Biologiczne leki biopodobne są dostępne w obrocie aptecznym.

Pierwsze biologiczne leki pojawiły się na rynku farmaceutycznym w Polsce około 80 lat temu. Były to przetaczana krew ludzka, insuliny otrzymywane ze świń, surowice końskie czy szczepionki. Dynamiczny postęp w rozwoju biologicznych leków rozpoczął się 44 lata temu, gdy w 1973 roku Cohen i Boyer opracowali metodę rekombinacji DNA. Zostało to wykorzystane praktycznie 35 lat temu, gdy w 1982 roku firma Eli Lilly wprowadziła pierwszy rekombinowany lek – insulinę ludzką. Zanim nauczono się produkować rekombinowaną insulinę, od 1982 roku podawano insulinę otrzymaną z trzustek wieprzowych. 1 pacjent insulinowy potrzebował rocznie około 100 trzustek wieprzowych. Bez insuliny rekombinowanej dzisiaj na świecie musielibyśmy hodować 20 miliardów świń, aby zabezpieczyć insulinę dla 200 milionów pacjentów.

Kolejnym milowym krokiem było opracowanie technologii produkcji przeciwciał monoklonalnych, uważane za wynalazek, który był przełomowy w historii medycyny oraz nauk biologicznych. Dokonała tego w połowie lat osiemdziesiątych dwudziestego wieku para naukowców: César Milstein (1927-2002) i Georges J. F. Köhler (1946-1995), którzy w związku z tym odkryciem zostali laureatami Nagrody Nobla w 1984 roku w dziedzinie medycyny.

Dzisiaj do biologicznych produktów leczniczych zaliczamy związki powstające na drodze biosyntezy, czyli produkcji w kooperacji przemysłowej z organizmami żywymi, takimi jak bakterie, komórki ssaków, komórki roślin wyższych lub komórki drożdży oraz izolowane z organizmów wyższych na przykład ludzki czynnik VIII krzepnięcia krwi czy ludzkie immunoglobuliny. Załącznik 1 do Dyrektywy 2001/83/EC Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej mówi, że produkt biologiczny, to produkt, którego substancją czynną jest substancja biologiczna. Substancja biologiczna to substancja produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego.

Obecnie biologiczne leki mają już ponad trzydziestoletnią, rosnącą systematycznie i ugruntowaną pozycję w leczeniu wielu poważnych chorób. Poniższe zestawienie obrazuje aktualną sytuację w Polsce, dotyczącą najważniejszych grup leków biologicznych dopuszczonych do obrotu:

a) białka pochodzenia zwierzęcego: np. końska surowica odpornościowa, trombina bydlęca;

b) białka otrzymywane na drodze rekombinacji DNA lub innych technik biotechnologicznych:

rekombinowana hialuronidaza ludzka: 1
teryparatyd Rh PTH/1-34/ rekombinowany fragment 1-34 endogennego parathormonu: 1
rekombinowane insuliny: 86
analog ludzkiego glukanopodobnego peptydu GLP-1: 2
glukagon: 2
szczepionki oparte na rekombinowanym białku: 1
rekombinowane czynniki, hormon wzrostu GH: 6
rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy r-hFSH: 6
czynnik krzepnięcia krwi; klasa A – ludzki czynnik krzepnięcia krwi izolowany z osocza ludzkiego, lek biologiczny otrzymany na drodze izolacji materiału biologicznego; klasa B – biologiczne leki otrzymane na drodze rekombinacji DNA. Razem: 47
filgrastym wolny i pegylowany: 11
interferony wolne i pegylowane: 14
leki w chorobach rzadkich: 56
erytropoetyna wolna i pegylowana: 3
białka fuzyjne (np. IgG1+peptyd): 5
heparyny drobnocząsteczkowe: 5
inne białka rekombinowane (np. abcyksymab): 7
przeciwciała monoklonalne, wielofunkcyjne oraz poliklonalne: 44

Razem: 297 biologicznych leków dostępnych w Polsce, w sumie ca. 300.

Razem: 166 biologicznych leków biopodobnych dostępnych w Polsce w sumie ca. 170.

Przedstawione powyżej orientacyjne liczby ulegają ciągłym, dynamicznym zmianom. Na podane wartości liczbowe składają się liczone łącznie różne dawki, postaci farmaceutyczne i moce produktów leczniczych, zgodnie z danymi publikowanymi przez organ kompetentny czyli Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. W powyższym zestawieniu pojawiają się razem biologiczne leki referencyjne oraz biologiczne leki biopodobne, które są dopuszczane na rynek farmaceutyczny po wygaśnięciu ochrony patentowej na biologiczne leki referencyjne, czyli po 10 lub 12 (10+2) latach.

Dzisiaj biologiczne leki biopodobne są wytwarzane często przez te same firmy farmaceutyczne, które wcześniej wprowadzały biologiczne leki referencyjne. Dzieje się tak, ponieważ firmy farmaceutyczne z wielkiej dwudziestki światowej uznały, że lepiej samemu zarobić na lekach biopodobnych, niż „oddać pieniądze konkurencji”.

Formalnie termin „biosimilar”, czyli leki biopodobne funkcjonuje w Unii Europejskiej od 2004 roku, ponieważ to wtedy w Europejskiej Agencji Leków EMA ustalono podstawy prawne je opisujące [1-4]. Od 2006 roku EMA rozpoczęła dopuszczanie do obrotu biologicznych leków biopodobnych. Z największych cząsteczek, liczonych według masy w Daltonach, dopuszczonych jako biologiczne leki biopodobne mamy białka fuzyjne – etanerecept czy przeciwciała monoklonalne – adalimumab, infliksymab, rituksimab czy trastuzumab.

Wcześniej także EMA oraz Agencje Rejestracyjne Narodowe dopuszczały leki biologiczne biopodobne, ale uznawały je wobec obowiązującego porządku prawnego w tamtych czasach za leki biologiczne referencyjne (oryginalne) na przykład insuliny, czynnik VIII krzepnięcia krwi – efekty rekombinacji DNA i nie nazywały ich „biopodobne”. To drobne zamieszanie powoduje dzisiaj czasami dyskusje akademickie poświęcone ustaleniu ilości biologicznych leków biopodobnych. Jeżeli uwzględnimy wszystkie informacje, łącznie ze wszystkimi zarejestrowanymi dawkami, postaciami farmaceutycznymi i mocami wliczając rejestry sprzed 2004 roku, to mamy już około 170 leków biopodobnych.

Samo wprowadzanie tej terminologii także przebiegało z w różną szybkością na świecie. W Szwajcarii, Turcji, Australii – w 2008 roku, w WHO i Japonii – w 2009 r., w Kanadzie i Brazylii – w 2010 r., w Meksyku i Argentynie – w 2011 r., w USA – w 2012 roku.

Podobne dyskusje trwały w obszarze obowiązującej prawnie nomenklatury. W przypadku leku biologicznego otrzymanego po okresie ochrony patentowej posługujemy się terminem biopodobny lub bionastępczy (Polska), biopodobny (Europa), biofarmaceutyk drugiego wejścia lub bionastępcze leki biologiczne (Kanada), następny biologiczny (USA) czy terminem WHO – produkt podobny do środka bioterapeutycznego. Tutaj brak jest jednolitej terminologii obowiązującej na całym świecie i dlatego używamy różnych określeń anglojęzycznych: Biosimilar, Similar biological medicinal product, Bioequivalence, Biosubstitute, Biocomparative, Follow-on-biologics, Follow–on-protein, Generic biopharmaceutical, Biological near similar, Subseguent Entry Biologics (SEBs), Similar Biotherapeutic Products (SBP).

Biologiczne leki biopodobne są tańsze od biologicznych leków referencyjnych. Ich wykorzystanie ogranicza wydatki systemu i pozwala leczyć więcej chorych za te same pieniądze. Wejście leku biologicznego biopodobnego na listę refundacyjną w Polsce wiąże się z ustawową obniżką ceny o 25% w stosunku do biologicznego leku referencyjnego. Przykładowo koszt leczenia trastuzumabem raka piersi HER2+ i raka żołądka to w naszym kraju niebagatelna kwota około 350 mln zł. Wprowadzenie do obrotu „biosimilar” trastuzumabu, to oszczędność minimum 25%, czyli ok. 90 mln zł do wykorzystania w leczeniu raka piersi i raka żołądka dla chorych czekających na takie leczenie. Przemnożenie kwoty oszczędności na jednym leku przez inne biopodobne daje sumy przyprawiające każdego prezesa NFZ „o zawrót głowy”.

Wytwarzanie leków biologicznych jest bardziej złożone niż prostych cząsteczek chemicznych.

Dlatego w procesie dopuszczenia do obrotu mamy badany produkt finalny wraz z procesem jego wytwarzania, który także podlega rejestracji i procesom zatwierdzanych zmian przez organy kompetentne. Wytwarzanie leków biologicznych: referencyjnych i biopodobnych wymaga wiedzy jak każda produkcja. Pojawiające się sporadycznie opinie o nadzwyczajnym skomplikowaniu procesów ich pozyskiwania wydają się odrobinę naiwne. Biotechnologia może wydawać się wiedzą tajemną dla laika, ale nie dla farmaceuty, biotechnologa kształconego w XXI wieku.

Firmy farmaceutyczne dopuszczające w Unii Europejskiej biologiczne leki biopodobne muszą wykazać, że lek jest wytwarzany zgodnie z ustalonymi standardami, co określa się jako jakość farmaceutyczną. Badania w celu udowodnienia jakości farmaceutycznej obejmują charakterystykę strukturalną i pozostałe własności fizykochemiczne, czystość, aktywność biologiczną, substancje pomocnicze oraz materiały wyjściowe, moc i postać, kontrolę wytwarzania, stabilność substancji aktywnej i gotowego produktu leczniczego. Zdecydowana większość biologicznych leków biopodobnych została zarejestrowana w Unii Europejskiej w procedurze centralnej. Niektóre leki biologiczne biopodobne mogą być rejestrowane w procedurze narodowej w danym kraju. Dotyczy to np. heparyn niskocząsteczkowych pochodzących z błony śluzowej jelita świń – przykładowo w styczniu tego roku w Polsce dopuszczona została biopodobna enoksaparyna.

Poniżej postaram się w ramach prowadzonej dyskusji akademickiej odpowiedzieć na najczęściej podnoszone uwagi dotyczące biologicznych leków referencyjnych czyli:

– zmienność struktury;

– substytucja;

– immunogenność;

– ekstrapolacja wskazań.

Zmienność struktury

Wszystkie biologiczne leki referencyjne i biopodobne charakteryzuje nieodłączny stopień zmienności w związku z tym, że wytwarzane są one przez organizmy żywe o naturalnej zmienności, przez co możliwe jest występowania pewnych różnic w obrębach jednej lub kilku serii tego samego leku. Ten niewielki stopień zmienności może występować w obrębie serii lub między seriami tego samego leku biologicznego.

Leki biologiczne będące np. glikoproteinami są złożonymi cząsteczkami i nawet dobrze kontrolowany produkt może składać się z setek (lub więcej) glikoform białka o takiej samej sekwencji aminokwasowej (strukturze I-rzędowej), ale innej kompozycji reszt cukrowych. Dlatego znajomość struktury I rzędowej, czyli składu aminokwasów nie jest znajomością całkowitą budowy glikoproteiny. Do najczęściej występujących czynników różnicujących proces wytwarzania można zaliczyć proces Exon Skipping – niektóre geny w czasie obróbki podlegają procesowi pomijania egzonu (exon skipping), który prowadzi do powstania krótszych izoform danego białka oraz wymienionych wcześniej zmian potranslacyjnych z najważniejszą, czyli glikozylacją. Porównując szarże tego samego leku biologicznego referencyjnego mamy akceptowalne różnice.

Wiemy, że referencyjny biologiczny lek dzisiaj i 15 lat temu to nie są w 100% identyczne leki. W przypadku większości powszechnie stosowanych biologicznych leków referencyjnych od momentu ich dopuszczenia do obrotu do dnia dzisiejszego wprowadzono szereg zmian w ich procesie wytwarzania, które skutkowały także niewielkimi zmianami w ich strukturze. Przykłady:

Infliksymab oryginalny: od 1999 r. do czerwca 2017 było 190 zmian.
Folitropin alfa oryginalna: od 1995 r. do czerwca 2017 było 130 zmian.
Rituximab oryginalny: od 1998 r. do czerwca 2017 było 100 zmian.

Stąd prosty wniosek, że prawie każdy pacjent leczony przewlekle lekiem biologicznym referencyjnym otrzymał w trakcie terapii więcej niż jedną wersję tego samego produktu leczniczego.

Biologiczne leki biopodobne zatwierdzane są na podstawie tych samych norm jakości farmaceutycznej, bezpieczeństwa i skuteczności. W przypadku biologicznych leków referencyjnych i biopodobnych obserwowane różnice lub ich brak nie stanowią dowodu na identyczność struktur białkowych, ale też nikt nie mówi, że referencyjny biologiczny produkt i biopodobny biologiczny produkt są identyczne. One muszą dawać w miarę identyczne, porównywalne korzystne efekty terapeutyczne. Zakres zmienności struktury dozwolony dla biologicznego leku biopodobnego jest taki sam jak w przypadku zmienności między seriami leku referencyjnego. Leki biologiczne referencyjne i biopodobne mają taki sam mechanizm działania, wysoce podobną strukturę oraz właściwości fizyko-chemiczne, porównywalne parametry, porównywalny profil bezpieczeństwa, porównywalną skuteczność [5]. Nie ulega zatem wątpliwości, że produkty biologiczne biopodobne stanowią zamienniki produktów biologicznych referencyjnych, ponieważ posiadają identyczny stopień bezpieczeństwa i skuteczności.

W przypadku produktów biologicznych oraz biopodobnych ze względu na proces wytwarzania niemożliwe jest osiągnięcie biorównoważności – z tego powodu dla oceny dopuszczalności rejestracji produktów biopodobnych stosuje się pojęcie biopodobieństwa. Produkt biopodobny musi być wysoce podobny do produktu referencyjnego w zakresie jakościowym (fizykochemicznym i biologicznym) oraz klinicznym. Kompleksowe badania biopodobieństwa pozwalają wyłącznie na rejestrację produktów, które na etapie terapii nie wykazują żadnych istotnych różnic w zakresie skuteczności oraz bezpieczeństwa dla pacjentów. Celem procedury rejestracji jest więc w istocie zapewnienie, że zamiana leków w trakcie terapii nie odbije się negatywnie na pacjencie, ponieważ ocena produktu biopodobnego dokonywana jest w oparciu o dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa produktu referencyjnego [6].

Substytucja

Lekarze przepisując leki mogą bez wahania stosować biologiczne leki referencyjne lub biopodobne we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach, ponieważ wszystkie zatwierdzone wskazania dla leku są uzgodnione na podstawie dowodów naukowych [7]. Polskie przepisy nie przewidują żadnych ograniczeń ani utrudnień w dopuszczalności zamiany leków biologicznych referencyjnych ich biopodobnymi odpowiednikami.

Opinia Ministra Zdrowia pozostaje niezmienna – dopuszczalne jest dowolne zamiennictwo w zakresie leków wytwarzanych metodami biosyntezy z wykorzystaniem procedur biotechnologii, a wszelkie różnice są nieistotne klinicznie (stanowisko Ministra Zdrowia z dnia 24 kwietnia 2015 roku wyrażone w liście do Dyrektora Generalnego ZPIFF INFARMA, mz.gov.pl).

Szczegółowe porównanie dwóch oryginalnych przeciwciał monoklonalnych golimumabu i infliksymabu, będących inhibitorami TNF alfa w zakresie wskazań, przeciwwskazań, specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących stosowania, interakcji pomiędzy lekami, zaburzeń układowych i mechanizmów działania pozwala na konstatację, że skoro dwa częściowo różne referencyjne przeciwciała monoklonalne mają tyle podobieństw to tym bardziej ich biopodobne formy nie powinny przynieść żadnej krzywdy pacjentom [8,9].

Badanie NOR-SWITCH, 52-tygodniowe IV fazy, przeprowadzone na 481 pacjentach z randomizacją 1:1 wykazało, że zamiana leczenia z referencyjnego na biopodobny infliksymab nie wpływała na wyniki leczenia. Pacjenci zrekrutowani do badania chorowali na spondyloartropię, RZS, ŁZS, łuszczycę, chorobę Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego [10].

W podobnym kierunku analizy poszło badanie EGALITY. Badanie uwzględniało zamiany 3 produktów leczniczych: etenareceptu, infliksymabu referencyjnego i biopodobnego [11].

Również epoetyny można stosować wymiennie bez pogorszenia efektu klinicznego i konieczności modyfikacji dawki. Oba leki były równie dobrze tolerowane, co potwierdziły wyniki badania klinicznego [12]. W wersji z 2014 roku charakterystyki erytropoetyny teta znalazł się zapis zaakceptowany przez EMA i Komisję Europejską: „jeżeli epoetynę teta podaje się jako zamiennik innej epoetyny, należy ściśle monitorować stężenie hemoglobiny i stosować tę samą drogę podawania.” [13]. Ten zapis usankcjonowuje w 2014 roku zamienności epoetyn przez Organy Kompetentne w EU, ponieważ jest uznany w tej charakterystyce we wszystkich krajach EU i EOG.

Kolejnym ciekawym przykładem substytucji jest analiza bezpieczeństwa stosowania czynnika VIII krzepnięcia krwi pozyskiwanego w różny sposób. Brak czynnika VIII powoduje hemofilię typu A. Produkty lecznicze zawierające czynnik VIII dzielimy na dwie klasy. Zawierają one jako substancje czynne:

Klasa A – ludzki czynnik krzepnięcia krwi izolowany z osocza ludzkiego. Lek biologiczny otrzymany na drodze izolacji materiału biologicznego.

Klasa B – biologiczne leki otrzymane na drodze rekombinacji DNA – efmoroctocog alfa, moroctocog alfa, octocog alfa, simoctocog alfa, turoctocog alfa.

Jedną z ubocznych reakcji na wymienione lek są powstające przeciwciała neutralizujace, tak zwane inhibitory osłabiające działanie w kierunku krzepnięcia krwi, co prowadzi do uniemożliwienia efektywnej kontroli krwawień. EMA uznała w dokumencie nr EMA/603417/2017, że nie ma wyraźnych i spójnych dowodów wskazujących na różnice w częstości rozwoju inhibitora – przeciwciała neutralizującego pomiędzy klasą izolowanego z ludzkiego osocza czynnika VIII, a jego odpowiednikami wytwarzanymi w procesie biotechnologicznym metodą rekombinacji DNA [14-18].

Immunogenność

Immunogenność dotyczy w takim samym stopniu biologicznego leku referencyjnego, jak i biopodobnego. Immunogenność sama w sobie nie stanowi zagrożenia dla bezpieczeństwa. Immunogenność jest zawsze analizowana w przypadku leków biologicznych [19-21].

Nie znam przypadku aby w ciągu ostatnich 11 lat wycofano z powodu immunogenności substancji czynnej lek biopodobny. W ciągu ostatnich 11 lat system monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii w EU nie wykrył żadnych istotnych różnic pod względem charakteru, ciężkości lub działań niepożądanych pomiędzy biologicznym lekiem referencyjnym, a jego biopodobnym odpowiednikiem. Dlatego nie ma powodu aby sądzić, że szkodliwej immunogenności należy oczekiwać po zmianie leku na inny biologiczny wykazujący znaczne podobieństwo.

Charakter odpowiedzi odpornościowej pacjenta zależy od właściwości produktu czyli np. zmian wynikających z niewłaściwego przechowywania lub zbyt dynamicznej rekonstytucji produktu leczniczego. Kolejne czynniki są związane z leczeniem np. różne przypadki podawania podskórnego lub dożylnego lub podawania ciągłego i okresowego. Ponadto należy brać pod uwagę czynniki związane z pacjentem i rodzajem choroby głównej i chorób współistniejących, profilem genetycznym i immunologicznym chorego, interakcjami lekowymi i inne.

W odpowiedzi na podanie produktu leczniczego mamy ryzyko wystąpienia przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu oraz przeciwciał neutralizujących produkt leczniczy. Badanie immunogenności leku referencyjnego i biopodobnego odbywa się na każdym etapie badań nad lekiem [22-24]. Zakres badań przed rejestracją leku dotyczy:

częstość występowania przeciwciał (ADA-przeciwciała przeciwko lekowi);
miano przeciwciał ADA;
zdolność do neutralizowania leku (NAB-przeciwciała neutralizujące);
utrzymywanie się ADA;
zależność pomiędzy występowaniem przeciwciał ADA, a skutecznością i bezpieczeństwem leku.

Do oceny biologicznych leków stosuje się też badania in vitro na próbkach surowicy od pacjentów. Reakcja z surowicą ujawnia jednak tylko potencjał antygenowy, a nie potencjał immunogenny białka. Wyniki in vitro tego badania nie zawsze przekładają się na podobny wynik in vivo.

Wszystkie leki biologiczne referencyjne i biopodobne mają bardzo szczegółowy indywidualny program zarządzania ryzykiem (Risk Menagement Plan), w którym kluczowym problemem bezpieczeństwa jest immunogenność. Niestety może ona prowadzić do przełamania tolerancji na antygeny własne, co może mieć poważne konsekwencje.

Badanie Planetra Extension Study wykazało, że zamiana referencyjnego infliksymabu na biopodobny nie wpływała na skuteczność ani bezpieczeństwo [25].

Omawiane badanie było otwartym badaniem międzynarodowym prowadzonym w 16 krajach w 69 ośrodkach. Grupa pacjentów z RZS leczona była przez 54 tygodnie metotreksatem oraz infliksymabem referencyjnym i biopodobnym, a następnie dwie grupy pacjentów miały zamianę referencyjnego infliksymabu na biopodobny. Potwierdzono brak istotnych zmian immunogenności po zamianie z leku referencyjnego na biopodobny. Nie stwierdzono wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.

Ekstrapolacja

Ekstrapolacja jest ugruntowaną zasadą naukową stosowaną rutynowo w przypadku wprowadzania istotnych zmian w procesie wytwarzania leków biologicznych z kilkoma wskazaniami. Stosowana jest poza dopuszczaniem do obrotu biologicznych leków biopodobnych, także w pediatrii oraz geriatrii. Pediatrzy i lekarze rodzinni są zmuszeni korzystać z wielu leków jedynie na podstawie ekstrapolacji danych z badań na osobach dorosłych i swojego wieloletniego doświadczenia.

Jeżeli biologiczny lek biopodobny wykazuje znaczne podobieństwo do leku referencyjnego i ma porównywalne bezpieczeństwo i skuteczność w jednym wskazaniu terapeutycznym, dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności można ekstrapolować na inne wskazania zatwierdzone dla biologicznego leku referencyjnego [26].

Ekstrapolacja jest zawsze poparta dowodami naukowymi uzyskanymi w wiarygodnych badaniach porównywalności nieklinicznych i klinicznych. Przed zarejestrowaniem wskazania dla biologicznego leku biopodobnego na podstawie ekstrapolowanych danych należy między innymi uwzględnić:

– mechanizm działania substancji czynnej, który powinien być związany z udziałem tych samych receptorów zarówno we wskazaniu początkowym, jak i wskazaniu ekstrapolowanym. W sytuacji gdy mechanizm działania obejmuje wiele receptorów lub miejsc wiązania wymagane są przez organ kompetentny dodatkowe badania niekliniczne i kliniczne w celu udowodnienia, że biologiczny lek biopodobny zachowa się podobnie w ekstrapolowanym wskazaniu jak jego biologiczny lek referencyjny [6];

– kompleksowe badania porównywalności muszą dowieść, że biologiczny lek biopodobny wykazuje znaczne podobieństwo do leku referencyjnego w bezpieczeństwie, skuteczności i immunogenności w populacji, w której można wykryć potencjalne różnice w działaniu klinicznym [6];

– ekstrapolacja wskazania winna dotyczyć jednego obszaru terapeutycznego. Dane z reumatoidalnego zapalenia stawów nie mogą dotyczyć bezpośrednio bezpieczeństwa i skuteczności w onkologii [6];

dane dotyczące bezpieczeństwa można ekstrapolować dopiero po ustaleniu porównywalnego profilu bezpieczeństwa dla biologicznego leku biopodobnego w jednym tylko wskazaniu terapeutycznym [6];

– ekstrapolacja danych dotyczących immunogenności nie jest automatyczna, zawsze wymaga uzasadnienia naukowego z uwzględnieniem wielu czynników, takich jak choroby współistniejące, droga podania leku czy długość ekspozycji [6].

dr nauk farm. Leszek Borkowski

Szpital Wolski im. dr Anny Gostyńskiej

Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej

Warszawa

Similar biological medicinal products are available in pharmacy.

Streszczenie: Biologiczne leki biopodobne – bezpieczeństwo ich stosowania w kontekście zmienności struktury, immunogenności, ekstrapolacji wskazań.

Summary: Similar biological medicinal products – safety of their use in the context structural variability, immunogenicity, extrapolation of indications.

Słowa klucze: Biologiczne leki biopodobne, zmienność struktury, substytucja biosimilarów, immunogenność leków biologicznych, ekstrapolacja wskazań.

Keywords: Similar biological medicinal products, structural variability, interchangeability of biosimilar, immunogenicity of biological medicinal products, extrapolation of indications.

Piśmiennictwo:

EMEA 2005 Guidelines: Similar Biological Medicinal Products CHMP 2005, 437/04.
EMEA 2005 Guidelines: step 4 Note for Guidance on Biotechnological/Biological Products Subject to changes in their Manyfacturing Process CPMP/ICH 2005/5721/03 ICH Topic Q5E.
EMEA 2006 Guidelines: Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-derived Proteins as active Substance Quality Issues, EMEA/CHMP/49348/05.
EMEA 2006 Guidlinesa: Similar Biological Medicinal Products containing biotechnology-derived Proteins as Active substance:Non clinical and clinical Issues CHMP/42832/05.
P. Kurki et al.: Interchangeability of Biosimilars: A European Perspective. BioDrugs 2017,31,83-91.
Raport opracowany wspólnie przez Europejską Agencję Leków i Komisję Europejską, Leki Biologiczne biopodobne w UE. Przewodnik dla personelu medycznego, 2017 rok, str. 7.
What Ineed to know about biosimilar medicines. Information. 2016. http//ec.europa.eu Dostęp 03.2017 .
Charakterystyka Produktu leczniczego.
Charakterystyka Produktu Leczniczego.
American College of Rheumatology Annual Meeting 2016.
Griffitis C.E. et al.: Br.J Dermatol 2016,Oct 27, doi: 101111/bjd15152/ Epub ahaed of print.
Więcek A., Switching epoetinalfa and zeta in patients with renal anemia. AdvTher2010; 12:941-52.
Charakterystyka Produktu Leczniczego.
Peyvandi F., et al.: A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies In Hemophilia. N. Engl. J. Med. 2016,374, 2054-2056.
Gouw SC. Et al.: Treatment-related risk factors of inhibitor development In previously untreated patients with hemophilia A.: the Canal kohort study. J.Blood 2007, 109, 4648-4654.
Iorio A. et al.: Natural history and clinical charakteristics of inhibitors In previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia 2017, 23, 255-263.
Gouw SC. Et al.: PedNet and Rodin study Group. Factor VIII products and inhibitor development In severe hemophilia A. N.J.Engl. Med. 2013, 368, 231-239.
Fischer K. et al.: Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European Haemophilia Safety Surveillance / EUHASS/ Project. Thromb. Haemost. 2015. 113. 968-975.
Anshu K. et al.: Immunogenicity of Biotherapeutics:causes and Association with Posttranslational Modifications. J Immunology Res. 2016.
Immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. EMA/CHMP/BMWP/101695/2006.Wersja 06.03.2017.
Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intendent for in-vivo clinical use. EMA/CHMP/BMWP/86289/2010. Wersja 06.03.2017.
Brinks, V 2013. GaBIJournal;2(4):188–93. Available from http://gabi-journal.net/immunogenicity-of-biosimilar-monoclonal-antibodies.html; Chamberlain, P 2013. Bioanalysis;5(5):561–574.
EM Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev 1/2014 [online]. Available from URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf FDA Guidance for Industry: Scientific Considerations .
Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product 2015 [online] Available from URL: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf.
Dae Hyun Yoo et al.: Efficacy and safety of CT-P13 /biosimilar infliximab/ in patients with rheumatoid arthritis: comparison between switching from referance infliximab to CT-P13 and continuing CT-P13 in the Planetra extension study. BMJ 2015.
Weise M. et al.: Biosimilar: the science of extrapolation. Blood 2014, 124/22/, 3191-3196.