11.2013 – „Jak powstają nowe leki? Część druga – badania kliniczne.”

listopad 2013, nr 87/65 online

 

Opracowanie substancji chemicznej mającej potencjalne właściwości lecznicze oraz przebadanie jej w testach przedklinicznych in vitro i in vivo, stanowi wstęp do badań klinicznych. Podczas testów wykonywanych na zdrowych i chorych ochotnikach potwierdza się wiarygodność danych zawartych w publikacjach naukowych oraz uzyskanych w trakcie dotychczasowych badań na zwierzętach.

    Badania kliniczne przeprowadzane są po to, aby określić skuteczność i bezpieczeństwo produktu badanego w dawkach stosowanych u ludzi, zanim trafi on na rynek apteczny, a następnie w ręce pacjentów. Dyrektywa 2001/20/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 4 kwietnia 2001 r. w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka definiuje badanie kliniczne jako „każde badanie, którego uczestnikami są ludzie i które ma na celu odkrycie lub weryfikację klinicznego, farmakologicznego i/lub innego farmakodynamicznego działania jednego lub więcej badanych produktów leczniczych i/lub identyfikację jakichkolwiek działań niepożądanych jednego lub więcej badanych produktów leczniczych i/lub badanie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania jednego lub więcej produktów leczniczych w celu określenia jego (ich) bezpieczeństwa i/lub skuteczności”. Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne stanowi, iż badaniem klinicznym jest „każde badanie prowadzone z udziałem ludzi w celu odkrycia lub potwierdzenia klinicznych, farmakologicznych w tym farmakodynamicznych skutków działania jednego lub wielu badanych produktów leczniczych, lub w celu zidentyfikowania działań niepożądanych jednego lub większej liczby badanych produktów leczniczych, lub śledzenia, wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania jednego lub większej liczby badanych produktów leczniczych, mając na uwadze bezpieczeństwo i skuteczność” (art. 2 pkt 2 ustawy). Prowadzone testy kliniczne mogą przyczyniać się do znalezienia nowych metod zapobiegania, diagnozowania i terapii wielu chorób. Dzięki wielu badaniom klinicznym możliwy stał się ogromny postęp w farmacji i medycynie, mający bezpośrednie przełożenie na zdrowie i życie milionów ludzi na świecie. Badania kliniczne niejednokrotnie stanowią jedyną szansę leczenia dla wielu pacjentów (m.in. onkologicznych lub z HIV/AIDS).

 

 

 

 

    Pierwsze badania kliniczne przeprowadzane były bez jakiejkolwiek kontroli nadrzędnych władz. Szkocki lekarz, James Lind w 1754 r. podzielił na dwie grupy dwunastu członków załogi marynarzy cierpiących na szkorbut (gnilec). Pierwszym sześciu osobom podawał do posiłków cydr (jabłecznik), wodę morską, mieszaninę musztardy, czosnku i chrzanu, pozostali żeglarze otrzymywali owoce cytrusowe (pomarańcze i cytryny). Podczas prowadzonej próby klinicznej, Lind zauważył, że u osób, którym podawał cytrusy dochodziło do remisji choroby. Objawy gnilca nie cofały się natomiast u marynarzy przydzielonych do pierwszej grupy.

   Pod koniec XIX wieku, niemiecki chemik i odkrywca kwasu acetylosalicylowego Felix Hoffman, zsyntetyzował heroinę. Następnie jego przełożony, inny chemik Heinrich Dresser przetestował nowo odkrytą substancję na sobie i swoich współpracownikach. Efektem wspomnianych testów klinicznych było wprowadzenie heroiny do lecznictwa w 1898 roku jako leku przeciwkaszlowego i przeciwbólowego. Substancja ta znajdowała się w wielu syropach przeciwkaszlowych, a także pastylkach, tabletkach i eliksirach dostępnych w europejskich i amerykańskich aptekach. Dopiero w 1920 roku, po wielu doniesieniach o silnym potencjale uzależniającym heroiny, zabroniono produkcji specyfików na bazie tego narkotyku.

   Pierwszym prawidłowo przeprowadzonym badaniem klinicznym z randomizacją (losowy przydział osób do grupy badanej i grupy kontrolnej) było testowanie skuteczności streptomycyny w leczeniu gruźlicy. W 1931 roku trzej naukowcy Amberson, McMahon i Pinner zastosowali metodę rozdziału losowego osób badanych za pomocą rzutu monetą. Efektem badania było ogłoszenie w 1948 roku skuteczności farmakoterapii streptomycyną u chorych na gruźlicę.

 

 

 

 

    Badania kliniczne prowadzone są według ściśle określonych reguł. Dzięki temu zapewnione są niezbędne prawa i bezpieczeństwo ich uczestników. Pierwsze przepisy prawne dotyczące testów klinicznych sięgają 1906 roku, kiedy to powołano w USA Agencję ds. Żywności i Leków (ang. FDA, Food and Drug Administration), działającą do dziś. Jest to struktura odpowiedzialna za kontrolę żywności, suplementów diety, kosmetyków i leków w Stanach Zjednoczonych. W 1938 roku FDA wprowadził ustawę o Żywności, Lekach i Kosmetykach (ang. FD&C Act, Federal Food, Drug and Cosmetic Act). Kolejny aktem prawnym normującym zasady prowadzenia badań klinicznych, a w szczególności reguły odnoszące się do ochrony uczestników badań, jest Kodeks Norymberski. Ten etyczny regulamin sformułowany został w 1947 roku przez Trybunał Wojskowy krajów alianckich. Kodeks ten powstał w wyniku procesów lekarzy-zbrodniarzy hitlerowskich w Norymberdze. Utworzono wówczas między innymi 10 zasad dopuszczalnych badań nad wpływem leków na ludziach – stały się one pierwowzorem dla wielu późniejszych zbiorów norm. Wśród zasad poruszono przede wszystkim obowiązek uzyskania świadomej zgody pacjenta oraz wykazanie korzyści badania przewyższających ryzyko. Zgodnie z wymienionym dekalogiem, badany miał prawo do wycofania się z badania w każdym momencie. Prowadzący badanie miał natomiast obowiązek przerwać badanie, jeżeli zdrowie lub życie jakiegokolwiek uczestnikowi było zagrożone. W 1962 roku wprowadzono w USA tzw. poprawkę Kefauvera-Harrisa do ustawy FD&C Act. Poprawka ta nakładała na przeprowadzających badania kliniczne wymóg udowodnienia bezpieczeństwa i skuteczności leku w danym wskazaniu przed jego wprowadzeniem do obrotu, a także obowiązek raportowania działań ubocznych i informowania o nich w ulotkach o lekach. Była to reakcja na zagrożenia wynikające z badań nad wpływem leków u ludzi, a zwłaszcza na tragiczne skutki stosowania talidomidu (wady wrodzone płodu) jako antidotum na poranne mdłości u kobiet w ciąży. Był on również przepisywany ciężarnym jako środek nasenny. Kolejną normą regulującą prowadzenie badań klinicznych jest Deklaracja Helsińska, wprowadzona przez Światowe Stowarzyszenie Medyczne (ang. WMA, World Medical Association) na zgromadzeniu w Helsinkach w 1964 roku. W jej treści doszukać się można przepisów mówiących o konieczności prowadzenia testów na ludziach zgodnie ze sztuką lekarską oraz w sposób maksymalnie kontrolowany. Ten akt prawny był do obecnego czasu aktualizowany pięć razy. Jego ostatnia modyfikacja pochodzi z 2008 roku. Według Deklaracji, procedura świadomej zgody nie może być przeprowadzona, jeżeli pomiędzy badaczem (lekarzem), a badanym istnieje jakakolwiek forma zależności, która mogłaby potencjalnie wpłynąć na proces uzyskania zgody lub gdy istnieje jakiekolwiek podejrzenie, że pacjent wyraża zgodę pod przymusem. Ponadto, badanie musi mieć udokumentowane podstawy naukowe, poprzedzone również badaniami przedklinicznymi na zwierzętach. Zgodnie z Deklaracją, musi zostać sporządzony protokół badania (ang. CSP, Clinical Study Protocol) zatwierdzony przez niezależną komisję bioetyczną. Uregulowania zawarte w dokumencie podpisanym w Helsinkach dotyczą również praw i obowiązków pacjenta, badacza i sponsora badania (firmy farmaceutycznej). Uczestnik badania musi zostać poinformowany o metodzie, celu, ewentualnym ryzyku i potencjalnych korzyściach z badania. Badacz powinien posiadać odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie kliniczne. W 1990 rok zaimplementowano pierwszy zbiór zasad Dobrej Praktyki Klinicznej (ang. GCP, Good Clinical Practice). Jednym z najważniejszych założeń GCP było kierowanie się w badaniu klinicznym dobrem pacjenta. W 1996 roku opracowano szczegółowe i rozbudowane zbiory zasad norm etycznych dotyczących badań klinicznych i procedur komisji bioetycznych. Te ostatnie – zgodnie z uchwalonymi regułami – mają stać na straży zasad chroniących bezpieczeństwo i godność człowieka. Powołano Międzynarodową Konferencję na rzecz Harmonizacji (ang. ICH GCP, International Conference on Harmonization GCP). Skupia ona instytucje regulujące produkcję i rejestrację oraz obrót lekami w krajach UE, USA i Japonii. ICH GCP jest ciałem prawnym dokonującym harmonizacji norm prawnych dotyczących badań klinicznych obowiązujących w wymienionych krajach. Wprowadzono specjalne struktury kontrolne umożliwiające weryfikację przestrzegania zasad GCP przez jednostki prowadzące badania kliniczne. Są to wewnętrzne jednostki audytowe firm farmaceutycznych oraz instytucje rządowe zajmujące się prowadzeniem inspekcji badań klinicznych i rejestracją leków. Przed rozpoczęciem badania, niezależna komisja bioetyczna ocenia jego zasadność i zgodność z etyką. W Polsce, oprócz pozytywnej opinii niezależnej komisji bioetycznej, firma farmaceutyczna musi również uzyskać pozwolenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Prawodawstwo unijne dotyczące badań klinicznych regulowane jest również przez Dyrektywę Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE z dnia 4 kwietnia 2001 roku w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka. Jej podstawowe zasady dotyczą konieczności planowania wszystkich badań klinicznych zgodnie z zasadami GCP. Wspomniana Dyrektywa nakazuje również prowadzenie badania wyłącznie wtedy, gdy korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko, które może mu grozić. W przypadku badań klinicznych z udziałem dzieci, wymagana jest zgoda nieletniego (jeżeli rozumie sytuację związaną z badaniem) oraz rodziców lub przedstawiciela ustawowego. Podczas przeprowadzania testów z udziałem dzieci należy również zminimalizować ból i dyskomfort związany z wykonywaniem procedur badania. Określono również definicje pojęć ciężkiego zdarzenia niepożądanego (ang. SAE, Serious Adverse Event) oraz podejrzewanego niespodziewanego ciężkiego działania niepożądanego (ang. SUSAR, Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions). Na mocy postanowień Dyrektywy utworzono także europejską bazę danych badań klinicznych (ang. EudraCT, European Clinical Trials Database). Kolejnym unijnym dokumentem regulującym prowadzenie badań klinicznych jest Dyrektywa Komisji 2005/28/WE z 8 kwietnia 2005 roku ustalająca zasady oraz szczegółowe wytyczne dobrej praktyki klinicznej w odniesieniu do badanych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi, a także wymogi zatwierdzania produkcji oraz przywozu takich produktów.

 

 

 

 

    W testach klinicznych biorą udział ochotnicy zdrowi lub pacjenci. Przed dopuszczeniem kandydata do uczestnictwa w badaniu, dokonuje się tzw. testów przesiewowych (ang. screening), sprawdzając czy ochotnik nadaje się do badania nad określonym lekiem. Proces screeningu może obejmować mierzenie, ważenie ciała, wykonanie EKG, zdjęcia RTG, badanie moczu, krwi, w tym badania serologiczne (np. na nosicielstwo wirusa HIV, wirusa żółtaczki zakaźnej typu B lub C). Kobiety ciężarne i karmiące mogą być poddane badaniom klinicznym jedynie wówczas, gdy te pozbawione są jakiegokolwiek ryzyka uszkodzenia płodu. Przed podjęciem decyzji o włączeniu do badania dzieci należy przeprowadzić szczegółową analizę konieczności tego typu testu klinicznego z udziałem małoletnich. Niezwykle istotna jest częstość występowania choroby, w leczeniu której ma być stosowany farmaceutyk, a także stopień nasilenia schorzenia i dostępność istniejących alternatywnych sposobów terapii.

 

 

 

 

 

    Początkowo w badaniach klinicznych bierze udział niewielka grupa zdrowych wolontariuszy (10-150 osób). Celem pierwszej fazy testów jest wstępne poznanie odpowiedzi organizmu na lek oraz ocena jego bezpieczeństwa u ludzi (m.in. ewentualna toksyczność) po pojedynczym i wielokrotnym podaniu, a także ustalenie dawki substancji badanej. Jest to pierwsze badanie porównawcze działania nowego leku i placebo (lub medykamentu standardowo stosowanego w terapii danej choroby). Na tym etapie badania klinicznego uzyskuje się parametry farmakokinetyczne leku (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) – tzw. schemat ADME (ang. Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion). Określane jest również stężenie substancji badanej we krwi i moczu w różnych odstępach czasowych po podaniu. Kontroli poddawane są także parametry dotyczące bezpieczeństwa badanego (temperatura, ciśnienie tętnicze krwi, tętno, EKG, testy laboratoryjne itp.). Odnotowywane są wszelkie interakcje z pożywieniem. Badania odbywają się w wyspecjalizowanych ośrodkach firm farmaceutycznych lub w warunkach szpitalnych.

 

    W badaniach pierwszej fazy nad lekami onkologicznymi uczestniczą osoby chore, u których spodziewane korzyści z podawania substancji badanej przewyższają ryzyko i u których metodami standardowymi nie udaje się uzyskać remisji, a ich stan ogólny pozwala jeszcze na próbę leczenia. Nadrzędnym celem tego etapu badania nad lekami przeciwnowotworowymi jest ustalenie bezpieczeństwa substancji oraz maksymalnej tolerowanej przez pacjentów dawki leku.

 

 

 

 

    Druga faza badań klinicznych przebiega nieco dłużej niż poprzednia oraz jest przeprowadzana u 200-600 osób chorych na określone schorzenie, najczęściej w więcej niż jednym ośrodku. Celem tego etapu testów jest potwierdzenie właściwości farmakologicznych substancji badanej oraz określenie tzw. punktów końcowych (ang. End Points), czyli wskaźników skuteczności substancji. Podczas badań klinicznych II fazy dochodzi do ostatecznego potwierdzenia skuteczności testowanego terapeutyku w danym schorzeniu oraz tolerancji na ten lek. Poszukiwane są również związki pomiędzy jego bezpieczeństwem, a skutecznością podczas krótkotrwałego i długotrwałego stosowania (tzw. ustalenie profilu bezpieczeństwa leku). Określa się także ewentualne skutki uboczne podawanej substancji oraz dokonuje się porównania jej działania wobec placebo (lub leku standardowo stosowanego w leczeniu danej choroby) metodą podwójnie ślepej próby (ang. double-blind study). Według tej metody, ani pacjent ani badacz (i cały personel medyczny) nie wiedzą czy pacjentowi podawany jest lek badany, czy placebo (lub lek standardowy, tzw. komparator).
    

 

 

 

    Badania trzeciej fazy przeprowadzane są na dużej grupie populacji chorych (1000-12000) w ośrodkach w wielu krajach (tzw. badania wieloośrodkowe). Są to najczęściej pacjenci z powikłaniami oraz zaburzeniami funkcji narządów. Badania te mają na celu potwierdzenie skuteczności badanej substancji, zwłaszcza skuteczności długotrwałej w schorzeniach przewlekłych. Na tym etapie testów klinicznych dokonuje się również dalszej oceny zależności pomiędzy dawką a efektem farmakologicznym oraz tolerancji badanego leku i jego interakcji z innymi farmaceutykami. Podobnie, jak w fazie drugiej, stosuje się tutaj metody podwójnej ślepej próby oraz randomizacji (czyli losowego doboru pacjentów). Ta ostatnia ma za zadanie eliminować błędy badania, które mogłyby powstać, gdyby przydział do obu badanych grup byłby nieprzypadkowy. Zebranie całej niezbędnej dokumentacji badania oraz wyniki potwierdzające skuteczność badanego leku stanowią podstawę do ubiegania się o rejestrację leku i wprowadzenie do obrotu aptecznego.

Piśmiennictwo:

1. Arezina R, Wang D. (2006). Source and control of bias. In: D Wang & A Bakhai, (Ed.s). Clinical Trials: A practical guide to design, analysis and reporting. London: Remedica.

2. Ashby D., ed. (1993). Conference on methodological and ethical issues in clinical trials, 27–28 June, 1991, Statistics in Medicine 12.

3. Bakhai A, Chhabra A, Wang D. (2006). Endpoints. In: D Wang & A Bakhai, (Ed.s). Clinical Trials: A practical guide to design, analysis and reporting. London: Remedica.

4. Day S. (1999). Dictionary of clinical trials. Chichester: John Wiley & Sons.

5. Friedman LM, Furberg CD, Demets D. (1998). Fundamentals of clinical trials, 3rd edition. New York: Springer Verlag.

6. Getz K, Borfitz D. (2002). Informed Consent: The Consumer’s Guide to the Risks and Benefits of Volunteering for Clinical Trials.

7. Hawkins, B.S. (1991). Controlled clinical trials in the 1980s: a bibliography, Controlled Clinical Trials 12.

8. Jadad AR. (1998). Randomized controlled trials: A user’s guide. London: BMJ Books.

9. Pocock SJ. (1983). Clinical trials: A practical approach. Chichester: John Wiley & Sons.

10. Walter M. (red.), (2004). Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Stowarzyszenie na Rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce.

11. http://clinicaltrials.gov/

12. http://www.cancer.gov/clinicaltrials

13. http://www.fda.gov

14. http://www.urpl.gov.pl