11.2011 – „Biofarmaceutyczne badania leków.”

listopad 2011, nr 63/41 online

 

BIOFARMACEUTYCZNE BADANIA LEKÓW.

 

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA,

 

DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA

 

 

   Badania dostępności biologicznej produktów leczniczych stanowią podstawowe kryterium oceny ich jakości, skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania. Badania te są niezbędnym elementem na etapie tworzenia leku i stanowią część dokumentacji wymaganej przez agencje rejestracyjne w procedurze dopuszczenia do obrotu. Dotyczą one przede wszystkim produktów leczniczych, dla których osiągnięcie odpowiedniego stężenia substancji leczniczej we krwi jest warunkiem niezbędnym do uzyskania oczekiwanego efektu terapeutycznego. Tak jest w przypadku leków stosowanych doustnie, ale również tych podawanych innymi drogami np. leków doodbytniczych, leków podawanych do nosa czy też transdermalnych systemów terapeutycznych.

   Zanim nowa substancja biologicznie czynna zostanie dopuszczona do stosowania w lecznictwie, musi przejść kompleksowe badania fizykochemiczne oraz biologiczne, próby na zwierzętach doświadczalnych oraz trzy fazy badań z udziałem ludzi, czyli badań klinicznych. W sytuacji zastępowania leków innowacyjnych lekami odtwórczymi (generycznymi) należy z kolei wykazać porównywalną wielkość i szybkość wchłaniania substancji leczniczej z leku odtwórczego, najczęściej wobec leku referencyjnego, który był wcześniej przedmiotem pełnych badań klinicznych, w tym również badań farmakokinetycznych, mających między innymi na celu ustalenie skutecznego i bezpiecznego schematu dawkowania.
Zgodnie z zapisami ustawy Prawo farmaceutyczne odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, taką samą postać farmaceutyczną jak referencyjny produkt leczniczy i którego biorównoważność wobec referencyjnego produktu leczniczego została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności.

 

   Podstawą do ilościowego opisania dostępności biologicznej substancji czynnej jest pomiar jej stężenia lub stężenia jej metabolitu w surowicy, osoczu lub pełnej krwi w funkcji czasu. W sytuacji, gdy substancja ta wydalana jest przez nerki w postaci niezmienionej pomiary stężeń mogą być dokonywane także w moczu.
Parametrami farmakokinetycznymi (Rys. 1), charakteryzującymi dostępność biologiczną, określanymi podczas badań biorównoważności są:

 

AUC – pole powierzchni pod krzywą (z ang. Area Under Curve) –  biodostępność
Cmax – maksymalne stężenie leku w surowicy
tmax – czas wystąpienia Cmax

 

 

 

   Tak więc dwa produkty lecznicze zawierające tę samą substancję leczniczą w jednakowej dawce molowej są uważane za równoważne biologicznie, gdy ich biodostępność określona jako stopień i szybkość wchłaniania tejże substancji mieści się w porównywalnym zakresie, potwierdzonym odpowiednimi testami statystycznymi (Rys. 2). Pozwala to również uznać równoważność terapeutyczną obu badanych produktów leczniczych.
 

   W szczególnych przypadkach odstąpienie od badania biorównoważności umożliwić może badanie dostępności farmaceutycznej. Sytuacja taka ma miejsce w przypadku substancji leczniczych o szerokim indeksie terapeutycznym, dobrze wchłanianych z przewodu pokarmowego oraz dobrze rozpuszczalnych w środowisku wodnym w zakresie pH 1,2-6,8. Z kolei podobieństwo profili uwalniania kilku mocy produktu leczniczego zawierającego tę samą substancję czynną pozwala na wykonanie tylko jednego badania biorównoważności jednak pod warunkiem liniowej farmakokinetyki substancji czynnej, podobieństwa składu jakościowego i ilościowego produktu leczniczego i takiego samego procesu wytwarzania. Zasady te opisane zostały w odpowiednich wytycznych dotyczących badań biorównoważności.

 
   Idealnie, badanie dostępności farmaceutycznej postaci leku powinno być zaplanowane w sposób, który umożliwi wykrycie serii produktu o potencjalnie gorszych parametrach biofarmaceutycznych. Należy podkreślić, że obecnie niezbędnym elementem badań rozwojowych nad produktem leczniczym (część dokumentacji rejestracyjnej) jest wykazanie, że proponowana w dokumentacji metoda badania dostępności farmaceutycznej posiada zdolność rozróżnienia serii produktu o nieodpowiednich właściwościach (ang. discriminatory capability) względem serii produktu o odpowiednich właściwościach biofarmaceutycznych.

 
   Wyniki badań dostępności farmaceutycznej stanowią istotny element dokumentacji badanego produktu leczniczego przedstawianej w celu uzyskania pozwolenia na prowadzenia badania klinicznego oraz w dalszym etapie – w dokumentacji rejestracyjnej. W przypadku badań biorównoważności podobieństwo profili uwalniania produktu referencyjnego oraz badanego (Rys. 3) zwiększa prawdopodobieństwo potwierdzenia ich równoważności biologicznej w badaniu klinicznym. Profile uwalniania wykonuje się w roztworach/buforach o pH 1,2; 4,5; 6,8 oraz w punkcie odpowiadającym pKa substancji czynnej, jeżeli znajduje się on w zakresie 1,2-6,8.
 

   Wszystkie badania powinny być prowadzone w oparciu o produkty lecznicze do badań klinicznych wytworzone zgodnie z obowiązującymi wymaganiami prawnymi.

 

 

   Warunkiem uzyskania zgody na prowadzenie badania klinicznego lub badania równoważności biologicznej jest pozytywna ocena dokumentacji produktu leczniczego do badań (ang. IMPD – Investigational Medicinal Product Dossier) dokonana przez właściwą agencję rejestracyjną. IMPD zawiera podsumowania informacji dotyczących jakości, wytwarzania i kontroli badanego produktu leczniczego, dane z badań nieklinicznych i jego zastosowania klinicznego, ogólnej oceny potencjalnego ryzyka i korzyści proponowanych badań. Wytyczne dotyczące dokumentacji,  która zazwyczaj powinna być przedstawiona w części odnoszącej się do  jakości IMPD opierają się na schemacie CTD (ang. CTD – Common Technical Document), analogicznym jak dla dokumentacji przedstawianej w agencji rejestracyjnej w związku z uzyskiwaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. W przypadku dokumentacji badanych produktów leczniczych powinna zostać przedstawiona również dokumentacja dla leku referencyjnego, placebo oraz innych produktów leczniczych stosowanych w danym badaniu klinicznym. W niektórych sytuacjach, np. gdy badany produkt leczniczy został już dopuszczony do obrotu jako produkt leczniczy w jednym z państw członkowskich UE, w których badania kliniczne zostały już zatwierdzone, wystarczające jest przedstawienie w agencji rejestracyjnej uproszczonej wersji IMPD. Należy jednak podkreślić, że celem przedstawienia tych informacji nie jest rejestracja leku, lecz zgoda na jego zastosowanie w celu przeprowadzenia badania klinicznego. Trzeba wyraźnie dokonać podziału między wymaganiami dla dokumentacji dotyczącej badań klinicznych oraz  dokumentacją związaną z dopuszczeniem do obrotu produktu leczniczego. Podczas, gdy ta ostatnia musi udowodnić oraz potwierdzić odpowiednią jakość produktu leczniczego przeznaczonego do szerokiego stosowania u pacjentów, informacje przekazywane w odniesieniu do badanych produktów leczniczych powinny koncentrować się na aspektach ryzyka, uwzględniając charakter produktu, etap jego rozwoju bądź fazy badania klinicznego, populację pacjentów, charakter i zaawansowanie choroby, jak również rodzaj oraz czas trwania samego badania klinicznego. W konsekwencji, nie będzie możliwe określenie bardzo szczegółowych wymogów mających zastosowanie do wszystkich rodzajów różnych produktów.

   Wielkość serii produktu do badań klinicznych, w przypadku doustnych stałych postaci farmaceutycznych, powinna stanowić 100 000 jednostek dawkowania lub 1/10 skali produkcyjnej, w zależności od tego, która z wartości jest większa. Seria przeznaczona do badań klinicznych powinna zostać wytworzona w procesie gwarantującym odtwarzalność w pełnej skali produkcyjnej.

   W przypadku serii produkcyjnych mniejszych niż 100 000 jednostek dawkowania wymagane jest wytworzenie produktu leczniczego w pełnej skali produkcyjnej.

   Próby produktu z dodatkowych serii pilotażowych i/lub wytworzonych w pełnej skali produkcyjnej, powinny zostać  porównane z seriami wytworzonymi do  badań biorównoważności  i powinny wykazywać podobne profile uwalniania in vitro przy stosowaniu odpowiednich warunków prowadzenia badań.

   Badany produkt leczniczy (ang. IMP – Investigational Medicine Product) powinien być wytworzony zgodnie z zasadami oraz szczegółowymi wytycznymi Dobrej Praktyki Wytwarzania (ang. GMP – Good Manufacturing Practice) dla produktów leczniczych. Zastosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania do wytwarzania badanych produktów leczniczych ma na celu zapewnienie, że uczestnik badania nie będzie narażony na ryzyko i że wyniki badań klinicznych nie będą obciążone negatywnym wpływem nieodpowiedniego bezpieczeństwa, jakości i skuteczności, pochodzącym z niewłaściwego wytwarzania.

   Jednocześnie zamiarem takiego sposobu wytwarzania produktów leczniczych do badań jest zapewnienie, że istnieje zgodność pomiędzy seriami tego samego badanego produktu leczniczego, używanego w tych samych albo różnych badaniach klinicznych, oraz że zmiany podczas rozwoju badanego produktu leczniczego są odpowiednio uzasadnione i dokumentowane.

   Sponsor musi dysponować procedurami opisującymi system zapewnienia jakości uwzględniający przepisy GMP obowiązujące przy wytwarzaniu badanych produktów leczniczych. W przypadku badanych produktów badania ich jakości pełnią ważniejszą rolę w zapewnieniu, że każda wytworzona seria jest zgodna z założonymi wymaganiami niż w przypadku rutynowej produkcji. Stopień komplikacji podczas wytwarzania badanych produktów leczniczych jest znacznie wyższy niż przy standardowej produkcji, ze względu na brak ustalonych sposobów postępowania, potrzeby randomizacji i zaślepiania oraz wzrostu ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego i możliwości pomieszania produktów. Stosowana jest dwuetapowa procedura zwalniania serii przez Osobę Wykwalifikowaną: zwolnienie serii i certyfikacja przez Osobę Wykwalifikowana oraz zwolnienie po wypełnieniu wymagań artykułu 9 dyrektywy 2001/20/EC. Osoba Wykwalifikowana powinna posiadać szeroką wiedzę na temat rozwoju produktu leczniczego i procesów badań klinicznych. Natomiast personel wykonujący prace związane z badanymi produktami leczniczymi powinien być odpowiednio przeszkolony w zakresie specyficznych wymagań dotyczących tego rodzaju produktów. Chociaż przy wytwarzaniu badanych produktów leczniczych często bierze udział niewielka liczba osób, należy bezwzględnie przestrzegać zasady, że osoby odpowiedzialne za kontrolę jakości muszą być całkowicie niezależne od osób odpowiedzialnych za produkcję serii przeznaczonej do badań. Wszystkie operacje wytwórcze muszą być prowadzone pod nadzorem jednoznacznie zidentyfikowanej, kompetentnej osoby. Dla każdej operacji wytwórczej powinny zostać opracowane odpowiednie instrukcje, zaś każda z czynności powinna zostać udokumentowana w odpowiednich raportach. Dla badanego produktu leczniczego powinna zostać opracowana Podstawowa Dokumentacja Produktu, zawierająca specyfikacje i metody analityczne dotyczące materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem i produktów końcowych, metody wytwarzania, metody badania procesu, zatwierdzony wzór etykiety, odpowiednie protokoły badań klinicznych i kody randomizacji, wyniki badań stabilności, warunki przechowywania i transportu.

 

   Operacje pakowania, etykietowania, zaślepiana oraz kodowania produktów leczniczych do badań są zazwyczaj wykonywane po zwolnieniu produktu do badań luzem, zgodnie ze specyficznymi wymaganiami wynikającymi z protokołu badania klinicznego. Operacje te są krytyczne dla prawidłowego przeprowadzenia badania klinicznego. Dlatego powinny one być starannie udokumentowane oraz poddane krytycznej ocenie w trakcie inspekcji wewnętrznych lub niezależnych audytów jakości. Proces pakowania i oznakowanie badanych produktów leczniczych jest bowiem na ogół bardziej skomplikowany i sprzyja możliwości powstawania błędów (które są także trudniejsze do wykrycia) niż w przypadku produktów dopuszczonych do obrotu, szczególnie wtedy, gdy używane są zaślepione produkty o podobnym wyglądzie zewnętrznym. Powinny zostać wdrożone wzmożone środki ostrożności zapobiegające błędom przy oznakowaniu, takie jak: rozliczanie ilości etykiet, kontrola czystości linii, prowadzanie sprawdzeń podczas kontroli procesu przez odpowiednio wyszkolony personel.

   Dopuszczalne jest pakowanie i oznakowanie produktów do badań nie w miejscu ich wytwarzania lecz w ośrodku prowadzącym badanie kliniczne przez lub pod nadzorem farmaceuty lub innej osoby posiadającej odpowiednie kwalifikacje. W tym wypadku nie wymaga się od Osoby Wykwalifikowanej certyfikowania tych operacji. Sponsor jest odpowiedzialny za zapewnienie, że te operacje są właściwie udokumentowane i zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania.

 

 

Piśmiennictwo:
■ Ustawa z dnia 6 września 2001r – Prawo farmaceutyczne (tekst jednolity),
Ustawa z dnia 18 marca 2011r. o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
■ Dyrektywa Komisji 2003/94/WE z dnia 8 października 2003 r. ustanawiająca zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz produktów leczniczych stosowanych u ludzi, znajdujących się w fazie badań.
■ Dyrektywa  2001/20/WE Parlamentu Europejskiego i Rady Europy  z dnia 4 kwietnia 2001r. w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka,
■ CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **. Guideline on the investigation of bioequivalence,
■ CHMP/QWP/185401/2004 final. Gudeline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials.
■ Rozporządzenie Ministra Zdrowia  w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania,
■ Janicki S., Sznitowska M., Zieliński W.: Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków, Ośrodek Informacji Naukowej Polfa” Sp. Z o. o.