Advanced Therapy Medicinal Product – produkty terapii zaawansowanej

Produkty terapii zaawansowanej ATMP (Advanced Therapy Medicinal Product) mają zdolność leczenia lub profilaktyki chorób u ludzi lub mogą być stosowane lub podawane ludziom w celu przywrócenia, poprawy lub modyfikowania czynności fizjologicznych poprzez wykorzystanie działania farmakologicznego, immunologicznego lub metabolicznego.

ATMP mają ogromny potencjał leczenia różnych schorzeń jak nowotwory, infekcje, choroby genetyczne i neurodegradacyjne oraz schorzenia układu sercowo-naczyniowego. Odgrywają również istotną rolę w medycynie regeneracyjnej jako nowe terapeutyczne podejście w leczeniu uszkodzeń powstałych w wyniku urazów, stanów patologicznych oraz naturalnego starzenia się organizmu.

Produkty terapii zaawansowanej uważane są za biologiczne produkty lecznicze w rozumieniu załącznika I do dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 roku. Ta sama dyrektywa określa definicję produktu leczniczego terapii genowej oraz produktu leczniczego somatycznej terapii komórkowej, natomiast definicja prawna produktów inżynierii tkankowej nadal wymaga określenia.

Produktem leczniczym terapii zaawansowanej nazywamy dowolny z następujących produktów leczniczych stosowanych u ludzi:

produkt leczniczy terapii genowej (Gene Therapy Medicinal Products);
produkt leczniczy somatycznej terapii komórkowej (Cell Therapy Medicinal Products);
produkt inżynierii tkankowej (Tissue Engineered Products).

Produkty lecznicze terapii genowej

Produkty terapii genowej zawierają geny. Ich stosowanie umożliwia osiągnięcie efektów terapeutycznych. Leki terapii genowej wprowadzają geny „rekombinowane” do komórek, często z wykorzystaniem wektora wirusowego do przenoszenia genu. Wektorem nazywamy cząsteczkę służąca do przenoszenia materiału genetycznego do komórki docelowej. Gen rekombinowany to odcinek DNA utworzony w laboratorium przez połączenie DNA pochodzącego z różnych źródeł. Po wprowadzeniu genu do komórek pacjenta, komórki produkują lub wytwarzają białka, które mogą spowolnić bądź wyleczyć niektóre choroby, w tym choroby genetyczne, nowotworowe lub przewlekłe.

Produkt, który może odpowiadać definicji produktu leczniczego somatycznej terapii komórkowej lub produktu inżynierii tkankowej oraz produktu leczniczego terapii genowej, uważa się za produkt leczniczy terapii genowej.

Produkty lecznicze somatycznej terapii komórkowej

Produkt leczniczy somatycznej terapii komórkowej to lek biologiczny zawierający lub składający się z komórek lub tkanek, które poddano znaczącej manipulacji w celu zmiany ich charakterystyki biologicznej, funkcji fizjologicznych lub właściwości strukturalnych istotnych dla zamierzonego kliniczne zastosowania lub z komórek lub tkanek, które nie są przeznaczone do tych samych podstawowych funkcji u biorcy co u dawcy. Mogą być stosowane do leczenia, diagnostyki lub profilaktyki chorób.

Produkty inżynierii tkankowej

Produkt inżynierii tkankowej to lek biologiczny zawierający zmodyfikowane komórki bądź tkanki lub składający się tylko z takich komórek bądź tkanek oraz posiada właściwości regeneracji, naprawy lub zastępowania tkanki ludzkiej i jest stosowany lub podawany ludziom w takim celu. Takie produkty mogą zawierać komórki bądź tkanki pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego albo pochodzić z obu tych źródeł. Komórki i tkanki mogą być żywotne lub nieżywotne oraz zawierać dodatkowe substancje, takie jak produkty komórkowe, biomolekuły, biomateriały, substancje chemiczne, podłoża lub matryce.

Komórki lub tkanki uważa się za „zmodyfikowane”, jeżeli spełniają co najmniej jeden z następujących warunków:

komórki lub tkanki zostały poddane znaczącej manipulacji w taki sposób, aby zmianie uległy ich cechy biologiczne, czynności fizjologiczne lub cechy strukturalne,
komórki lub tkanki nie są przeznaczone do stosowania do tej samej podstawowej funkcji lub tych samych podstawowych funkcji u biorcy co u dawcy;

Produkt, który może odpowiadać definicji produktu inżynierii tkankowej oraz definicji produktu leczniczego somatycznej terapii tkankowej, uważa się za produkt inżynierii tkankowej.

Istnieje jeszcze definicja „produktu leczniczego skojarzonej terapii zaawansowanej”. Oznacza ona produkt leczniczy terapii zaawansowanej, który spełnia następujące warunki:

musi zawierać w sobie, jako część integralną produktu, jeden lub więcej wyrobów medycznych w rozumieniu art. 1 ust. 2 lit. a) dyrektywy 93/42/EWG lub jeden lub więcej aktywnych wyrobów medycznych do implantacji w rozumieniu art. 1 ust. 2 lit. c) dyrektywy 90/385/EWG,
jego część komórkowa lub tkankowa musi zawierać żywe komórki lub tkanki,
jego część komórkowa lub tkankowa zawierająca komórki lub tkanki nieżywe musi oddziaływać na ciało ludzkie w sposób, który może być uznawany za podstawowy względem działań wspomnianych wyrobów.

Zalety i wady

Terapie zaawansowane oferują wielki potencjał w zakresie leczenia, gdyż technologia związana z terapiami zaawansowanymi może przynieść korzyści długoterminowe. Mogą one stanowić skuteczny sposób leczenie pacjentów i w rezultacie doprowadzić do obniżenia kosztów długoterminowej opieki zdrowotnej.

Z tego względu wzbudzają wielkie oczekiwania, ale ich stosowanie wiąże się także z ryzykiem, na przykład kiedy dojdzie do reaktywacji wektora wirusowego. Bezpieczeństwo jest głównym problemem w przypadku tego typu biofarmaceutyków. Produkt na bazie komórek nie może powodować infekcji, alergii lub nowotworów złośliwych. Aby to zweryfikować, w procesie produkcyjnym należy wdrożyć liczne etapy kontroli jakości, w tym testy mikrobiologiczne (w celu wykrycia wirusów, grzybów, mykoplazm lub kontaminacji innymi bakteriami) oraz testy pirogenności. Ponadto należy przeprowadzić analizę fenotypową, aby ocenić tożsamość i stopień czystości populacji komórek, a także dodatkowe testy bezpieczeństwa, w tym stabilność genetyczną i rakotwórczość. Mogą wystąpić również problemy natury etycznej, tj. nieprzestrzeganie praw żywych dawców z powodu braku informacji.

Obowiązujące koncepcje regulacyjne

Od roku 2008 wszystkie produkty lecznicze terapii zaawansowanej muszą używać procedury scentralizowanej. Gwarantuje to skorzystanie z jednej oceny i jednej procedury wydawania zezwoleń dostępnych na terenie UE. Ułatwia to firmom sprzedaż produktów, a pacjentom z różnych państw członkowskich dostęp do tych produktów.

Komitet ds. Terapii Zaawansowanych działający w ramach Europejskiej Agencji Leków jest odpowiedzialny za ocenę jakości, bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktów leczniczych terapii zaawansowanej. Pomimo konieczności rejestracji ATMP w Europejskiej Agencji Leków prawo Europejskie nie ingeruje w przepisy krajowe. Nowe produkty na bazie komórek stosowane w terapii muszą spełniać również wymogi istniejących ustaw oraz przepisów i rozporządzeń krajowych. W Polsce najważniejszym przepisem dotyczącym tkanek i komórek jest Ustawa z dnia 1 lipca 2005 r. o pobieraniu, przechowywaniu i przeszczepianiu komórek, tkanek i narządów, tzw. „Ustawa Transplantacyjna” z dnia 1 lipca 2005 roku. Dodatkowo każdy wytwórca, przygotowujący produkty lecznicze terapii zaawansowanej jest zobowiązany uzyskać Zezwolenie Głównego Inspektora Farmaceutycznego na wytwarzanie danego produktu.

Komitet ds. Terapii Zaawansowanych sporządza projekt opinii na temat każdego produktu. Opinia ta jest przesyłana do Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (ang. Committee on Medicinal Products for Human Use, CHMP). Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi przyjmuje zalecenie w sprawie przyznania/odmowy, zmiany, zawieszenia lub cofnięcia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w oparciu o opinię Komitetu ds. Terapii Zaawansowanych. Zalecenie jest następnie przesyłane do Komisji Europejskiej w celu podjęcia decyzji w sprawie dopuszczenia do obrotu.

Po wydaniu pozwolenia i dopuszczeniu produktów do obrotu Europejska Agencja Leków dokonuje dalszej oceny ich bezpieczeństwa i skuteczności. Europejska Agencja Leków zapewnia także wsparcie naukowe dla firm, aby wspomóc projektowanie systemów monitorowania tych leków.

Przykłady produktów terapii zaawansowanych

UCX®-ATMP z mezenchymalnych komórek zrębowych (MSC)

Pępowina jest bogatym źródłem MSC, które, w przeciwieństwie do innych źródeł, nie wymaga inwazyjnych procedur zbioru. Ze względu na ich wielorakość, właściwości immunomodulujące i zasiedlające, a także ich zdolność do wytwarzania cennych cytokin lub czynników wzrostu, komórki te są interesującymi kandydatami do zastosowań terapeutycznych w zaburzeniach immunologicznych i medycynie regeneracyjnej.

Opracowano i opatentowano metodę izolacji, która konsekwentnie izoluje MSC od tkanki pępowinowej, spełniającej wytyczne ISCT (International Society for Cellular Therapy), a produkt komórkowy uzyskany dzięki tej metodzie został zarejestrowany pod znakiem towarowym UCX®. Lek okazał się zdolny do wywoływania tolerancji immunologicznej in vivo przez represję aktywacji komórek T i promowanie ekspansji Treg, a w modelu z przewlekłym adiuwantowym zapaleniem stawów, zwierzęta leczone UCX® wykazywały szybszą remisję miejscowych i ogólnoustrojowych objawów artretycznych.

Tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel jest genetycznie zmodyfikowaną autologiczną immunoterapią limfocytów T. Terapię genową z wykorzystaniem tisagenlecleucelu można określić jako metodę podwójnie celowaną, w której wykorzystywane są autologiczne (własne) limfocyty pacjenta wyposażane dodatkowo w „znacznik”, który ułatwia mu namierzenie chorych komórek. Niestety, u niektórych pacjentów stosujących leczenie, zaobserwowano poważne skutki uboczne.

Immunoterapia adoptywna – Sipuleucel T

Strategia immunoterapii adoptywnej polega na modyfikacji autologicznych komórek układu immunologicznego poza organizmem chorego (ex vivo) i zwrotnym podaniu tego rodzaju „szczepionki”. W immunoterapii adoptywnej wykorzystuje się komórki LAK (lymphokine activated killer), TIL (tumour-infiltrating lymphocytes) oraz DCs. Komórki LAK otrzymuje się w wyniku stymulacji limfocytów za pomocą IL-2, a następnie namnożeniu tak aktywowanych komórek ex vivo. Limfocyty naciekające guz, po transfekcji ex vivo genami dla TNF lub IL-2, mogą być zwrotnie podawane choremu.

Komórki dendrytyczne należą do najbardziej efektywnych komórek prezentujących antygen. Generowane są w hodowlach komórkowych najczęściej z autologicznych monocytów krwi obwodowej, a następnie – po stymulacji cytokinami i uczuleniu antygenami nowotworowymi ex vivo – podawane są zwrotnie choremu limfocyty (TIL).

Możliwości wykorzystania komórek LAK i TIL w immunoterapii chorych na czerniaka oraz inne nowotwory (np. rak nerki i wątroby) są badane od wielu lat. U chorych na zaawansowanego czerniaka trwają próby ze skojarzoną terapią za pomocą pozyskanych z guza i modyfikowanych w hodowlach TIL, cyklofosfamidu i fludarabiny (leki cytotoksyczne są stosowane w celu usunięcia limfocytów Treg).

Jedyną zarejestrowaną do wykorzystania klinicznego „szczepionką” tego typu (rok 2010 w Stanach Zjednoczonych) jest preparat Sipuleucel T do stosowania u chorych na uogólnionego raka prostaty w stadium hormonooporności. W skład preparatu wchodzą autologiczne komórki mononuklearne prezentujące antygen, otrzymane na drodze leukaferezy i hodowane w obecności rekombinowanego białka fuzyjnego PA2024. Białko to składa się z antygenów PSA i PAP oraz immunostymulatora GM-CSF.

dr Przemysław Rokicki

Piśmiennictwo:

Towards an advanced therapy medicinal product based on mesenchymal stromal cells isolated from the umbilical cord tissue: quality and safety data, Martins JP, Santos JM, de Almeida JM, Filipe MA, de Almeida MV, Almeida SC, Água-Doce A, Varela A, Gilljam M, Stellan B, Pohl S, Dittmar K, Lindenmaier W, Alici E, Graça L, Cruz PE, Cruz HJ, Bárcia RN, Stem Cell Research & Therapy, 2014.
ATMP – zaawansowana terapia przyszłości, Tomasz Sławeta, Biotechnologia.pl, 2015
ROZPORZĄDZENIE (WE) NR 1394/2007 PARLAMENTU EUROPEJSKIEGO I RADY z dnia 13 listopada 2007 r.
European Medicines Agency (2015). Committee for Advanced Therapies (CAT).
Terapia genowa nowotworów, zwrotnikraka.pl
Rozwój koncepcji przeciwnowotworowej immunoterapii, Kamila Wojas-Krawczyk, Paweł Krawczyk, Onkol. Prak. Klin. 2015; 11, 2: 69–75
Mesenchymal Stromal Cells Based Therapy in Systemic Sclerosis: Rational and Challenges, Peltzer J, Aletti M, Frescaline N, Busson E, Lataillade JJ, Martinaud C, Frontiers in immunology, 2013