Antybiotykooporność: zagrożenie dla zdrowia publicznego

Ci trzej naukowcy otrzymali w 1945 roku nagrodę Nobla za badania nad tym antybiotykiem. Wprowadzenie penicyliny do lecznictwa na początku lat 40-tych XX wieku stało się możliwe dzięki opracowaniu jej masowej produkcji w laboratoriach amerykańskiej firmy Pfizer. Było to przełomowe wydarzenie w farmakoterapii zakażeń i chorób zakaźnych.

Dzięki zastosowaniu tego leku na szeroką skalę udało się znacząco ograniczyć śmiertelność z powodu zakażeń bakteryjnych oraz zmniejszyć częstość ich powikłań już w okresie II wojny światowej. [1, 2] Ponadto, penicylina odegrała i dotychczas odgrywa kluczową rolę w profilaktyce gorączki reumatycznej i to jej zawdzięczamy pokonanie tej choroby w wielu krajach świata. Pomimo aktualnych ograniczeń w jej stosowaniu, z powodu powstałej przez lata oporności, jest w dalszym ciągu najważniejszym lekiem w terapii kiły, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i sepsy meningokokowej, a także w zakażeniach wywoływanych przez paciorkowce, w tym Streptococcus pyogenes. [3]

Spektakularny efekt terapeutyczny penicyliny spowodował nazwanie jej „cudownym lekiem” (ang. „miracle drug ”). Kolejne lata przyniosły odkrycia wielu innych antybiotyków, których sukces w terapii zakażeń był imponujący. Odkrywca streptomycyny, Samuel Waksman otrzymał nagrodę Nobla i to on wprowadził do słownictwa pojęcie antybiotyku (z greki anti – przeciw, bios – życie). Antybiotyki zaczęły być stosowane masowo nie tylko w leczeniu zakażeń, ale także w profilaktyce chirurgicznej co umożliwiło bezpieczne przeprowadzanie skomplikowanych operacji. Niestety już przed powszechnym zastosowaniem pierwszego antybiotyku – penicyliny, izolowano szczep gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) wytwarzającego penicylinazę (beta-laktamazę), a więc enzym warunkujący jego oporność na penicylinę.

W połowie lat 50-tych ubiegłego wieku, w efekcie masowego stosowania penicyliny ponad 50% gronkowców złocistych było już opornych na penicylinę. W odpowiedzi na coraz częściej pojawiające się szczepy gronkowca złocistego opornego na penicylinę wprowadzano na rynek penicyliny półsyntetyczne stabilne wobec gronkowcowej penicylinazy, najpierw metycylinę (1959 r.), a następnie penicyliny izoksazolilowe, z których w Polsce dostępna jest kloksacylina. Równolegle izolowano szczepy bakterii opornych na te nowe antybiotyki (pierwszy szczep oporny na metycylinę wyizolowano już w 1961 roku). To pokazało, że bakterie potrafią „bronić” się przed działaniem tej grupy leków. [4] Ten fakt powinien być już wtedy ważnym sygnałem, że skuteczność antybiotyków nie jest wieczna.

W ostatniej dekadzie XX wieku problem oporności zaczął wymykać się spod kontroli i opcje terapeutyczne zakażeń bakteryjnych zaczęły ulegać wyczerpaniu. Obecnie antybiotykooporność jest coraz częstszym i coraz bardziej odczuwalnym zagrożeniem dla pacjentów, a globalny zakres tego zjawiska spowodował, że jest jednym z podstawowych niebezpieczeństw dla zdrowia publicznego na całym świecie. Opcje terapeutyczne wyczerpują się bowiem, a przemysł farmaceutyczny przez wiele lat nie wprowadzał na rynek istotnych nowych antybiotyków. Doszło do znacznej dysproporcji pomiędzy popytem na nowe leki, a ich podażą. Narastająca lawinowo liczba opornych szczepów skutkuje wzrostem śmiertelności z powodu zakażeń i ogranicza osiągnięcia wielu nowych dziedzin medycyny takich jak np. transplantologia czy neonatologia.

Skala problemu spowodowała, że został on dostrzeżony przez kluczowe instytucje oraz organizacje światowe i europejskie, działające w obszarze zdrowia publicznego. Wśród najistotniejszych instytucji europejskich i światowych, które skupiają uwagę na problemie antybiotykooporności jako kluczowym zagrożeniu zdrowia, znalazły się między innymi Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization), Komisja Europejska (KE), Europejskie Centrum Profilaktyki i Kontroli Chorób (ECDC, ang. European Centre of Disease Prevention and Control), Amerykańskie Centrum Profilaktyki i Kontroli Chorób (CDC, ang. Centers for Disease Control and Prevention). W działania na rzecz powstrzymania rozprzestrzeniania się oporności zaangażowały się rządy wielu państw, zwłaszcza Wielka Brytania, Francja i USA.

W opublikowanym w kwietniu 2014 r. raporcie WHO, zatytułowanym „Oporność drobnoustrojów na antybiotyki: raport podsumowujący monitorowanie antybiotykooporności na świecie w 2014 r.” (ang. Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014) podkreśla się, że problem antybiotykooporności jest na tyle poważny, iż zagraża osiągnięciom współczesnej medycyny – stajemy się świadkami ery post-antybiotykowej, kiedy ponownie banalne infekcje mogą prowadzić do śmierci.

Wśród najistotniejszych wniosków przedstawionych w raporcie wymienia się bardzo wysoki odsetek bakterii wieloopornych na antybiotyki (patogeny alarmowe), w tym u powszechnie występujących gatunków bakteryjnych odpowiedzialnych za zakażenia u człowieka. Są to: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginisa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Helicobacter pylori. Te dwa ostatnie gatunki to typowe patogeny pozaszpitalne. Oznacza to, że problem antybiotykooporności dotyczy nie tylko bakterii odpowiedzialnych za zakażenia szpitalne ale także w coraz większej mierze pozaszpitalne.

Według danych WHO zakażenia szpitalne wywołane wieloopornymi drobnoustrojami, wobec których było brak skutecznych opcji terapeutycznych powodują rocznie:

• 80 000 zgonów w Chinach,
• 30 000 zgonów w Tajlandii,
• 25 000 w Europie,
• 23 000 w USA.

Są to dane niedoszacowane, bowiem rzadko statystyki określające przyczynę zgonu podają antybiotykooporność.

Raport WHO podkreśla także brak dostatecznej wiedzy i świadomości profesjonalistów medycznych, społeczeństwa, decydentów w ochronie zdrowia i polityków na temat zakresu rozpowszechnienia najistotniejszych z punktu widzenia zdrowia publicznego wieloopornych patogenów i związanych z tym konsekwencji medycznych. Wynika to z braku skutecznych programów monitorowania, wymiany
i koordynacji informacji w obrębie poszczególnych krajów i na poziomie międzynarodowym. [6]

Wnioski z raportu stały się podstawą ogłoszonego w 2015 roku podczas Światowego Zgromadzenia Zdrowia „Światowego planu działania w zakresie antybiotykooporności” (ang. Global action plan on antibiotic resistance). W tym dokumencie Światowe Zgromadzenie Zdrowia ogłosiło, że w obliczu kryzysu związanego ze zjawiskiem antybiotykooporności niezbędne jest wyznaczenie pięciu strategicznych celów:

• rozpowszechnianie i zwiększenie wiedzy na temat antybiotykooporności poprzez efektywne ścieżki wymiany informacji, działania edukacyjne i szkolenia;
• wspieranie i gromadzenie odpowiedniej wiedzy i danych poprzez odpowiednie systemy monitorowania i badań;
• ograniczanie liczby i zapobieganie zakażeniom poprzez odpowiednie procedury sanitarne, higieniczne i profilaktyczne;
• racjonalizacja stosowania antybiotyków w medycynie i weterynarii;
• stworzenie odpowiednich zasobów sprzyjających inwestycjom uwzględniającym potrzeby wszystkich krajów w zakresie opracowywania nowych leków, narzędzi diagnostycznych, szczepień i innych. [7]

Omawiany plan działania uwzględnia wytyczne przyjętego podejścia nazwanego „one health”(„jedno zdrowie”), które zakłada wspólne zaangażowanie wszystkich sektorów i podmiotów oddziałujących na zdrowie, z takich obszarów jak medycyna, weterynaria, rolnictwo,środowisko, zarządzanie i finanse, a także konsumenci.

Bardzo mocne słowa skierowała w ubiegłym roku Dyrektor ECDC Andrea Ammon do krajów członkowskich Unii Europejskiej, która jako konieczne uznała podkreślenie, że „Zakażenia wywoływane przez bakterie oporne na antybiotyki stanowią aktualnie jedno z najistotniejszych zagrożeń zdrowotnych”.

Wszystkie organizacje oraz specjaliści podkreślają, że główną przyczyną antybiotykooporności na tak wielką skalę jest nadużywanie i niewłaściwe stosowanie tej grupy leków w medycynie i weterynarii, a także w wielu krajach w produkcji zwierzęcej i roślinnej.

Z inicjatywy ECDC podjęto próbę ujednolicenia definicji opornych na antybiotyki patogenów bakteryjnych. [8] Te tzw. patogeny alarmowe podzielono na trzy grupy ze względu na zakres oporności i wynikające z tego możliwości terapii. Pierwsza wykazująca wielolekooporność (ang. multidrug-resistance, MDR) oznacza niewrażliwość (oporność lub średnią wrażliwość) na przynajmniej jeden antybiotyk z co najmniej trzech grup leków przeciwbakteryjnych aktywnych wobec danego gatunku, przy czym nie bierze się pod uwagę leków, na które gatunek jest naturalnie oporny. Druga prezentująca rozszerzoną oporność, zwana XDR (ang. extensively drug resistance) oznacza, że drobnoustrój do niej zaliczony jest niewrażliwy (oporny lub średniowrażliwy) na przynajmniej jeden antybiotyk we wszystkich z wyjątkiem dwóch grup antybiotyków, aktywnych wobec danego gatunku. Natomiast trzecia grupa zwana PDR – całkowita oporność (ang. pandrug-resistance), włącza drobnoustroje, które wykazują niewrażliwość na wszystkie antybiotyki we wszystkich klasach aktywnych wobec danego gatunku drobnoustroju.

Patogeny alarmowe ze względu na wielooporność znalazły się także w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia do Ustawy o chorobach zakaźnych. Najpoważniejszym problemem antybiotykoterapii i epidemiologii szpitalnej w Polsce jest rozprzestrzenianie się pałeczek jelitowych zwłaszcza K. pneumoniae i E. coli wytwarzających betalaktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBLs, ang extended spectrum beta-lactamases) co skutkuje znaczącym ograniczeniem możliwości terapii. ESBLs hydrolizują prawie wszystkie antybiotyki beta-laktamowe tzn. penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy i nie są hamowane przez inhibitory beta-laktamaz takie jak kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam. Szczepy wytwarzające ESBLs są także często oporne na fluorochinolony, aminoglikozydy i kotrimoksazol. Wysoki udział szczepów ESBL(+) w zakażeniach w polskich szpitalach spowodował coraz częstsze podawanie karbapenemów (imipenem, meropenem) uznanych w takich sytuacjach za leki ostatniej szansy. Jednak ostatnio doszło do pojawienia się betalaktamaz (karbapenemaz) zdolnych do hydrolizy także tej grupy antybiotyków. Jest ich kilka klas i przedstawiciele ich wszystkich są obecni w Polsce. Są one niekiedy zawlekane, najczęściej przez polskich obywateli, z krajów lub ośrodków, w których ich obecność ma charakter endemiczny albo częstość występowania jest wysoka (np. Indie, Pakistan, kraje Maghrebu), ale to nieskuteczne programy kontroli zakażeń w polskich szpitalach doprowadziły do ich szerokiego rozpowszechnienia w naszym kraju.

Szczególnie szeroko obecne są karbapenemazy klasy B (metaloenzymy) typu NewDelhi (NDM). Zarówno geny kodujące ESBLs jak i karbapenemazy zlokalizowane są na transpozonach/plazmidach co powoduje ich łatwe horyzontalne przekazywanie zarówno w obrębie gatunku, jak i poza nim. Szczepy K. pneumoniae wytwarzające karbapenemazy charakteryzują się zdolnością szybkiego rozprzestrzeniania, tworząc łatwo ogniska epidemiczne. Ponadto ich rezerwuarem jest przede wszystkim przewód pokarmowy, w którym nosicielstwo wspomnianych niebezpiecznych szczepów bakterii może utrzymywać się nawet latami. Dodatkowo ich ekstremalna antybiotykooporność powoduje, że stanowią one obecnie najpoważniejszy problem medyczny i epidemiologiczny. Dlatego ich wykrycie powinno być jak najszybsze, bowiem wymaga wdrożenia pakietu działań – w tym restrykcyjnych procedur kontroli zakażeń zapobiegających dalszemu rozprzestrzenianiu się tych drobnoustrojów.

Oporność na karbapenemy i wiele innych grup leków coraz powszechniej obserwujemy również  u pałeczek niefermentujących, takich jak Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp., które w środowisku szpitalnym utrzymują się często w sposób endemiczny i są również istotnym czynnikiem etiologicznym zakażeń szpitalnych. One również należą do grupy patogenów alarmowych, z coraz większym udziałem szczepów ekstremalnie opornych. Dotyczy to przede wszystkim oddziałów intensywnej terapii, oparzeniowych i chirurgicznych.

Wprawdzie obserwujemy spadek zakażeń wywoływanych przez oporne na metycylinę szczepy gronkowca złocistego, ale na niektórych oddziałach – zwłaszcza zabiegowych – stanowią one ciągle poważny problem. Rośnie natomiast udział w zakażeniach wankomycynoopornych enterokoków zwłaszcza u chorych hematoonkologicznych.

Jak wspomniano powyżej, problem oporności na antybiotyki wykracza poza środowisko szpitalne i bakterie alarmowe, oporne na szereg różnych grup terapeutycznych. Bakterie te są również czynnikami etiologicznymi zakażeń pozaszpitalnych. Najgroźniejsze to pneumokoki wywołujące zakażenia dróg oddechowych, w tym ciężkie zapalenie płuc, często niepoddające się leczeniu antybiotykiem pierwszego wyboru, jakim jest amoksycylina i często wymagające hospitalizacji. Biorąc pod uwagę oporność Streptococcus pneumoniae na antybiotyki, Polska znajduje się wśród krajów o najwyższym odsetku szczepów opornych.

Ostatnio opublikowany dokument WHO pt.„Kategoryzacja drobnoustrojów służąca planowaniu badań nad nowymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi do leczenia zakażeń wywołanych przez lekooporne bakterie, w tym gruźlicy” (ang. Prioritization of pathogens to guide research and development of new antibiotics for drug-resistant bacterial infections, including tuberculosis) pokazuje, że niezwykle pilnym stało się poszukiwanie nowych leków skutecznych wobec wieloopornych patogenów bakteryjnych. Na liście widnieją nie tylko Gram-ujemne pałeczki oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe i Mycobacterium tuberculosis, ale także szereg gatunków odpowiedzialnych za najważniejsze infekcje pozaszpitalne. Są to wspomniane pneumokoki, ale także Helicobacter pylori, Neisseria gonnorheae, Campylobacter spp. i Salmonellaspp. Dzięki ogromnemu zaangażowaniu finansowemu – przede wszystkim UE i USA i laboratoriów badawczych – udało się wprowadzić zaledwie kilka istotnych nowych antybiotyków. [10]

Zagrożenia spowodowane zjawiskiem antybiotykooporności wymagają interdyscyplinarnych działań. Podstawą są kampanie edukacyjne kierowane nie tylko do specjalistów medycznych, ale i do ogółu społeczeństwa na temat racjonalnej antybiotykoterapii i zapobiegania zakażeniom. Konieczne są też szerokie działania w innych obszarach, takich jak wzmocnienie kontroli zakażeń, monitorowanie antybiotykooporności, zużycia antybiotyków i wprowadzanie procedur sprzyjających utrzymaniu efektywności dostępnych leków. Takie zadania realizuje Narodowy Program Ochrony Antybiotyków Ministra Zdrowia. Biorąc pod uwagę dynamikę zjawiska antybiotykooporności konieczne są też prace nad wprowadzeniem nowych leków, szczepionek, strategii terapeutycznych i testów diagnostycznych. Niezbędne jest ustanowienie w Polsce Narodowej Strategii Walki z Antybiotykoopornością, tak jak to uczyniły wszystkie kraje UE, która angażuje do działań nie tylko profesjonalistów medycznych, ale także całe społeczeństwo oraz decydentów w ochronie zdrowia i polityków. I takie podejście może zagwarantować sukces. Należy pamiętać, że problem antybiotykooporności to nie tylko problem medyczny, ale także psychologiczny, socjologiczny, ekonomiczny i polityczny.

mgr AnnaOlczak-Pieńkowska,

dr n. o zdr. Beata Mazińska,

prof. dr hab. n. med. Waleria Hryniewicz

Zakład Epidemiologii i Mikrobiologii Klinicznej,

Narodowy Instytut Leków, Warszawa

1. Chain  E., Florey  H.W., Gardner  N.G., et al.: Penicillin as a chemotherapeutic agent. Lancet. 1940; 236: 226–8.
2. Shama  G., Reinarz  J.: Allied intelligence reports on wartime German penicillin research and production. Hist Stud Phys Biol Sci. 2002; 32: 347–67.
3. Gerber M.A., Baltimore R.S., Eaton C.B., et al.: Prevention of rheumatic fever and diagnosis and treatment of acute Streptococcal pharyngitis: a scientific statement from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the Interdisciplinary Council on Functional Genomics and Translational Biology, and the Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics. Circulation. 2009 Mar 24. 119(11):1541-51. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.191959
4. Otto M.: MRSA virulence and spread. Cellular Microbiology (2012) 14 (10), 1513–1521. doi:10.1111/j.1462-5822.2012.01832.x
5. Shorr A.F.: Epidemiology of staphylococcal resistance. Clin Infect Dis 2007, 45 (Suppl. 3): S171–S176.
6. Antimicrobial resistance: global report on surveillance. World Health Organization, 2014. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/112642/?sequence=1
7. Global action plan on antimicrobial resistance. World Health Organization, 2015. http://www.wpro.who.int/entity/drug_resistance/resources/global_action_plan_eng.pdf
8. Magiorakos A.P., Srinivasan A., Carey R.B., et al.:, Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect. 2012 Mar; 18(3): 268-81. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03570.x.
9. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 23 grudnia 2011 r. w sprawie listy czynników alarmowych, rejestrów zakażeń szpitalnych i czynników alarmowych oraz raportów o bieżącej sytuacji epidemiologicznej szpitala. Dz. U. 2011 nr 294 poz. 1741.
10. Prioritization of pathogens to guide research and development of new antibiotics for drug-resistant bacterial infections, including tuberculosis). World Health Organization, 2014. http://www.who.int/medicines/areas/rational_use/PPLreport_2017_09_19.pdf

Narodowy Program Ochrony Antybiotyków na lata 2016-2020 – program polityki zdrowotnej finansowany przez ministra zdrowia.