11.2011 – „Leki oryginalne, czy leki generyczne?”

listopad 2011, nr 63/41 online

LEKI ORYGINALNE,

CZY LEKI GENERYCZNE?

Celem tego artykułu jest prezentacja podstawowych pojęć i uregulowań związanych z ustalaniem równoważności, jak również próba racjonalnego przedstawienia argumentów zarówno zwolenników, jak i przeciwników leków odtwórczych i znalezienia konsensusu pomiędzy racjami obu stron.

Z roku na rok maleje liczba nowych oryginalnych leków wprowadzanych do lecznictwa. Wynika to zarówno z wysokich kosztów, według różnych szacunków jest to od 800 – 1200 mln dolarów. Jednocześnie wydłuża się okres wprowadzania nowego leku na rynek oceniany obecnie na okres powyżej 10 lat. Ponadto kończy się okres ważności patentów dla wielu „hitów” rynkowych co spowoduje pojawienie się ich odpowiedników.

W kwestii amerykańskich regulacji prawnych dotyczących leków odtwórczych niezwykle ważny był rok 1984, kiedy to uchwalono dokument znany jako Hatch-Waxman Act, który ustanawiał wyniki badań biorównoważności jako podstawę do rejestracji leków generycznych. Przed 1984 rokiem producenci leków odtwórczych musieli przedstawiać FDA te same pełne wyniki badań skuteczności i bezpieczeństwa, co producenci innowacyjni. Ten dokument dodatkowo zezwalał producentom leków generycznych na rozpoczęcie badań biorównoważności jeszcze przed wygaśnięciem patentu na lek oryginalny, tak aby w momencie upłynięcia okresu wyłączności generyk był już gotowy do wejścia na rynek. Ta sytuacja skłoniła wiele firm farmaceutycznych do wprowadzenia na rynek odpowiedników generycznych oryginalnych leków. A zatem czym jest lek oryginalny i generyczny?

Lek oryginalny, inaczej innowacyjny, to nowy lek wprowadzony po raz pierwszy na rynek przez określoną firmę pod zastrzeżoną nazwą i chroniony patentem. Lek taki zostaje dopuszczony do dystrybucji w oparciu o udokumentowaną skuteczność terapeutyczną, bezpieczeństwo stosowania i jakość. Skuteczność oraz bezpieczeństwo muszą być udowodnione na podstawie pełnego dossier obejmującego wyniki badań chemicznych, biologicznych, farmaceutycznych, farmakologiczno-toksykologicznych oraz, co najważniejsze, wyniki wieloośrodkowych, randomizowanych i kontrolowanych badań klinicznych faz I, II i III.

Natomiast lek generyczny, inaczej odtwórczy, to z definicji lek podobny do występującego już na rynku leku oryginalnego, wyprodukowany przez inną firmę po upływie ochrony patentowej bądź po wygaśnięciu innych praw wyłączności i zarejestrowany pod nową najczęściej własną nazwą. Lek generyczny z założenia zawiera tę samą ilość tej samej substancji czynnej, posiada tę samą postać farmaceutyczną i drogę podania i jest opracowywany z zamiarem zapewnienia zamienności z referencyjnym lekiem oryginalnym.

Co roku regularnie rośnie ilość leków generycznych stosowanych w lecznictwie, głównie ze względu na znacznie niższe ceny, dzięki czemu wzrasta ich dostępność dla coraz większej grupy pacjentów. Obecnie ta tendencja nie dotyczy jedynie krajów uboższych, ale również zamożnych krajów europejskich i Stanów Zjednoczonych.

Z poniższych danych za rok 2009 wynika, że w Stanach Zjednoczonych udział ilościowy leków generycznych przepisywanych na receptę stanowi 85%, w Niemczech ok. 75% a w Kanadzie 80%. Natomiast należy podkreślić wysoką pozycję Polski z udziałem powyżej 70%. Asortymentowo według grup terapeutycznych największą wartość sprzedaży wśród leków generycznych stanowią leki stosowane w chorobach przewlekłych. Jak wspomniano już na początku tego artykułu pro-generyczne nastawienie cechuje nie tylko Stany Zjednoczone, ale również większość krajów europejskich, nie wspominając nawet o ubogich krajach Trzeciego Świata, gdzie leki odtwórcze są podstawą opieki zdrowotnej. Polityka ta ma przede wszystkim podłoże ekonomiczne. W USA, przykładowo, w chwili obecnej dwie trzecie leków przepisywanych na receptę to tańsze zamienniki, co skutkuje w oszczędności około 60 miliardów dolarów rocznie dla amerykańskiej służby zdrowia. Według badań amerykańskich średnia cena leku generycznego wynosi 6 dolarów natomiast dla jego odpowiednika oryginalnego 29 dolarów. W krajach Unii Europejskiej, natomiast, roczne oszczędności z tytułu szerokiej dostępności generyków szacowane są na około 25 miliardów euro. Korzyści farmakoekonomiczne z tytułu substytucji generycznej dostrzegane są również w Polsce – w 2006 roku budżet państwa zaoszczędził dzięki niej około 500 milionów złotych, zaś pacjenci wydali na leki mniej o około 100 milionów złotych. Niższy koszt leków generycznych, to przede wszystkim ich szersza dostępność dla pacjentów, argumentują przedstawiciele licznych stowarzyszeń (np. European Generic Medicines Association), czy też organów państwowych (np. Office of Generic Drugs działający przy FDA) zajmujący się w wielu krajach promowaniem polityki progenerycznej. Dzięki tańszym odpowiednikom z roku na rok zmniejsza się liczba pacjentów, którzy z powodów finansowych nie wykupują przepisanych im leków. Ponadto, niższe wydatki ponoszone na leki przez narodowe agencje ds. zdrowia oznaczają dodatkowe środki na podstawową i specjalistyczną opiekę zdrowotną, diagnostykę i profilaktykę.

Każdy lek, jaki jest wprowadzany na rynek – niezależnie od tego, czy jest produktem innowacyjnym czy odtwórczym – musi uzyskać pozytywną opinię jednej z agencji ds. leków, co stanowi publiczną gwarancję jego jakości, skuteczności oraz bezpieczeństwa. W Stanach Zjednoczonych oceną produktów leczniczych zajmuje się Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA), w Europie w zależności od przyjętej procedury rejestracyjnej – ocena taka jest dokonywana bądź przez Europejską Agencję ds. Leków (European Medicines Agency, EMEA) w przypadku rejestracji w procedurze centralnej bądź przez agencje narodowe w przypadku procedury narodowej (w Polsce jest to Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych). Jako, że w skład leków generycznych wchodzą znane, dostępne już na rynku i wielokrotnie przebadane substancje lecznicze, weryfikacja wspomnianej jakości, skuteczności i bezpieczeństwa leków generycznych odbywa się na podstawie mniej szczegółowych danych niż w przypadku leków innowacyjnych. Zgodnie z ogólnie przyjętymi normami, producent leku generycznego nie musi przedstawiać organom rejestracyjnym wyników badań przedkliniczncyh i klinicznych, jakie zostały już dokonane z lekiem oryginalnym. Ma to przede wszystkim znaczenie etyczne, gdyż ogranicza liczbę pacjentów poddawanych działaniu nie zarejestrowanego produktu leczniczego. Ponadto, ma to też wymierny efekt ekonomiczny – badania kliniczne są najdłuższym i najdroższym etapem rozwoju leku, zatem brak konieczności ich powtarzania generuje ogromne oszczędności, jak również skraca czas oczekiwania na rejestrację. Zamiast wyników badań przedklinicznych i klinicznych, producent leku generycznego musi przedstawić jedynie dowody, iż jego lek jest równoważny referencyjnemu lekowi oryginalnemu, tzn. wykazać, że substancja aktywna w leku odtwórczym nie różni się pod względem budowy i właściwości fizyko – chemicznych od substancji aktywnej w leku innowacyjnym oraz udowodnić, że oba leki wywierają taki sam efekt terapeutyczny. Ponieważ bezpośredni pomiar efektu terapeutycznego, czyli skuteczności w danej jednostce chorobowej, okazał się zadaniem bardzo trudnym, należało znaleźć inne rozwiązanie. Dlatego przy ocenie równoważności terapeutycznej zamiast pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest efekt kliniczny, postanowiono posłużyć się zastępczym punktem końcowym – stężeniem leku we krwi. Przy założeniu, że działanie leku zależy od jego stężenia w okolicy receptora, a to z kolei zależy od stężenia leku we krwi, można stosunkowo łatwo porównać efekt kliniczny dwóch leków właśnie poprzez pomiar stężeń tych leków we krwi po podaniu tej samej dawki tą samą drogą. Na powyższym założeniu, a więc innymi słowy, na ocenie dostępności biologicznej, opierają się badania biorównoważności, czyli badania przy pomocy, których producenci leków generycznych udowadniają równoważność ich produktów z lekami innowacyjnymi.

Problem nierównoważności leków i jego przyczyny analizuje wiele prac zwracając uwagę, że zjawisko to może wystąpić już na poziomie substancji czynnej, która w przypadku różnych soli jest chemicznie innym związkiem o określonych właściwościach chemicznych i biologicznych, co może prowadzić do różnic w efektywności klinicznej.

Przyjmuje się, że dwa produkty lecznicze są biorównoważne, jeśli są odpowiednikami farmaceutycznymi lub alternatywnymi produktami farmaceutycznymi, i jeśli ich biodostępności po podaniu tych samych molarnie dawek są podobne do tego stopnia, że zapewniony jest zasadniczo ten sam poziom skuteczności i bezpieczeństwa. Dyrektywa Parlamentu Europejskiego i Rady 2004/27/EC definiuje generyczny produkt leczniczy jako produkt leczniczy posiadający ten sam jakościowy i ilościowy skład w substancjach czynnych oraz tę samą postać farmaceutyczną jak referencyjny produkt leczniczy, oraz którego biorównoważność względem referencyjnego produktu leczniczego została udowodniona w drodze przeprowadzenia odpowiednich badań biodostępności.

Ze względu na fakt, iż wprowadzenie do lecznictwa nowego leku generycznego opiera się przede wszystkim na wynikach badań biorównoważności, nie może zabraknąć kilku słów na temat tych, tak istotnych dla całego rynku leków generycznych, badań. Badanie biorównoważności, jako porównawcze badanie biodostępności ma na celu ustalenie równoważności terapeutycznej leku testowanego i referencyjnego produktu leczniczego.

Po podaniu badanych leków, pobiera się uczestnikom badania krew w ściśle określonych odstępach czasu i oznacza w niej podstawowe parametry farmakokinetyczne podanych leków:

Wielkości powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku we krwi (AUC)
Maksymalne stężenie leku we krwi (Cmaks)
Czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (tmaks)

Uzyskane wyniki dla AUC i Cmaks, a w nielicznych uzasadnionych przypadkach również dla tmaks, poddaje się następnie analizie statystycznej i wyznacza 90% granice ufności dla stosunku średnich wartości tych parametrów dla leku badanego i leku referencyjnego po transformacji logarytmicznej. Przyjęto, iż oba leki można uznać za biorównoważne, jeśli wspomniane 90% granice ufności dla stosunku AUC i Cmaks znajdują się w przedziale 80% – 125%. Pytanie tylko, czy właściwy jest tak szeroki zakres i czy różnice w absorpcji leku od –20% do +25% nie pozostają bez wpływu na efekty terapeutyczne?

Zwolennicy generyków podkreślają, że pomimo tak szerokich granic, rzeczywiste dane z agencji rejestracyjnych wskazują, iż w praktyce różnice w biodostępności pomiędzy lekiem odtwórczym a generycznym nie przekraczają 5%. Ma to być zapewnione poprzez 90% przedział ufności. Na potwierdzenie tej tezy często przywoływane są wyniki badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych. W jednym z nich obejmującym 224 leki generyczne ubiegające się o rejestrację w okresie 1985 – 1986 średnia różnica w wartościach AUC pomiędzy lekiem odtwórczym a oryginalnym wynosiła 3,5%. Podobny rezultat uzyskano analizując 127 badań biorównoważności w 1997 roku – różnica w AUC wyniosła 3,47%, a różnica w Cmax 4,29%.

Z drugiej jednak strony słyszalne są głosy mówiące, że w przypadku pewnych określonych leków o wąskim indeksie terapeutycznym, nawet kilkuprocentowe różnice w stężeniach leku osiąganych we krwi mogą mieć poważne konsekwencje dla pacjentów. W przypadku zbyt niskiej dostępności biologicznej skutkiem może być nawrót choroby, w przypadku zbyt wysokiej dostępności mamy do czynienia z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, albo wręcz toksyczności. Dodatkowym argumentem poruszanym przez sceptyków jest fakt, iż w badaniach biorównoważności ocenie podlega zawsze dany lek odtwórczy względem leku innowacyjnego, nie prowadzi się natomiast badań biodostępności generyków względem siebie. W momencie, gdy na rynku występuje wiele leków generycznych, możemy mieć do czynienia z sytuacją, w której część z nich została zarejestrowana na podstawie niższej biodostępności w stosunku do leku oryginalnego, a druga część z kolei wykazywała wyższą biodostępność – przy zachowaniu wymaganych granic od – 20% do +25%. W rezultacie różnice pomiędzy różnymi generykami mogą być znacznie większe, co stwarza zagrożenie dla pacjenta w momencie zmiany jednego generyku na inny.

Krajem, w którym podjęcie decyzji o zastosowaniu substytucji generycznej wydaje się być potencjalnie łatwiejsze niż gdziekolwiek indziej, są Stany Zjednoczone. Przede wszystkim FDA dopuszcza substytucję generyczną tylko w przypadku, gdy lek odtwórczy wykazuje udokumentowaną równoważność terapeutyczną z lekiem oryginalnym. Równoważność terapeutyczna przejawia się tym, że dany generyk:

1.   Posiada udokumentowane bezpieczeństwo i skuteczność
2.   Jest odpowiednikiem farmaceutycznym, tzn.
•   Zawiera identyczną ilość tej samej substancji aktywnej w tej samej formulacji farmaceutycznej i drodze podania
•   Spełnia odpowiednie standardy dotyczące mocy, jakości, czystości i tożsamości
3.   Jest biorównoważny, tzn.:
•   Nie występują żadne znane ani potencjalne problemy dotyczące biorównoważności
•   Jeżeli występują znane bądź potencjalne problemy dotyczące biorównoważności, to mieszczą się one we właściwych ustalonych granicach
4.   Jest właściwie oznakowany
5.   Jest wytworzony zgodnie z zasadami Good Manufacturing Practice (GMP)

Przytoczone powyżej warunki są o tyle istotne, że wykluczają formulacje alternatywne z rozważań dotyczących równoważności terapeutycznej. Innymi słowy, formulacje alternatywne mogą zostać uznane za biorównoważne w Europie, w Stanach Zjednoczonych – nie. Spośród innych różnic warto zwrócić uwagę na wymaganą liczbę uczestników badania biorównoważności – FDA wymaga liczby od 24 do 36 ochotników, podczas gdy agencje europejskie poprzestają na liczbie 12 osób.

Najważniejszym jednak elementem odróżniającym ustawodawstwo amerykańskie od europejskiego w kwestii substytucji generycznej jest stworzenie przez Amerykanów rozwiniętego i skodyfikowanego systemu oznaczania równoważności terapeutycznej. Wyrazem tego jest opracowanie przez FDA publikacji zatytułowanej „Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”, znanej powszechnie jako „pomarańczowa książeczka” (Orange Book, http://www.accessdata.fda.gov-/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm). Każdemu lekowi FDA nadaje odpowiednią kategorię równoważności terapeutycznej z lekiem oryginalnym (Categories of Drug Equivalence). Aby uniknąć nieporozumień równoważność terapeutyczna każdego leku generycznego jest ustalana w stosunku do jednego konkretnego referencyjnego leku oryginalnego – oznaczonego symbolem RLD (Reference Listed Drug). Istnieją dwie główne grupy kodów, jakimi oznaczana jest równoważność terapeutyczna generyków:

Kod A – kodem tym oznaczone są leki, które FDA uznaje za równoważne terapeutycznie z lekiem oryginalnym, czyli takie, dla których:
a. brak jest jakichkolwiek znanych bądź podejrzewanych problemów z biorównoważnością
b. faktyczne bądź potencjalne problemy z biorównoważnością zostały w odpowiednio udokumentowany sposób rozwiązane

Kod B – kodem tym oznaczone są leki, które FDA uznaje za nierównoważne terapeutycznie z lekiem oryginalnym. W ich przypadku faktyczne bądź potencjalne problemy z biorównoważnościa nie zostały w zadowalający sposób rozwiązane. Może to być spowodowane specyficzną formą dawkowania lub brakiem udokumentowanych prac potwierdzających biorównoważność.

Wszystkie kody występujące w Orange Book są dwuliterowe, pierwsza litera oznacza przynależność do jednej z dwóch głównych grup (A lub B), druga litera zaś jest powiązana z formą podawania leku oraz mówi o wynikach badań biorównoważności przeprowadzonych przez FDA.

I choć przyjęte kryteria biorównoważności w większości przypadków gwarantują równoważność i pomyślny efekt terapeutyczny, to jednak istnieją sytuacje, kiedy wspomniane już wcześniej granice 80-125% dla podstawowych parametrów farmakokinetycznych nie są wystarczające. Przeciwnicy szerokiego i bezkrytycznego zastosowania leków generycznych wskazują na następujące problemy dotyczące równoważności terapeutycznej:

Równoważności alternatywnych formulacji

(np. inna sól danej substancji aktywnej)
Równoważność różnych form polimorficznych leku
Równoważność leków o zaawansowanej technologii uwalniania
Równoważność specyficznych grup leków
Leki o wąskim indeksie terapeutycznym
Leki przeciwpadaczkowe
Leki przeciwarytmiczne
Leki psychotropowe
Leki antykoncepcyjne
Problemy wynikające z samego modelu badania biorównoważności

Producenci leków generycznych często uciekają się do modyfikacji postaci chemicznej substancji leczniczej w celu osiągnięcia właściwej stabilności danej formy leku, optymalizacji procesu technologicznego bądź właściwości farmakokinetycznych substancji aktywnej. W większości przypadków odbywa się to poprzez związanie leków o charakterze kwasowym lub zasadowym w sole, a w przypadku soli poprzez zamianę jednej soli na inną. Jednak takie modyfikacje mogą powodować zmianę właściwości fizykochemicznych substancji leczniczej, tj. rozpuszczalności, higroskopijności, itp. Przykładowo przekształcenie kwasów karboksylowych w sole może powodować zmianę ich właściwości z hydrofobowych na hydrofilowe. Tego typu zmiany mają z kolei wpływ na szybkość i wielkość absorpcji oraz losy danego związku w organizmie, czego rezultatem mogą być różnice w efektywności klinicznej. Przeciwnicy generyków twierdzą, że przecież optymalny rodzaj soli jest ustalany na poziomie tworzenia przez producenta leku innowacyjnego w celu zapewnienia najlepszych warunków dla formulacji, a zatem jakiekolwiek modyfikacje muszą prowadzić do obniżenia jakości leku i jego skuteczności. Należy również pamiętać, że dla różnych nowych soli substancji leczniczych nie są wymagana badania toksykologiczne w przeciwieństwie do leków oryginalnych, stąd ich profil toksykologiczny jest często nieznany. Dlatego też w USA leki generyczne utworzone na bazie innych soli substancji aktywnej nie są uznawane za równoważne terapeutycznie z lekami oryginalnymi. I choć uzyskują one rejestrację i są stosowane powszechnie w lecznictwie to nie mogą być uznawane za zamienniki.

W piśmiennictwie jest wiele przykładów pokazujących, że zastosowanie innych połączeń substancji leczniczej zmienia parametry farmakokinetyczne. Hamilton-Miller badał biodostępność czterech markowych doustnych form ampicyliny w porównaniu do talampicyliny, która jest estrem ampicyliny. Chociaż dla czterech ampicylin wyniki były podobne, to różniły się od talampicyliny szczególnie, jeżeli chodzi o stężenie w moczu, które w przypadku talampicyliny było wyższe o 65%. Takie różnice mogą być szczególnie istotne w zakażeniach dróg moczowych i leczeniu różnymi lekami zawierającymi ampicylinę.

Znany jest również przykład zastąpienia benzenosulfonianu amlodypiny (Norvasc®, Pfizer) maleinianem dla wersji generycznej leku. Okazało się, że nienasycony kwas maleinowy reaguje z pierworzędową grupą aminową amlodypiny tworząc nowy związek będący zanieczyszczeniem o własnych właściwościach farmakologicznych. Kolejną, często niedocenianą sprawą, jest zjawisko polimorfizmu leków, często związane z wyborem dostawcy substancji leczniczej. Zjawisko to występuje u co najmniej połowy substancji leczniczych. Polimorfizm jest powodem do wyboru takiej czy innej soli stosowanej w lekach. A krytycznym punktem jest tutaj rozpuszczalność właściwej odmiany polimorficznej co może wpływać na szybkość rozpuszczania, a w konsekwencji przekładać się dalej na biodostępność po podaniu doustnym. Należy zwrócić uwagę na fakt, ze różne formy polimorficzne wykazują różnorodne chemiczne i fizyczne właściwości, w tym: temperaturę topnienia, reaktywność chemiczną, rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania, właściwości mechaniczne i gęstość. Te różne właściwości dla poszczególnych form polimorficznych mogą wpływać bezpośrednio na stabilność, dostępność farmaceutyczną leku a ostatecznie na biodostępność. Zauważyły to również firmy farmaceutyczne patentując leki, dla których wygasł patent i rejestrując je na nowo dla innej odmiany polimorficznej.

Duża ostrożność przy zamianie leku oryginalnego na generyk jest zalecana również w przypadku leków o zaawansowanej technologii uwalniania. Przykładem może być historia preparatu Wellbutrin XL 300 mg. W połowie 2007 roku FDA otrzymała 85 raportów dotyczących zamiany preparatu Wellbutrin XL 300 mg na generyczny Budeprion XL 300 mg. W 78 raportowanych przypadków sygnalizowano utratę efektu antydepresyjnego po zamianie leku oryginalnego na generyczny. Dodatkowo w wielu przypadkach wystąpiły objawy uboczne. Pomimo spełnienia norm biorównoważności w zakresie AUC i Cmax to jednak profile farmakokinetyczne są różne.

Kolejnym istotnym i często podkreślanym problemem związanym z substytucją generyczną jest fakt, iż takie same, ogólne kryteria biorównoważności zostały ustalone dla wszystkich grup leków. Wiadomo, tymczasem, że każdy lek jest inny i kilkuprocentowe różnice w dostępności biologicznej, które w przypadku jednych leków mogą nie mieć żadnego znaczenia dla efektu terapeutycznego, w przypadku innych mogą mieć ogromny wpływ na działanie i profil toksykologiczny. Klasycznym przykładem są tutaj leki o wąskim współczynniku terapeutycznym (Narrow Therapeutic Indem drugs, NTI), a więc leki, dla których przedział pomiędzy dawką terapeutyczną a toksyczną jest niewielki i małe różnice w stężenie we krwi powodują znaczące zmiany w skuteczności i toksyczności. Zgodnie z definicją, o leku takim możemy mówić, gdy stosunek średniej dawki śmiertelnej LD50 do średniej dawki efektywnej ED50 jest mniejszy od dwóch [np. teofilina: najniższe stężenie toksyczne (20 mcg/mL) : średnie stężenie wywołujące efekt terapeutyczny (10mcg/mL) = 2]

Poza teofiliną, za leki o wąskim indeksie terapeutycznym uznajemy:
Cyklosporynę
Takrolimus
Lewotyroksynę
Digoksynę
Fenytoinę
Warfarynę

Kohler i wsp. porównywali biodostępność i metabolizm dwóch preparatów cyklosporyny: referencyjnego Sandimmum Neoral (Novartis) i odpowiednika EON Labs (EON) badając biodostępność i metabolizm u szczurów. Mimo, że drugi preparat miał według FDA kategorię AB to wykazywał znaczne różnice w szybkości absorpcji i biodostępności. I chociaż nie można przenosić otrzymanych wyników uzyskanych na zwierzętach na kliniczne konsekwencje stosowania obu preparatów, to należy się nad tym zastanowić, tym bardziej, że ten problem poruszają także inne prace.

Z obserwacji zachowania cyklosporyny przygotowanej przez różnych producentów po dodaniu do wody wynika, że w poszczególne preparaty obserwowane w kolejnych próbówkach zachowują się różnie w zależności od wytwórcy – w pierwszej probówce cyklosporyna „pływa” po powierzchni wody, w drugiej i czwartej tworzy zawiesinę natomiast w trzeciej ulega całkowitemu rozpuszczeniu. Przykład ten ilustruje jak istotne jest przygotowanie substancji o odpowiednich właściwościach fizykochemicznych.

Kilka słów należy również poświęcić fenytoinie – lekowi znanemu nie tylko z wąskiego indeksu terapeutycznego, ale też ze słabej rozpuszczalności oraz nieliniowej farmakokinetyki. W konsekwencji małe zmiany w biodostępności, spowodowane np. zmianą wolnego kwasu na sól, bądź interakcją z pożywieniem, mogą prowadzić do znacznych zmian w stężeniu fenytoiny we krwi w stanie stacjonarnym. Znane są wyniki badań mówiące, iż biodostępność generycznej fenytoiny firmy Mylan podanej z wysokotłuszczowym posiłkiem jest dużo niższa, podczas gdy rodzaj spożywanego posiłku nie ma wpływu na biodostępność oryginalnej wersji leku (Dilantin firmy Parke-Davis’s). Ponadto oszacowano, że gdyby pacjent ustabilizowany na preparacie Dilantin zaczął stosować odpowiednik firmy Mylan to uzyskano by biodostępność niższą o 13%, co w efekcie dałoby 37% spadek stężenia we krwi. Oznacza to, że 46% pacjentów nie uzyskałoby stężenia terapeutycznego. I odwrotnie, gdyby pacjentowi przyjmującemu regularnie fenytoinę produkowaną przez Mylan przepisać Dilantin, to u 84% z nich zaobserwowano by stężenia supraterapeutyczne. Inna z kolei opublikowane praca wskazuje, iż oznaczone stężenia generycznej fenytoiny we krwi było o 31% niższy w porównaniu z lekiem oryginalnym.

Pomimo opisanych licznych kontrowersji dotyczących substytucji generycznej leków o wąskim indeksie terapeutycznym, leki te do chwili obecnej nie doczekały się specjalnego traktowania ze strony europejskich, jak i amerykańskich agencji ds. leków. Leki te podlegają takim samym regułom oceny biorównoważności, jak inne o wiele mniej skomplikowane produkty lecznicze. FDA w 1997 roku, w odpowiedzi na liczne wątpliwości przedstawione przez lekarzy i farmaceutów, wydało oficjalne pismo stwierdzające, iż agencja ta nie widzi potrzeby, aby leki o wąskim indeksie terapeutycznym zostały wyodrębnione od innych i aby w stosunku do nich stosować specjalne, ostrzejsze, kryteria ustalania równoważności terapeutycznej. W regulacjach europejskich jest, co prawda, zapis, iż w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym możliwe jest zastosowanie węższych granic dla wyników badań biorównoważności, ale nie jest to żadnym stopniu nakaz ani powszechnie obowiązująca reguła. Nie zmienia to jednak faktu, że nad tematem leków z grupy NTI toczą się liczne dyskusje, podczas których padają różne propozycje zmian, mające na celu zwiększenie bezpieczeństwa pacjentów leczonych lekami NTI i poddawanych substytucji generycznej. Propozycje te dotyczą:

■ Wprowadzenie 95% zamiast obowiązującego 90% przedziału ufności dla stosunku średnich wartości AUC i tmax dla leku badanego i leku referencyjnego;
■ Zawężenie akceptowalnych obecnie granic (80 – 125%) dla stosunku średnich wartości AUC dla leku badanego i referencyjnego;
■ Zastosowanie indywidualnych i odrębnych kryteriów oceny równoważności terapeutycznej dla każdego leku z grupy NTI;

Grupą leków, o której nie wolno zapomnieć podczas rozważań na temat substytucji generycznej są także inne leki przeciwpadaczkowe. Pozostałe leki przeciwpadaczkowe (m.in. karbamazepina, lamotrygina, gabapentyna, kwas walproinowy) – leki uznawane za leki o szerokim indeksie terapeutycznym ale wymagające szczególnej uwagi podczas substytucji generycznej, głównie ze względu na przewlekły i specyficzny charakter choroby przeciwko której są stosowane, tj. padaczki. Opisano jednak wiele przypadków, kiedy do takich nawrotowych napadów dochodziło po zamianie leku oryginalnego na tańszy odpowiednik.

Ciekawe jest również badanie przeprowadzone w Kanadzie przez J.LeLorier i wsp., a dotyczące pomiaru częstości powrotów do leku oryginalnego w przypadku pacjentów leczonych początkowo oryginalną lamotryginą, a następnie jej generycznym odpowiedniem. Z 187 pacjentów, u których dokonano substytucji generycznej, 51 podjęło decyzję o powrocie do oryginalnej lamotryginy (27,5%). Badano również częstości powrotów do leków oryginalnych w przypadku innych leków i uzyskano wyniki od 20,8% do 44,1% dla leków przeciwpadaczkowych (klobazam, karbamazepina, gabapentyna), oraz 7,7% do 9,1% dla innych leków (karwedilol, fozynopryl, symwastatyna). Badanie to sygnalizuje również pewne problemy związane z substytucja generyczną leków przeciwpadaczkowych objawiające się zwiększoną liczbą wizyt lekarskich i przedłużeniem okresów hospitalizacji.

Te, jak i wiele innych prac, sygnalizują, że pomimo spełnienia kryteriów biorównoważności, stosowanie odtwórczych preparatów przeciwpadaczkowych nie jest pozbawione kontrowersji. U pacjentów leczonych lekiem oryginalnym, u których osiągnięto całkowitą remisję napadów choroby, substytucja generyczna nie jest rekomendowana. Dość interesujące są również rozwiązanie przyjęte w Niemczech oraz w Danii. W Niemczech, w których substytucja generyczna jest zjawiskiem powszechnym, a nawet obowiązkowym, przyjęto, iż karbamazepina oraz kwas walproinowy zostaną wykluczone z tej automatycznej substytucji. Ponadto, zaleca się, aby odtwórcze preparaty lamotryginy i gabapentyny były bez przeszkód przepisywane pacjentom rozpoczynającym leczenie. Jeśli natomiast pacjenci są już ustabilizowani na preparacie oryginalnym, preparat ten nie powinien już zostać zamieniony na generyk.

Z podobną sytuacją jak w przypadku leków przeciwpadaczkowym, mamy do czynienia rozważając substytucję generyczną dla leków przeciwarytmicznych. Te leki również formalnie nie są zaliczane do leków o wąskim indeksie terapeutycznym, jednak praktyka kliniczna pokazuję, że należy zachować szczególną ostrożność decydując się na zastosowanie zamiennika. Piśmiennictwo wskazuje na kilka takich przypadków. Jeden z nich, opisany przez PT. Pollak, dotyczy pacjentów leczonych amiodaronem. W przypadku 4 z nich zamiana formulacji oryginalnej na generyk doprowadziła do objawów toksyczności. Według autorów było to spowodowane faktem długoterminowej akumulacji toksycznego metabolitu, desetylamiodaronu, uwolnionego z generycznej wersji leku. Mogło do tego dojść, gdyż pomiar stężenia metabolitów we krwi nie jest standardową procedurą podczas badań biorównoważności preparatów amiodaronu.

Inną grupą leków, dla której znane są problemy z równoważnością, są leki psychotropowe – opisano takie sytuacje dla diazepamu, paroksetyny czy klozapiny. O ile w wypadku chorób psychicznych efekty terapeutyczne są trudne do uchwycenia, to w przypadku klozapiny szereg prac zwraca uwagę na różnicę już na poziomie parametrów farmakokinetycznych.

Ostatnim elementem sugerującym wzmożoną czujność podczas substytucji generycznej są ograniczenie wynikające z samego modelu badania biorównoważności, które jest przecież podstawą do uznania generyku za lek równoważny terapeutycznie. Przede wszystkim, jak twierdzą sceptycy, badania te wykonywane są na ograniczonej populacji uczestników, głównie młodych i zdrowych ochotników. Co za tym idzie nie muszą odzwierciedlać zachowania leku generycznego w prawdziwej praktyce klinicznej, wtedy gdy jego działaniu poddawani są pacjenci, a nie ochotnicy. Co więcej, pacjenci ci często mają liczne choroby towarzyszące, mogą cierpieć na niewydolność nerek bądź wątroby, przyjmują wiele innych leków. Ponadto często są to ludzie w podeszłym wieku, z czym z kolei wiążą się zmiany w metabolizmie leków. Kolejną sprawą jest fakt, iż badania biorównoważności przeprowadza się w większości przypadków po pojedynczym podaniu, w związku z czym uzyskiwane wyniki nie zawsze muszą odpowiadać wynikom, jakie uzyskano by w stanie stacjonarnym, po podaniu wielokrotnym.

Wyrazem takiego właśnie ostrożnego podejścia do wyników badań biorównoważności jest stanowisko Rady Kontroli Leków w RPA. Agencja ta opublikowała na stronie Południowoafrykańskiej Rady Farmacji listę leków, dla których zaleca się ostrożność w przypadku zamiany na generyki. Generalnym zaleceniem jest nie stosowanie zamiennie generyków w przypadku leków:

o wąskim indeksie terapeutycznym
wykazujących często nietypową odpowiedź u pacjentów
o zaawansowanej technologii uwalniania lub dozowania
stosowanych w stanach krytycznych oraz w pediatrii i geriatrii

Podsumowując, należy podkreślić, że celem tego artykułu nie jest oczywiście zdyskredytowanie wartości i znaczenia leków generycznych. Niewątpliwie większość z nich jest godnymi zastępcami leków oryginalnych, a biorąc pod uwagę ich niższe ceny są jedyną alternatywą dla grupy uboższych pacjentów. Należy jednak zwrócić uwagę, że występuje problem nierównoważości terapeutycznej wielu leków generycznych związany z przyczynami szeroko omówionymi powyżej. Dlatego lekarze powinni uważnie wsłuchiwać się w uwagi pacjentów dotyczące terapii danym lekiem, gdyż może to być sygnał, aby coś zmienić. Dotyczy to również farmaceutów, którzy niejednokrotnie decydują o dokonaniu substytucji i wydaniu tańszego zamiennika. U większości pacjentów zamiana nie wywoła żadnych niekorzystnych efektów, jednak u nielicznych z nich działanie bardzo podobnych z założenia preparatów może być trochę inne, a czasem nawet różnice mogą mieć znaczenie kliniczne. Dlatego farmaceuta w aptece wybierają zamiennik generyczny stoi przed trudnym zadaniem, zwłaszcza, jeżeli nie zna pacjenta. Farmaceuta powinien zatem dokonywać wyboru w oparciu o staranny wywiad i uzyskane od pacjenta następujące informacje:

■ czy pacjent stosował już wcześniej dany lek w jego postaci generycznej i jakie były efekty
■ jeżeli pacjent stosuje ten lek od pewnego czasu, to który z zamienników stosowanych dotychczas uważa pacjent za skuteczny, a co do którego ma zastrzeżenia
■ czy przepisany lek nie należy do grup ryzyka opisanych powyżej (np. wąski indeks terapeutyczny)
■ czy intencją lekarza zapisującego lek o określonej nazwie firmowej nie było wskazanie tylko tego leku
■ należy również zwrócić uwagę, aby jako zamiennika dla leku o kontrolowanym uwalnianiu nie zastosować odpowiednika o zwykłej formulacji. Natomiast podstawowym kryterium w wyborze zamiennika nie może być wyłącznie cena leku. Szereg z omówionych tutaj problemów możemy znaleźć również w artykule opublikowanym na stronie FDA „Facts and Myths about Generic Drugs do którego wszystkich zainteresowanych odsyłam: http://www.n4a.org/files/new-program/FDA-_facts_and_myths_about_generic_drugs.pdf

Wymienione w artykule przykłady z piśmiennictwa nie stanowią odniesienia do polskiego rynku leków, gdyż większość cytowanych prac opublikowana została za granicą. Ponieważ skuteczność terapeutyczna jest wypadkową wielu czynników w tym również wieku, stanu chorobowego a także indywidualności biologicznej pacjenta, to przy zamianie leków należy być ostrożnym i kierować się starą rzymską zasadą „primum non nocere”.

prof. dr hab. n. farm. Andrzej Stańczak,
Zakład Farmacji Szpitalnej Katedry Biofarmacji,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

fot. dreamstime.com/fotolia.pl