Przemysł farmaceutyczny na przestrzeni wieków.

Początki farmacji, rozumianej jako nauka o substancjach leczniczych i ich wpływie na organizm człowieka, są nierozerwalnie związane z początkami medycyny, rozumianej jako poznawanie działania ludzkiego ciała, przyczyn i objawów chorób, a także sposobów leczenia i zapobiegania chorobom.

Pierwsze wzmianki o praktykach terapeutycznych można znaleźć już w papirusie Ebersa, datowanym na około XVI wiek p.n.e. Są w nim zawarte informacje o wielu roślinach leczniczych, takich jak konopie indyjskie, koper włoski, senes, tymianek, aloes czy czosnek, jak również o podstawowych preparatach pochodzenia roślinnego, jak na przykład opium, mirra czy henna [1].

Za ojca medycyny powszechnie uważa się Hipokratesa z Kos (460 – 377 p.n.e.) [1], któremu przypisuje się autorstwo dzieła „Corpus Hippocraticum”, stanowiącego zbiór około siedemdziesięciu prac medycznych, wykładów, danych klinicznych, studiów przypadków (ang. case study) oraz esejów filozoficznych, napisanego w dialekcie jońskim języka greckiego [2]. W tamtych czasach podstawą terapii były preparaty roślinne, podkreślano również znaczenie prawidłowej diety dla zachowania zdrowia. Często stosowano środki o działaniu wymiotnym, przeczyszczającym lub napotnym, w celu oczyszczenia chorego organizmu [1]. Hipokrates położył podwaliny pod racjonalną medycynę kliniczną z dokładnym opisem choroby. Jego pisma zawierają bogatą mądrość medyczną opartą na uważnej obserwacji osób zdrowych i chorych, jak również ich nawyków i środowiska, w którym żyją, dlatego czasami uważa się go za ojca zdrowia publicznego [3].

Dioskurydes, żyjący w czasach Imperium Rzymskiego, urodzony w pierwszym stuleciu naszej ery w Turcji, jest autorem monumentalnego, pięciotomowego dzieła „De Materia Medica”, opisującego leki roślinne, uporządkowane pod względem ich działania biologicznego. Opracowanie to jest uważane za prekursora późniejszych farmakopei [1].

Swoje miejsce w historii ma również urodzony w 129 roku n.e. w Pergamonie (centrum ówczesnej edukacji medycznej [2]) Galen, który opisał 473 leki pochodzenia roślinnego, zwierzęcego i mineralnego. Jest on też autorem podziału preparatów na „proste” (posiadające jedną właściwość) oraz „złożone” (posiadające kilka właściwości) [1].

W okresie Średniowiecza (400 – 1500 n.e.) wielki wpływ na ówczesne nauki wywarli między innymi Awicenna, perski lekarz, autor dzieła „Canon medicinae” (pol. „Kanon medycyny”), jak również św. Hildegarda z Bingen, kontynuująca nauki Hipokratesa, autorka wielu publikacji z dziedziny ziołolecznictwa i medycyny ludowej [1].

W 1493 roku w miejscowości Einsiedeln w Szwajcarii przyszedł na świat Paracelsus (jego prawdziwe nazwisko to Phillippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim). Jest uznawany za pioniera naukowej chemii, zapoczątkował też wykorzystanie metali w lecznictwie (między innymi rtęci w terapii syfilisu) [1]. Uważał, że w roślinach kryją się związki o działaniu leczniczym i starał się opracować metody ich izolacji [4]. Określany jest często jako ojciec toksykologii, ponieważ przypisuje mu się autorstwo słynnego stwierdzenia: „Cóż jest trucizną? Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Tylko dawka czyni, że dana substancja nie jest trucizną”. Można uznać, że Paracelsus jako pierwszy zdefiniował dawkę, która nie wywołuje dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observable adverse effect level, NOAEL), jako najwyższą badaną dawkę lub stężenie danej substancji, przy którym nie występują działania niepożądane [5]. Paracelsus był postacią barwną, nietuzinkową, znaną z niewyparzonego języka, zamiłowania do trunków i obrażania tych, którzy poddawali w wątpliwość jego teorie, a których nazywał „przesądnymi głupcami” [3]. Krytykował teorie Galena i Hipokratesa, posuwał się nawet do takich czynów jak palenie klasycznych dzieł książkowych, czym doprowadzał do furii innych akademików. Mimo ogromnej inteligencji i dobrego wykształcenia nie był specjalnie lubiany i szanowany, co wynikało głównie z jego trudnego charakteru – był nieprzewidywalny, uparty, obrazoburczy i niezależny. Zyskał sobie reputację aroganta i ściągnął na siebie gniew innych lekarzy, kiedy zażądał, żeby opierali się na faktach, a nie na samym autorytecie. Znane jest jego stwierdzenie, że “moi oskarżyciele narzekają, że nie wstąpiłem do świątyni wiedzy właściwymi drzwiami. Ale które drzwi są tymi właściwymi prawowitymi – Galen i Awicenna, czy Natura? Ja wstąpiłem poprzez drzwi Natury. To jej światło, a nie aptekarskie lampy, oświecało mi drogę” [5].

W czasach nowożytnych trudno jest wyodrębnić kamienie milowe rozwoju nauk farmaceutycznych, ponieważ wiele odkryć dawało początek kolejnym. Na pewno ogromne znaczenie dla późniejszych badaczy miały prace Galileusza i Mikołaja Kopernika, zmieniające porządek ówczesnego świata i metody prowadzenia badań naukowych. Warto też w tym miejscu wymienić włoskiego lekarza Francesco Redi (1626 – 1697), toksykologa, który jako pierwszy przeprowadzał celowe kontrolowane eksperymenty naukowe, między innymi w celu zaprzeczenia teorii samorództwa. To on jest autorem powiedzenia: „Stara opinia, pomimo że jest fałszywa, ma ogromny wpływ na umysły ludzi”. Niezwykle ważne były też badania Antoniego Van Leeuwenhoek’a (1632 – 1723), nazywanego ojcem mikrobiologii, który odkrył i jako pierwszy zaczął korzystać z mikroskopu [6].

Jako ciekawostkę można przytoczyć fakt, że pierwsze badanie kliniczne zostało przeprowadzone w 1747 roku [6] przez Jamesa Linda (1716 – 1794), chirurga urodzonego w Edynburgu, który przez dziewięć lat pływał na statkach i widział niezliczone przypadki szkorbutu wśród marynarzy. Lind, podejrzewając związek choroby z dietą, przeprowadził eksperyment, polegający na podawaniu różnego jedzenia wybranym ochotnikom. Pomimo faktu, że nie otrzymano świadomej zgody od każdego uczestnika badania, nie przeprowadzono randomizacji, a liczebność grupy była niewielka [3], było to jednak pierwsze doniesienie o badaniu klinicznym [3, 6].

Pierwszym wytworzonym syntetycznie związkiem był mocznik, otrzymany przez Wöhlera w 1828 roku [3], jednak za początek przemysłu farmaceutycznego uważa się syntezę aspiryny [7]. Związek ten udało się uzyskać Felixowi Hoffmannowi, który pracował nad wytworzeniem pochodnej kwasu salicylowego, starając się znaleźć lek dla swojego ojca, cierpiącego na zapalenie stawów (ang. arthritis). W sierpniu 1897 roku przeprowadził acetylację grupy fenolowej kwasu salicylowego, otrzymując w ten sposób kwas acetylosalicylowy. Nie wszyscy wiedzą, że ten sam związek otrzymał już 15 lat wcześniej w Strasburgu Charles Friedrich Gerhart, jednak uzyskana przez niego substancja była niestabilna i nie wzbudziła wielkiego zainteresowania. Hoffmann był pracownikiem niemieckiej firmy Bayer, a jego szefowie szybko dostrzegli potencjał otrzymanego przez niego związku. 1 lutego 1899 roku kwas acetylosalicylowy został zarejestrowany pod nazwą handlową Aspirin (pierwsza litera pochodziła od nazwy „acetylo”, natomiast „spirin” od łacińskiej nazwy rodzajowej Spirea – do tego rodzaju należała wiązówka błotna, roślina, z której uzyskiwano aldehyd salicylowy). Istnieje również teoria, że nazwa Aspirin wzięła się od imienia świętego Aspiriniusa, patrona bólów głowy [8]. Aspiryna została opatentowana 27 lutego 1900 roku, a w 1950 roku trafiła do Księgi Rekordów Guinnessa jako najlepiej sprzedający się lek na świecie [7].

Bez przesady można stwierdzić, że najbardziej zasłużoną nagrodą Nobla w dziedzinie medycyny była ta otrzymana w 1945 roku przez Alexandra Fleminga, Ernsta B. Chaina i Howarda Florey’a za „odkrycie penicyliny i jej leczniczego działania w wielu chorobach zakaźnych”. Fleming był bakteriologiem i immunologiem i od dawna już prowadził prace nad związkami o działaniu przeciwbakteryjnym. W 1922 roku opisał działanie lizozymu, obecnego w płynach ustrojowych człowieka, między innymi we łzach. Historia odkrycia penicyliny jest znana chyba każdemu człowiekowi – płytki, na których hodowano bakterie z rodzaju gronkowców, zostały zanieczyszczone przez pleśń. Fleming zaobserwował obszary wolne od kultur bakteryjnych wokół miejsca wzrostu pleśni. Często mówi się, że to odkrycie było przypadkowe – prawdą jest, że Fleming pracował wówczas nad innym problemem naukowym, jednak od razu zrozumiał znaczenie swoich obserwacji płytek zanieczyszczonych pleśnią. Wyizolował szczep pleśni i zidentyfikował go jako Penicillum notatum. W 1929 roku opublikował wyniki swoich badań, udowadniając, że niektóre bakterie, takie jak gronkowiec złocisty (łac. Staphylococcus aureus) czy paciorkowce hemolizujące (np. dwoinka zapalenia płuc) czy dwoinka zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych są wrażliwe na działanie substancji produkowanej przez szczep pleśni Penicillum notatum, nazwanej naturalnie penicyliną. Fleming odkrył również, że inne bakterie, takie jak enterokoki czy pałeczki okrężnicy (łac. Escherichia coli) były niewrażliwe na działanie nowo odkrytej substancji. Fleming przebadał również inne szczepy pleśni, lecz okazało się, że nie produkują one substancji o działaniu przeciwbakteryjnym. W 1940 roku Ernst Chain i Howard Florey otrzymali oczyszczony ekstrakt penicyliny w ilości 100 mg. Przebadali jego działanie na myszach i opublikowali swoje wyniki w czasopiśmie „The Lancet” w sierpniu 1940 roku. Florey przekonał amerykańskie kompanie farmaceutyczne do rozpoczęcia produkcji penicyliny na masową skalę [9].

Na przełomie XIX i XX wieku istniały w Polsce wiodące ośrodki przemysłu farmaceutycznego, konkurując skutecznie z zagranicznymi firmami. Jedną z nich było „Laboratorium Chemiczne Magister Klawe”, założone przez Henryka Klawe. Produkowało ono między innymi materiały opatrunkowe oraz szczepionki – przeciw tężcowi, cholerze, tyfusowi czy ospie. W 1920 roku fabryka została przeniesiona na ul. Karolkową 22/24 i stała się największą firmą farmaceutyczną w Warszawie przed wybuchem II Wojny Światowej. W tym samym roku firma przekształciła się w spółkę akcyjną „Towarzystwo Przemysłu Chemiczno-Farmaceutycznego d. Mgr Klawe”. W portfolio firmy znajdowały się między innymi 53 preparaty, oparte o syntezę w fabryce, 59 intraktów mianowanych, 21 tabletek musujących, 5 soli mineralnych, 57 surowic i szczepionek weterynaryjnych oraz 78 płynów iniekcyjnych. Spółka odnosiła też sukcesy międzynarodowe, takie jak zdobycie złotego medalu na III Międzynarodowym Kongresie Medycyny i Farmacji w Paryżu [10].

Warto w tym miejscu przywołać również Zakłady Chemiczno-Techniczne Ludwik Spiess i Syn, założone przez Henryka Bogumira Spiessa, a rozbudowane przez Ludwika Henryka Spiessa. Fabryka ta, istniejąca do dziś pod nazwą Polfy Tarchomin, była jednym z ważniejszych ośrodków przemysłu farmaceutycznego w przedwojennej Polsce, zatrudniając w 1938 roku 278 pracowników. Na uwagę zasługuje fakt, że to w laboratorium tej firmy 8 grudnia 1948 roku otrzymano pierwsze 4 gramy polskiej penicyliny, co rozpoczęło produkcję antybiotyków, a w latach 90. XX wieku zakład ten był jedynym producentem insuliny w Polsce, pokrywając 55% zapotrzebowania krajowego [10].

Znaczące dla przedwojennego polskiego przemysłu farmaceutycznego było również założone przez Henryka Klawe, Kazimierza Wendę oraz Jana Rutkowskiego w 1900 roku Warszawskie Towarzystwo Akcyjne „MOTOR”. Firma produkowała farmaceutyki, środki i odczynniki chemiczne, wytwarzała również leki z importowanych surowców. Posiadała trzy oddziały – farmaceutyczny, syntezy chemicznej oraz wód mineralnych. Produkcja w fabryce trwała nieprzerwanie do 1939 roku [10].

Obecnie w Polsce przemysł farmaceutyczny rozwija się bardzo prężnie, pokrywając ok. 55% zapotrzebowania pacjentów na leki (dane z 2010 roku). Produkowane są przede wszystkim leki odtwórcze [11], określane inaczej jako produkty lecznicze generyczne, a popularnie nazywane generykami. Zgodnie z definicją w Ustawie Prawo farmaceutyczne „odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, taką samą postać farmaceutyczną, jak referencyjny produkt leczniczy i którego biorównoważność wobec referencyjnego produktu leczniczego została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności” [12]. Oznacza to, że każdy lek generyczny, który jest dopuszczony do obrotu w danym państwie musi być tożsamy z lekiem oryginalnym (referencyjnym) pod względem działania na organizm ludzki. Potwierdzając to odpowiednimi testami, wytwórca nie musi przeprowadzać badań klinicznych w celu udowodnienia bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej danego preparatu.

W 2010 roku działające w Polsce przedsiębiorstwa przemysłu farmaceutycznego sprzedały na rynku polskim ponad 714,4 milionów opakowań leków o łącznej wartości prawie 5,9 miliardów złotych, a liczba osób pracujących w przemyśle farmaceutycznym wynosiła 22,9 tysiąca [11]. Pozostaje tylko mieć nadzieję, że polski przemysł farmaceutyczny, sięgając do najlepszych przedwojennych tradycji, z roku na roku będzie stawał się coraz bardziej konkurencyjny dla wielkich światowych koncernów.

dr n. farm. Maria Żebrowska

mgr farm. Weronika Krzynówek

Piśmiennictwo:

F. Chast „A brief history of drugs: from plant extracts to DNA technology”. W: “The practice of medicinal chemistry” (red. C. G. Wermuth), Elsevier, 2003, 1–29
H. Bannert “Medicine”. W: “A Companion to Ancient Education” (red. W. M. Bloomer), John Wiley & Sons, 2015, 413–429
J. Last “A brief history of advances toward health”. W: “Understanding the global dimensions of health” (red. S. W. A. Gunn, P. B. Mansourian, A. M. Davies, A. Piel, B. McA. Sayers), Springer, 2005, 3–15
J. Dyduch „Historia zielarstwa w Polsce” Nauki Przyrodnicze, 2014, 4, 5–11
P. Grandjean „Paracelsus revisited: The dose concept in a complex world” Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2016, 119, 126–132
R. J. Huxtable „A brief history of pharmacology, therapeutics and scientific thought” Proceedings of the Western Pharmacology Society, 1999, 42, 181–223
K. Sudoł „Kamienie milowe farmacji” Przemysł Farmaceutyczny, 2014, 3, 80–82
P. A. Mackowiak „Brief history of antipyretic therapy” Clinical Infectious Diseases, 2000, 31, S154–156
G. Wennergren, H. Lagercrantz „One sometimes finds what one is not looking for (Sir Alexander Fleming): the most important medical discovery of the 20^th century” Acta Pædiatrica, 2007, 96, 141–144
K. Sudoł „Gruba Czwórka” Przemysł Farmaceutyczny, 2014, 4–5, 96–98
Raport Instytutu Badań Nad Gospodarką Rynkową „Znaczenie sektora farmaceutycznego dla polskiej gospodarki” (http://www.producencilekow.pl/images/raporty/Raport_IBNGR.pdf)
Ustawa Prawo Farmaceutyczne, art. 15, pkt. 8 (http://isap.sejm.gov.pl/DetailsServlet?id=WDU20011261381)