interferon B1 w  porównaniu z podaniem domięśniowym przy użyciu igły. Ograniczona biodostępność może być spowodowana mało efektywnym podaniem dawki leku do mięśnia. W związku z tym wymagane są większe dawki leku dla efektywnej bezigłowej iniekcji domięśniowej.

                                                             dr n. farm. Łukasz Zimmer
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
fot. dreamstime.com

Piśmiennictwo:

1.    Janicki S., Fiebig A., Szmitowska M.: Farmacja Stosowana. (IV) PZWL Warszawa 2002.
2.    Farmakopea Polska VI. Warszawa 2002.
3.    Müller R.H., Hildebrand G.E.: Technologia nowoczesnych postaci leków. PZWL Warszawa 2003.
4.    Wissing S.A., Kayser O., Müller R.H.:  Solid lipid nanoparticles for parenteral drug delivery. Advenced Drug Delivery Reviews 1257-1272, 56, 2004.
5.    Packhaeuser C.B., Schnieders J., Oster C.G., Kissel T.: In situ forming parenteral drug delivery systems: an overview. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 445-455, 58, 2004.
6.    Breitenbach A., Li Y.,X., Kissel T.: Branched biodegradable polyesters for parenteral drug delivery. Journal of controlled release. 167-178, 64, 2000.
7.    Attama A.A., Schicke B.C., Paepenmüller T., Müller-Goymann C.C.: Solid lipid nanoparticles containing mixed lipid core and polar heterolipid: Characterization. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 48-57, 67, 2007.
 

Podobne wpisy