Kliniczne badania porównawcze leków „head to head”

Celem niniejszego artykułu jest przybliżenie farmaceutom tematyki badań klinicznych o charakterze porównawczym, tzw. head-to-head studies, wyjaśnienie pojęć związanych z metodologią prowadzenie tego rodzaju badań oraz wprowadzenie podstawowych definicji z zakresu statystyki, niezbędnych do prawidłowej interpretacji opisanych w publikacjach naukowych wyników.

Zgodnie z ustawą Prawo farmaceutyczne, badanie kliniczne produktu leczniczego to „każde badanie prowadzone z udziałem ludzi w celu odkrycia lub potwierdzenia klinicznych, farmakologicznych w tym farmakodynamicznych skutków działania jednego lub wielu badanych produktów leczniczych, lub w celu zidentyfikowania działań niepożądanych jednego lub większej liczby badanych produktów leczniczych, lub śledzenia wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania jednego lub większej liczby badanych produktów leczniczych, mając na uwadze ich bezpieczeństwo i skuteczność”.

W przypadku wyrobów medycznych jest to zgodnie z Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2016 r. „zaprojektowane i zaplanowane systematyczne badanie prowadzone z udziałem ludzi, podjęte w celu weryfikacji bezpieczeństwa lub działania określonego wyrobu medycznego, wyposażenia wyrobu medycznego albo aktywnego wyrobu medycznego do implantacji”.

Każde badanie kliniczne, bez względu na to czy dotyczy produktu leczniczego, czy też wyrobu medycznego, musi mieć wstępne założenia, na podstawie których powstaje protokół badania klinicznego (produkty lecznicze) lub plan badania klinicznego (wyroby medyczne). Do podstawowych informacji należą cel badania, hipotezy badawcze, rodzaj badania klinicznego, opis populacji docelowej, opis zastosowanej terapii/interwencji, założenia statystyczne. Są to elementy, które determinują sposób prowadzenia badania oraz wstępnie zakładają jakość uzyskanych wyników.

Porównawcze badania kliniczne należą do eksperymentalnych badań prospektywnych o charakterze pierwotnym. Badania eksperymentalne to takie badania, w których o danej interwencji medycznej decyduje badacz, natomiast określenie pierwotne oznacza, że analizowane dane otrzymane są bezpośrednio od chorych uczestniczących w badaniu.

Badanie prospektywne oznacza, że interwencja medyczna (stosowanie leku/wyrobu) została zaplanowana, a wyniki jej będziemy obserwować w zaplanowanym czasie trwania badania.

Pod kątem planowania badania zupełnie inaczej prezentują się badania retrospektywne, do których należą rożnego rodzaju ankiety i kwestionariusze. W przypadku tych badań, interwencja nie jest planowana, wystąpiła ona w przeszłości, natomiast dane kliniczne spływają w czasie teraźniejszym. Należy pamiętać, że badania retrospektywne obarczone są stosunkowo dużym błędem związanym z pominięciem ważnych danych bądź nie uwzględnieniem czynników istotnie zakłócających i wpływających na wiarygodność otrzymanych wyników.

Badania porównawcze, które należą do badań prospektywnych, powinny być planowane i organizowane z największą starannością i oceną wszystkich czynników mogących potencjalnie wpłynąć na otrzymane wyniki. Należy jednak pamiętać, że nie ma badań doskonałych, a pomimo współpracy i zaangażowania bardzo wielu osób, nadal nie jesteśmy w stanie wyeliminować ryzyka popełniania błędu tzw. bias. Ważne jednak jest to, aby jasno i wyraźnie je opisać (zarówno w raporcie z badania, jak i w  publikacji), bo jest to jeden z czynników świadczących o uczciwości i rzetelności osób publikujących oraz czasopisma, w którym badanie zostało przedstawione.

Populacja badana

Projektując badanie kliniczne należy dążyć do tego, aby otrzymane wyniki były wiarygodne i reprezentatywne dla całej populacji osób z daną jednostką chorobową, które potencjalnie w przyszłości będą populacją docelową dla badanej terapii. Innymi słowy należy tak zaplanować, prowadzić i ocenić wyniki badania, aby były one jak najwyższej jakości.

Wyniki badań prowadzonych z udziałem kilkudziesięciu czy kilkuset osób mają przekładać się na całą populację osób mających określone schorzenie. Co więcej, na podstawie wyników tych badań agencje regulatorowe wydają pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, a towarzystwa naukowe wydają rekomendacje i wytyczne dotyczące postępowania klinicznego. Bardzo ważne znaczenie w planowaniu badania jest określenie kryteriów włączenia i wyłączenia, które determinują charakterystykę populacji docelowej badania.

W przypadku badań porównawczych występuje zawsze grupa kontrolna i grupa badana. Grupa badana to populacja osób otrzymująca oceniany lek lub wyrób, natomiast grupa kontrolna może otrzymywać placebo lub inną aktywną terapię.

W ostatnich latach zasadniczo odchodzi się od stosowania placebo, a są takie badania kliniczne, które z etycznego punktu widzenia nie pozwalają na zastosowanie placebo (np. badania onkologiczne czy metaboliczne, takie jak cukrzyca).

Kolejnym kluczowym elementem jest to, w jaki sposób osoby zrekrutowane do badania zostaną przydzielone do grupy badanej i kontrolnej. Grupa badana i grupa kontrolna nie powinny istotnie się różnić w zakresie takich cech jak wiek, płeć, parametry antropogeniczne, stopień zaawansowania choroby, wskaźniki biochemiczne, histopatologiczne czy genetyczne, wcześniej stosowane leki, terapie. W przeciwnym razie otrzymane wyniki nie pokażą nam, czy otrzymana różnica wynika z zastosowanej terapii czy nakładają się na nią różnice dotyczące charakterystyki populacji badanej i kontrolnej.

Prowadząc badanie należy zadbać, aby grupy pacjentów jak najbardziej odzwierciedlały charakterystykę populacji pacjentów z określonym schorzeniem, spotykanych w codziennej praktyce klinicznej. Daje nam to pewność, że pacjenci z grupy najwyższego ryzyka, którzy teoretycznie mogą uzyskać największe korzyści, nie zostaną wyłączeni z badania.

W przypadku rekrutacji ważną sprawą jest, ile ośrodków bierze udział w badaniu klinicznym, ponieważ ich liczba może poprawić zróżnicowanie badanej populacji przez rekrutowanie chorych zarówno z ogólnodostępnych ośrodków opieki medycznej (szpitale, ośrodki kliniczne, przychodnie), jak i indywidualnych praktyk lekarskich.

Randomizacja

Złotym standardem w badaniach klinicznych, który zwiększa wiarygodność wyników jest stosowanie randomizacji, czyli losowego przydziału osób do grup. Randomizacja niweluje ryzyko wystąpienia błędu systematycznego. Wyróżniamy randomizację prostą (zwaną również czystą) oraz blokową.

W przypadku randomizacji prostej włączanie do grup kolejnych pacjentów jest każdorazowo dziełem przypadku i nie wpływają na nie cechy kliniczne, demograficzne oraz inne czynniki prognostyczne. Drugim rodzajem randomizacji jest randomizacja blokowa, która umożliwia zachowanie równego pod względem liczebności rozkładu pacjentów w badanych grupach w stosunku do całego badania. Z pojęciem randomizacji blokowej łączy się stratyfikacja, która oznacza podział pacjentów na podgrupy, pod względem interesujących dla badacza parametrów, takich jak wiek, BMI, stan zaawansowania choroby.

Do celów randomizacji służą różne narzędzia (koperty, sekwencje tworzone w oparciu o program komputerowy, losowe numery).

W przypadku badania nierandomizowanego uczestnicy są przydzielani do ramion leczenia lub kontroli przez badacza.

Z procesem randomizacji, a dokładnie z jego realizacją, związane jest pojęcie utajnienia, czyli ukrycia kodu randomizacji bądź wiadomości o przydzieleniu chorego do danej grupy interwencji (ang. allocation concealment). Jest to fundamentalna zasada, którą można zdefiniować jako procedurę, która chroni proces randomizacji i ogranicza wgląd do informacji o grupie, do której został włączony pacjent.

Proces utajnienia jest gwarantowany w przypadku stosowania centralnej randomizacji, niezależnej od ośrodka, użycia systemów numerycznych znajdujących się na opakowaniach badanych produktów, na których nie znajdują się żadne dodatkowe, charakterystyczne informacje, które umożliwiłyby na identyfikację przydzielonej interwencji.

Zaślepienie badania

Istnieje wiele źródeł błędów, mogących wpływać na wyniki uzyskiwane w badaniach klinicznych, a jednym z nich jest świadomość osób biorących bezpośrednio lub pośrednio udział w badaniu o stosowanej interwencji. W tym celu stosuje się metodę zaślepienia, która może dotyczyć wyłączenia uczestników badania, badaczy, osób oceniających efekty terapeutyczne, osób analizujących dane kliniczne, osób piszących raport czy publikację na podstawie otrzymanych wyników.

Pod pojęciem badanie otwarte (brak zaślepienia) kryje się badanie, w którym zarówno pacjent, jak i lekarz wiedzą, jaką interwencję otrzymuje konkretny pacjent.

W przypadku badania prowadzonego metodą pojedynczej ślepej próby, pacjent nie wie, jaką interwencję otrzyma, a w podwójnej ślepej próbie tej wiedzy nie ma nie tylko pacjent, ale również badacz. W metodzie potrójnej ślepej próby, zarówno zespół badawczy, jak i badacz i pacjent nie wiedzą, do której grupy terapeutycznej przydzieleni zostali poszczególni pacjenci.

Hipotezy badawcze

W oparciu o założone cele badania stawiana jest hipoteza, która z kolei ma swoje odzwierciedlenie w planowaniu analizy statystycznej. W przypadku badań klinicznych o charakterze porównawczym możemy zakładać, że nowy lek, wyrób medyczny, technika operacyjna są skuteczniejsze niż leczenie zastosowane w grupie kontrolnej (ang. superiority study).

Jednak nie zawsze możliwe jest przeprowadzenie badania typu superiority. Ma to miejsce w przypadku, gdy zakładana różnica między porównywanymi interwencjami jest bardzo mała i w związku z tym wielkość próbki wymagana do wykazania wyższości będzie ogromna.

Kolejnym założeniem jakie możemy przyjąć jest to, że badana interwencja jest nie gorsza niż ta dotychczas stosowana (ang. non-inferiority study). Tego rodzaju założenia stosuje się w przypadku, gdy nowa testowana interwencja ma stanowić odpowiednik istniejącej terapii, zwłaszcza, jeśli ma ona inne zalety (np. tańszy odpowiednik, lepszy profil bezpieczeństwa), które sprawią, że będzie ona preferowana.

Trzecim rodzajem badań wynikającym z przyjętych założeń jest badanie równoważności terapeutycznej (ang. equivalence study), które stosuje się najczęściej w przypadku badań porównujących profil farmakokinetyczny leku oryginalnego z jego odpowiednikiem. Zasadniczym parametrem, który podlega ocenie jest całkowita ilość wchłoniętego leku mierzona jako pole pod krzywą wykresu stężenia leku w osoczu w zależności od czasu. Dla większości produktów leczniczych całkowita ilości wchłoniętego leku powinna mieścić się w przedziale 80% – 125% w odniesieniu do leku referencyjnego, co pozwala uznać oba leki za równoważne terapeutycznie.

Schematy badań porównawczych

Precyzyjnie określone i medycznie uzasadnione pytanie kliniczne, pozwala ustalić cel badania oraz postawić hipotezy badawcze, które to z kolei determinują wybór odpowiedniego schematu prowadzenia badania.

W przypadku badań o charakterze porównawczym, mamy do czynienia z dwoma najbardziej popularnymi schematami badania – metodą grup równoległych oraz metodą grup naprzemiennych.

Pierwsza z nich, czyli badanie w grupach równoległych (ang. paralel study) polega na tym, że wszyscy uczestnicy badania zostają podzieleni i włączeni do jednej z grup – badanej lub kontrolnej. Oczywiście liczba grup w tym schemacie nie musi być ograniczona do dwóch. W przypadku tego typu badania różnice między pacjentami w obu grupach powinny być minimalne, a sposób ich przydzielenia zrandomizowany. W obu tych grupach stosujemy odpowiednie terapie równolegle, a na końcu porównujemy skutki stosowanych interwencji.

Korzyścią z prowadzenia tego typu badania jest możliwość oceny efektu leczenia u każdego pacjenta osobno (ocena typu pre-study i post-study), jak również porównania średniego efektu terapii między grupami.

W badaniu porównawczym z grupami naprzemiennymi (ang. cross over study), również mamy co najmniej dwie grupy, jednak obie terapie stosowane są w nich naprzemiennie. Pacjenci zostają losowo przypisywani do kolejności, w jakiej zostaną włączeni do grupy porównawczej i grupy badanej. Długość trwania interwencji oraz częstość zmian określona jest przez badacza i opisana w protokole czy planie badania.  Każda interwencja rozpoczyna się w równoważnym punkcie, a każdy uczestnik badania stanowi dla siebie samego grupę kontrolną.

Korzyści wynikające ze stosowanie tego schematu postępowania to niewielka zmienność, ponieważ ten sam pacjent stanowi jednocześnie „grupę leczenia” i „grupę kontrolną”, a także możliwość oceny wielu terapii.

Najczęściej pomiędzy poszczególnymi fazami leczenia należy zapewnić odpowiedni odstęp czasu (okres wypłukiwania; ang. wash out). Stosuje się go po to, aby zapewnić brak wpływu poprzednio stosowanej interwencji, czyli uniknąć tzw. efektu przenoszenia (ang. carry over effect).

Punkty końcowe badania

Wybór punktów końcowych, które będą oceniane w badaniu powinien być wynikiem celu badania, postawionym w momencie tworzenia założeń i protokołu lub planu badania. Punkty końcowe badania zawierają szeroki zakres ocen danej interwencji opisujących jej skuteczność i bezpieczeństwo.

Punkty końcowe powinny być zmiennymi, które umożliwiają ocenę efektywności badanej interwencji. Rekomenduje się wybór jednego pierwszorzędowego punktu końcowego (ang. primary outcome), który zawarty został w hipotezie badania. W przypadku punktów drugorzędowych ich liczba wynika wyłącznie z celu badania.

Pod pojęciem skuteczności mieści się szereg możliwych do oceny punktów, takich jak jakość życia, nasilenie objawów, satysfakcja pacjenta i koszty terapii, ale także bardziej tradycyjne punkty końcowe, takie jak śmiertelność i chorobowość.

Publikacja

Umiejętne zaplanowanie i przeprowadzenie badań klinicznych wymaga uwzględnienia wielu zagadnień dotyczących metodologii prowadzenia badań, praktyki klinicznej, epidemiologii, statystyki, prawa i etyki. Najważniejsze kwestie, które powinny być brane pod uwagę przy planowaniu badań, to precyzyjne sformułowanie medycznie uzasadnionego celu badania z odpowiednio zadanym pytaniem klinicznym, szczegółowe zaplanowanie populacji docelowej pacjentów, najlepiej z zachowaniem zasad randomizacji, niepowodujący obciążenia sposób przypisania pacjentów do grup porównawczych, zaślepienie badania, wybór odpowiedniego schematu badawczego oraz dobór odpowiednich, klinicznie istotnych punktów końcowych.

Wynikiem dokonanych na etapie planowania badania opisanych elementów jest późniejsza jego ocena w sensie wiarygodności otrzymanych wyników. Wyniki badania klinicznego powinny zostać opublikowane w recenzowanym czasopiśmie medycznym, który stosuje standardy etycznego postępowania na wszystkich etapach procesu publikacji, w tym standardy i wytyczne publikowane przez Komitet Etyki Publikacji (COPE), Międzynarodowy Komitet Redaktorów Czasopism Medycznych (ICJME) i Światowe Stowarzyszenie Redaktorów Medycznych (WAME). Miejsce opublikowania jest kluczowe dla oceny wiarygodności i rzetelności uzyskanych wyników badania. Wiarygodnie przeprowadzone badania kliniczne możemy znaleźć w czasopismach, które są dostępne w bazach medycznych typu PubMed, ScienceDirect czy Embase. Podlegają one wnikliwej ocenie recenzentów, stąd czytając takie badanie mamy pewność, że zostały w ich uwzględnione wszystkie elementy mogące wpłynąć na jakość i tym samym wiarygodność wyników badania.

Nie zaleca się, jeśli nie posiadamy gruntownej wiedzy z zakresu metodologii prowadzenia badań klinicznych, statystyki i praktyki klinicznej, podejmowania decyzji w zakresie wyboru farmakoterapii w oparciu o badania znajdujące się w ogólnodostępnych przeglądarkach stron internetowych typu Google.

Aktualnie stosowana praktyka kliniczna, która w swojej definicji mieści odpowiednią farmakoterapię, od kilkudziesięciu lat jest prowadzona w oparciu o dane kliniczne pochodzące z wiarygodnych badań naukowych. Dane te pozyskiwane są przede wszystkim z badań klinicznych. Współczesna medycyna opiera swoją metodologię postępowania o zatwierdzone wytyczne i rekomendacje, które powstają i są regularnie aktualizowane w oparciu o coraz to nowsze dane kliniczne. Stronami najbardziej zainteresowanymi dostępem do wyników dobrej jakości badań klinicznych są instytucje podejmujące decyzje w zakresie refundacji, osoby decyzyjne w zakresie opracowywania wytycznych i rekomendacji, zarządy szpitali i innych jednostek opieki zdrowotnej oraz osoby decyzyjne odnośnie zamówień, płatnicy usług medycznych, ale również pacjenci, farmaceuci i lekarze.

Dostęp do szerokiej gamy leków sprawia, że lekarz w przypadku leków dostępnych na receptę oraz farmaceuta w przypadku leków OTC, muszą codziennie podejmować decyzje dotyczące indywidualnej farmakoterapii. W związku z tym poszukują informacji o skuteczności i bezpieczeństwie dostępnych opcji szczególnie tych, w których porównuje się ze sobą dostępne terapie.

Niestety liczba badań klinicznych o charakterze porównawczych jest stosunkowo mała. Wynika to głównie z faktu, że dla zdecydowanej większości badań klinicznych sponsorem są firmy farmaceutyczne lub produkujące wyroby medyczne. W związku z tym celem tych badań jest przede wszystkim spełnienie wymagań formalnych związanych z procedurą rejestracyjną i dlatego przeważająca większość to badania I, II i III fazy.

Badania porównawcze najczęściej są badaniami IV fazy i stanowią jedynie kilka procent wszystkich badań klinicznych. Badania o charakterze porównawczym mogą też być nieco ryzykowane dla samych firm, ponieważ wyniki takiego badania mogą wykazać, że ich produkt nie tylko nie jest lepszy, ale nawet jest gorszy. Z tego względu badania kliniczne sponsorowane przez firmy najczęściej nie dostarczają informacji pożądanych przez organy podejmujące decyzje, to znaczy porównujące ryzyko i korzyści istniejących alternatywnych metod leczenia.

W ostatnich latach opracowano technikę analizy pośredniej (Mixed Treatment Comparison; MTC), która pozwala na porównanie dwóch lub więcej interwencji, które nie były oceniane w jednym wspólnym badaniu. Założeniem tej metody jest to, że oceniane leki lub wyroby były testowane w osobnych badaniach, ale w tej samej jednostce chorobowej, badane populacje były zbliżone oraz ten sam punkt końcowy był sprawdzany w grupie odniesienia.

Warto korzystać nie tylko z pierwotnych badań klinicznych o charakterze porównawczym, ale również z badań wtórnych, które stanowią podsumowanie wyników badań pierwotnych i są opracowane zgodnie z restrykcyjnymi standardami metodologicznymi, pozwalającymi obniżyć ryzyko zaistnienia błędów systematycznych.

Obecnie uważa się, że przeglądy systematyczne stanowią najbardziej wiarygodne dane kliniczne w hierarchii źródeł danych klinicznych. Wyróżnia się dwa rodzaje przeglądów systematycznych – opisowe i ilościowe. Pierwsze z nich stanowią zebrane, opisane i podsumowane wyniki badań pierwotnych bez ich ilościowej analizy, natomiast przeglądy systematyczne ilościowe zakończone są metaanalizą, czyli ilościową syntezą wyników badań włączonych do przeglądu systematycznego. Bazą medyczną, która publikuje najwyższej jakości przeglądy systematyczne i metaanalizy jest Cochrane Database of Systematic Reviews.

dr n. farm. Anna Serafin

Clinical Expert