Od starych po innowacyjne – najbardziej obiecujące cząsteczki w farmacji

Rejestr produktów leczniczych na październik 2018 roku liczy sobie 21 472 preparatów leczniczych zarejestrowanych w Polsce, które zawierają jedną z 3893 substancji aktywnych lub ich połączeń. (1)

Godny uwagi jest też fakt, że od 1 stycznia 2018 roku do końca października 2018 zgłoszono około 14 tysięcy badań klinicznych, w których badane są nowe substancje lub nowe wskazania do zastosowania znanych już związków. (2) Te ogromne liczby pokazują, jak zaawansowaną dziedziną medycyny jest dzisiejsza farmakoterapia, oraz jak intensywnie się ona rozwija. Jednak duża liczba badań klinicznych nie oznacza dużej ilości wprowadzonych nowych leków, które zrewolucjonizują terapie. Nie oznacza także, że uda się znaleźć nowe zastosowanie dla znanych nam leków i pomóc pacjentom. Mimo to znane są substancje zarówno „stare” – znane od kilkudziesięciu lat, jak i nowe, dopiero wprowadzane na rynek apteczny, które ze względu między innymi na swoje właściwości biologiczne są i będą ponadczasowe, czy wręcz należą do terapii przyszłości.

Teiksobaktyna

Wiadomo jak poważnym problemem jest obecnie farmakoterapia infekcji bakteryjnych, a w szczególności walka z lekoopornymi szczepami bakterii. Faktem jest, że medycyna dysponuje dość bogatym arsenałem antybiotyków, ale pojawiają się drobnoustroje niewrażliwe na żadne leczenie antybiotykowe. Wśród nich znajdują się drobnoustroje G+ jak i G-.

Metycylinooporne szczepy S. aureus lub wankomycynooporne szczepy Enterococcus sp. to bakterie G+ naprzeciw którym wychodzi teiksobaktyna, przedstawiciel nowej grupy antybiotyków nazwanych malacydynami. Jej odkrycie zostało ogłoszone na łamach czasopisma Nature w styczniu 2015. Mechanizm działania oparty jest na hamowaniu syntezy ściany komórkowej, lecz w sposób odmienny od antybiotyków betalaktamowych lub wankomycyny, przez co oporność na te leki nie wpływa na skuteczność terapii teiksobaktyną. (3) Obecnie prowadzonych jest szereg badań w kierunku zastosowania tego związku w powszechnej terapii, co może przynieść znaczące korzyści w leczeniu poważnych zakażeń szpitalnych.

AAI101

Niestety drobnoustroje G- nie reagują na działanie teiksobaktyny, a przecież zakażenia szpitalne wielolekoopornymi bakteriami G- wytwarzającymi betalaktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ang. Extended-spectrum beta-lactamases – ESBL) zdarzają się coraz częściej. Tutaj przyszłość też rysuje się w optymistycznych barwach, ponieważ związek o nazwie AAI101 przeszedł pomyślnie drugą fazę badań klinicznych. AAI101 jest nowym inhibitorem betalaktamaz, który stosowany w połączeniu z cefalosporynami IV generacji wykazuje dużą skuteczność w eradykacji lekoopornych szczepów K. pneumoniae  ESBL (4). AAI101, w połączeniu w jednym preparacie z przedstawicielem cefalosporyn IV generacji – cefepimem, jest obecnie przed 3 fazą badań klinicznych. Możliwe jest więc, że już niedługo szanse w walce z zakażeniami szpitalnymi zostaną wyrównane.

Lorkaseryna

Otyłość – epidemia XXI wieku. Według danych WHO  co piąty mężczyzna i prawie co trzecia kobieta cierpi na to schorzenie. (5) Te statystyki świadczą o poważnym problemie, ponieważ wiadomo, że otyłość niesie ryzyko wystąpienia wielu poważnych schorzeń, między innymi chorób układu krążenia lub chorób metabolicznych. Leczenie farmakologiczne otyłości w Polsce przez długi czas stało w martwym punkcie. Stosowane od lat siedemdziesiątych do lat dziewięćdziesiątych pochodne amfetaminy lub stosowana w latach 1997-2010, a później wykorzystywana w niebezpiecznych mieszankach i preparatach odchudzających będących w obrocie pozaaptecznym sibutramina, zostały wycofane z rynku z powodu działań niepożądanych.

Obecnie farmakologiczna walka z otyłością w Polsce opiera się na stosowaniu leków działających ośrodkowo oraz orlistatu, który jest drogi, a jego działania niepożądane są trudne do zaakceptowania przez większość pacjentów. W przypadku braku skuteczności farmakoterapii pozostaje interwencja chirurgiczna. W Stanach Zjednoczonych oraz w Wielkiej Brytanii pojawił się w obrocie lek pozwalający na bezpośrednią regulację ośrodków mózgu odpowiedzialnych za apetyt.

Lorkaseryna, bo taką nazwę nosi ta substancja, w 2012 roku została zatwierdzona przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA) w leczeniu otyłości u osób dla których BMI wynosi ponad 30 lub z nadwagą i przynajmniej jednym schorzeniem związanym z nadmierną masą ciała. Lorkaseryna jest selektywnym agonistą receptora serotoninowego 5HT_2C, którego pobudzenie wykazuje efekt regulacji apetytu. (6) W zbyt dużych dawkach może wykazywać działanie halucynogenne, dlatego została włączona do wykazu leków psychotropowych.

Wykazano, że nie występują poważne działania niepożądane związane z układem naczyniowym. (7) Przyszłość pokaże, czy lorkaseryna pojawi się w Polsce i pozytywnie wpłynie na zmniejszenie odsetka osób cierpiących z powodu otyłości w naszym kraju. Kontrola apetytu poprzez stosowanie lorkaseryny pozwoliłaby uderzyć w źródło problemu, jakim jest nadmierna masa ciała i możliwe, że pozwalałaby uniknąć inwazyjnych zabiegów chirurgicznych.

Sakubitryl

Sakubitryl w skojarzeniu z walsartanem pojawił się na polskim rynku farmaceutycznym w 2016 roku pod nazwą Entresto. Jest to preparat ze wskazaniami do terapii niewydolności serca. Sakubitryl jest prolekiem. Mechanizm działania jest oparty na enzymatycznej aktywacji cząsteczki sakubitrylu co prowadzi do powstania jego aktywnej formy – sakubitrylatu będącego inhibitorem neprylizyny. (8) Jest to pierwsza substancja wprowadzona do lecznictwa, blokująca ten enzym. Neprylizyna jest odpowiedzialna za rozkład przedsionkowego i mózgowego peptydu natriuretycznego. Efektem hamowania enzymu jest zwiększenie dostępności tych peptydów, co prowadzi do zwiększenia diurezy i wydalania sodu, rozkurczenie naczyń, a nawet hamowania bardzo niekorzystnego zjawiska, jakim jest tzw. „remodeling serca”. (9)

Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem pozwala na uzyskanie synergizmu działania obu substancji i znaczną poprawę jakości terapii. Jak donosi raport Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2016 roku na niewydolność serca cierpi w Polsce od 600 do 700 tysięcy pacjentów, a zaostrzenie tej choroby jest najczęstszym powodem hospitalizacji osób po 65 roku życia. Te liczby pokazują, jak istotna jest każda nowa substancja, która może wpłynąć na pozytywne wyniki terapii niewydolności serca.

Tildrakizumab

W tym zestawieniu nie mogło zabraknąć przedstawiciela ogromnej grupy związków jakimi są przeciwciała monoklonalne. Tildrakizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym zatwierdzonym przez FDA w sierpniu 2018 roku do leczenia średnich i ciężkich postaci łuszczycy plackowatej. Jest to związek wykazujący powinowactwo do podjednostki p19 interleukiny 23 (ang. Interleukin 23 – IL23). Tildrakizumab łącząc się z IL23 powoduje zahamowanie jej działania,  co zmniejsza odpowiedź układu immunologicznego i łagodzi objawy choroby. Mechanizm działania tildrakizumabu zapewnia znaczną poprawę jakości życia – o 75% względem stanu początkowego. (10) Co istotne z punktu widzenia chorego, kolejne dawki podawane są co 3 miesiące.

Tildrakizumab jest nadzieją dla sporego odsetka ludzi, ponieważ naukowcy szacują, że chorzy na łuszczycę stanowią od 2% do 3% populacji światowej. (11) Obserwując wyniki badań klinicznych przeciwciał monoklonalnych znajdujących zastosowanie w terapii łuszczycy można liczyć, że przyszłość da nam możliwość odkrycia substancji i opracowania preparatu pozwalającego na zapanowanie nad tym schorzeniem.

Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy (ang. Acetylsalicic acid – ASA) – acetylowana pochodna kwasu salicylowego została po raz pierwszy zsyntetyzowana przez Felisa Hoffmanna w 1897 roku. Kwas acetylosalicylowy jest najstarszym, syntetycznym związkiem o działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym. Wydawałoby się, że wiemy już wszystko na temat ASA, lecz nawet dziś naukowcy znajdują nowe właściwości i zastosowania tej substancji. Początkowo ASA był tylko lekiem przeciwbólowym i przeciwzapalnym.

W 1950 roku L. Craven zauważył jego przeciwpłytkowe działanie. Od lat osiemdziesiątych XX wieku małe dawki kwasu acetylosalicylowego uznano za skuteczną prewencję zawału serca. Dziś znamy dokładny mechanizm działania ASA związany z hamowaniem cyklooksygenazy 1 i 2 oraz większość jego efektów, a jednak w 2015 roku zgłoszono odkrycie poprawienia terapii onkologicznej nowotworów układu pokarmowego dzięki zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego. Mechanizm poprawy terapii onkologicznej przy zastosowaniu ASA nie jest do końca poznany, ale działanie przeciwpłytkowe uważa się za kluczowe.

Naukowcy uważają, że wpływ ASA polega na inaktywacji płytek krwi, co powoduje zahamowanie uwalniania powodujących progresję choroby nowotworowej czynników wzrostu przez aktywne płytki krwi. (12) Pojawiają się także dowody na korzystny wpływ ASA na gęstość mineralną kości, właściwości neuroprotekcyjne oraz hamowanie replikacji wirusa HIV. (13) Przyszłość pokaże, jakie jeszcze tajemnice kryje przed nami wiekowa aspiryna.

Glukoza

Glukoza to cukier prosty. Prawoskrętny izomer tej cząsteczki jest najłatwiej przyswajalnym cukrem dla człowieka. Glukoza wchodzi w skład najważniejszych cykli biochemicznych. Organizm wykorzystuje ją do magazynowania energii. Jest wykorzystywana do testów obciążenia glukozą, jako związek pomocniczy przy produkcji preparatów leczniczych oraz surowiec spożywczy. Jest w stanie dostać się do każdej komórki organizmu.

Od dłuższego czasu fludeoksyglukoza, czyli glukoza znakowana promieniotwórczym izotopem fluoru F¹⁸, jest stosowana do diagnostyki obrazowej ognisk komórek nowotworowych, diagnostyki choroby Alzheimera oraz monitorowania metabolizmu narządów takich jak serce, płuca lub mózg. Komórki nowotworowe są bardzo aktywne metabolicznie, ciągle się dzielą, przez co mają większe zapotrzebowanie na energię. Podając do krwioobiegu fludeoksyglukozę, można z dużą dokładnością zobrazować ich lokalizację w ludzkim ciele. Co więcej dzięki dokładnej analizie wyników badań obrazowych można oszacować, jak duże są zmiany nowotworowe. W chwili obecnej zastosowanie fludeoksyglukozy zyskuje na znaczeniu w diagnozie oraz monitorowaniu terapii nowotworowej.

Edotreotyd

Naukowcy zajmujący się badaniem nowotworów neuroendokrynnych, jakimi są na przykład niektóre guzy trzustki lub rakowiaki, zauważyli, że na powierzchni komórek nowotworowych występuje nadekspresja receptorów somatostatynowych. Postanowiono skupić się na tym zagadnieniu i dzięki temu medycyna dysponuje terapią radioizotopową analogami somatostatyny (ang. peptide receptor radionuclide therapy – PRRT), w której obecnie wykorzystywany jest edotreotyd. (14)

Związek ten jest pochodną oktreotydu, analogu somatostatyny, który łączy się z receptorem somatostatynowym. Edotreotyd w swojej strukturze zawiera cząsteczkę tetraxetanu, zwanego również DOTA, który jest chelatorem. Obecność DOTA w cząsteczce jest kluczowa, ponieważ dzięki niej możliwe jest połączenie z cząsteczką radionuklidu. Obecnie edotreotyd jest dostępny w naszym kraju pod nazwą SomaKit TOC, jako środek do sporządzania preparatu diagnostycznego znakowanego promieniotwórczym izotopem galu Ga⁶⁸. (15) Dzięki pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. positron emission tomography – PET) możliwe jest zlokalizowanie ognisk komórek nowotworowych podczas diagnozy, jak i kontroli terapii.

Wyjątkową cechą edotreotydu jest fakt, że jest cząsteczką, z którą można połączyć nie tylko gal, ale też inne rodzaje izotopów promieniotwórczych. Bardzo obiecująco prezentują się wyniki badań nad zastosowaniem promieniotwórczego izotopu itru Y⁹⁰, który miałby już zastosowanie terapeutyczne, a nie tylko diagnostyczne. (16) Rozwój PRRT może pozwolić na efektywną terapię niebezpiecznych guzów trzustki, na którą współczesna medycyna jeszcze nie znalazła skutecznego rozwiązania.

Pazopanib

Pazopanib to doustny, celowany lek przeciwnowotworowy będący inhibitorem wielu kinaz tyrozynowych. Został zatwierdzony przez FDA w 2009 roku, a od 2010 roku jest również dostępny w naszym kraju. (17) Znalazł zastosowanie w leczeniu raka nerkowokomórkowego oraz zaawansowanych mięsaków tkanek miękkich. Pazopanib jest lekiem blokującym kilka szlaków metabolicznych skutecznie hamującym angiogenezę guza i zdolność do wytwarzania przerzutów. Jest to szalenie istotne nie tylko w przypadku terapii nowotworów złośliwych takich jak np. mięsaki lub czerniak, ale także innych guzów litych.

Zatrzymanie procesu angiogenezy nie pozwala na odpowiednie zaopatrywanie komórek nowotworowych w substancje odżywcze, co uwrażliwia je na terapię. Badania kliniczne 3 fazy przeprowadzane na pacjentach cierpiących na mięsaki tkanek miękkich  wykazały zmniejszenie ryzyka  progresji choroby o 69%. (18) Obecnie trwają liczne badania kliniczne z wykorzystaniem pazopanibu w terapii wielu innych nowotworów co może zaowocować zwiększeniem znaczenia tego związku w terapii onkologicznej. (19)

THC

Alkaloidy konopi to temat kontrowersyjny. Używanie substancji psychoaktywnych bez wskazań medycznych jest nieodpowiedzialne, niebezpieczne i niezgodne z prawem. Jednak nie można zapominać o tym, że alkaloidy konopi są substancjami czynnymi, a więc, zgodnie z myślą Paracelsusa w odpowiedniej dawce mogą być wykorzystane jako lek. Tetrahydrokanabinol (THC) jest głównym składnikiem psychoaktywnym konopi oraz przedstawicielem kannabinoidów, związków aktywujących receptory kannabinoidowe CB1 i CB2. Ich pobudzenie wywołuje bardzo wiele efektów, między innymi może wpływać na odczuwanie bólu, regulację odpowiedzi immunologicznej lub nawet apetytu. Badacze próbowali wykorzystać tą ostatnią właściwość projektując rimonabant, lecz ryzyko związane z działaniami niepożądanymi przewyższyło potencjalne korzyści płynące ze stosowania tej substancji w terapii otyłości. Związek ten został wycofany z lecznictwa w 2008 roku. FDA zatwierdziła natomiast dronabinol – izomer THC. Jest on lekiem na receptę, wykorzystywanym jako środek pobudzający łaknienie w terapii AIDS i przeciwwymiotny w chemioterapii. (20)

Co ciekawe, w Polsce stosowanie leczniczej marihuany według zaleceń lekarskich jest legalne od 22 czerwca 2017. Niestety w naszym kraju brakuje świadomości społecznej związanej z kannabinoidami. Występuje problem z dostępnością preparatów. W 31 stanach USA medyczna marihuana znalazła zastosowanie w leczeniu chronicznego bólu oraz spastyczności mięśni. Jak widać układ kannabinoidowy jest obecnie otwartą księgą dla naukowców, którzy chcą poszukiwać nowych substancji leczniczych. Możemy liczyć, że przyszłość przyniesie nam związki, które pozwolą wykorzystać układ kannabinoidowy jako cel dla nowych leków bez zagrożenia niebezpiecznymi dla zdrowia działaniami niepożądanymi, a odpowiednie regulacje prawne oraz edukacja ochronią przed niewłaściwym używaniem leków.

---

Przyglądając się powyższym substancjom można wnioskować, że przyszłość w farmakoterapii zapewnią substancję z jednej strony znane od dziesięcioleci, u których z roku na rok odkrywa się nowe właściwości i wskazania. Z drugiej strony natomiast możemy zaobserwować nowoczesne struktury leków które jeszcze kilka lat temu nie mogły by być nawet rozważane pod kątem potencjalnego wprowadzenia do lecznictwa, chociażby z tego powodu, że laboratoria nie dysponowały odpowiednim sprytem do prowadzenia badań w tym zakresie. Niestety problemy, które zostały poruszone są namiastką ogromu schorzeń występujących u ludzi. Dlatego też nadal czekamy na odkrycie i opracowanie skutecznych leków całkowicie zatrzymujących postęp wielu chorób np. chorób neurodegeneracyjnych. W dalszym ciągu nie jesteśmy w stanie wyleczyć kilkunastu chorób wirusowych w tym wirusa HIV. Przede wszystkim jednak wydaje się, że wyzwaniem współczesnej farmacji są schorzenia immunologiczne i genetyczne. To na tym polu możemy spodziewać się rewolucyjnych odkryć na miarę aspiryny.

mgr farm. Paweł Kręcisz,
dr n. farm. Kamila Czarnecka,
prof. dr n. farm. Paweł Szymański
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Wydział Farmaceutyczny,
Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji

Piśmiennictwo:

1. http://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/pobieranie_WS/Pobieranie.ashx?filetype=XLS&
regtype=RPL_FILES Strona na dzień 10.10.2018

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=drug&strd_s=01%2F01%2F2018&strd_
e=&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search Strona na dzień 10.10.2018

3. L. L. Ling, T. Schneider, A. J. Peoples, A. L. Spoering, I. Engels, B. P. Conlon, A. Mueller, T. F. Schäberle, D. E. Hughes, S. Epstein, M. Jones, L. Lazarides, V. A. Steadman, D. R. Cohen, C. R. Felix, K. A. Fetterman, W. P. Millett, A. G. Nitti, A. M. Zullo, C. Chen & K. Lewis; A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature (2015) vol. 517: 455–459.

4. J.L. Crandon, D.P. Nicolau. In vivo activities of simulated human doses of cefepime and cefepime-AAI101 against multidrug-resistant Gram-negative Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother (2015) 59(5): 2688-94.

5. https://www.euro.who.int/en/health-topics/noncommunicable-diseases/obesidty/data-and-statistics Strona na dzień 10.11.2018

6. Thomsen, W. J.; Grottick, A. J.; Menzaghi, F.; Reyes-Saldana, H.; Espitia, S.; Yuskin, D.; Whelan, K.; Martin, M.; Morgan, M.; Chen, W.; Al-Shamma, H.; Smith, B.; Chalmers, D.; Behan, D. (2008). „Lorcaserin, a Novel Selective Human 5-Hydroxytryptamine2C Agonist: in Vitro and in Vivo Pharmacological Characterization”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 325 (2): 577–587.

7. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/022529Orig1s000TOC.cfm Strona na dzień 22.11.2018

8. J. Gu, A. Noe, P. Chandra, S. Al‐Fayoumi, M. Ligueros‐Saylan, R. Sarangapan, S. Maahs, G. Ksander, D. F. Rigel, A. Y. Jeng, T.‐H. Lin, W. Zheng, W. P. Dole. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of LCZ696, a Novel Dual‐Acting Angiotensin Receptor—Neprilysin Inhibitor (ARNi). The Journal of Clinical Pharmacology (2010) 50 (4):  401-414.

9. S. Sobczak, M. Lelonek; LCZ696 przełomem w leczeniu przewlekłej niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory. Folia Cardiologica 2015;10(6):403-409.

10. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/761067Orig1s000TOC.cfm Strona na dzień 22.11.2018

11. R. Ghazizadeh, H. Shimizu, M. Tosa, M. Ghazizadeh. Pathogenic Mechanisms Shared between Psoriasis and Cardiovascular Disease. „International Journal of Medical Sciences”  2010, 7: 284–289.

12. MA Frouws, E Bastiaannet, RE Langley, WK Chia, MPP van Herk-Sukel, VEPP Lemmens, H Putter, HH Hartgrink, BA Bonsing, CJH Van de Velde, JEA Portielje and GJ Liefers. Effect of low-dose aspirin use on survival of patients with gastrointestinal malignancies; an observational study. British Journal of Cancer (2017) 116, 405-413.

13. E. Szałek; Działanie plejotropowe kwasu acetylosalicylowego The pleiotropic effect of acetylsalicylic acid. Farmacja współczesna 2015; 8:52-58.

14. W. J. G. Oyen, L. Bodei, F. Giammarile, H. R. Maecke, J. Tennval, M. Luster, B. Brans. Targeted therapy in nuclear medicine – current status and future prospects. Annals of Oncology 2007 18:1782-1792

15. Charakterystyka produktu leczniczego preparatu SomaKit TOC  https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/somakit-toc-epar-product-information_pl.pdf Strona na dzień 10.11.2018

16. C. Dong, Z. Liu, F. Wang. Peptide-based Radiopharmaceuticals for Targeted Tumor Therapy. Current Medicinal Chemistry, 2014, 21, 139-152 

17. Charakterystyka produktu leczniczego preparatu Votrient https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/votrient-epar-product-information_pl.pdf

18. E. Jagiełło-Wieczorek, T. Świtaj, B. Jagielska, S. Falkowski, P. Rutkowski, Pazopanib jako nowa opcja terapeutyczna w leczeniu zaawansowanych mięsaków tkanek miękkich. Onkologia w Praktyce Klinicznej 2014, 10 (1):24-31.

19. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=pazopanib&cntry=&state=&city=&
dist= Strona na dzień 10.11.2018

20. „Marinol (Dronabinol)” US Food and Drug Administration. September 2004. Retrieved 14 January 2018.