Ściągawka z postępów farmakoterapii. Leki stosowane w TNP
Nadciśnienie płucne pierwotne jest chorobą bardzo rzadką i źle rokującą. U chorych bez uchwytnej przyczyny somatycznej dochodzi do zamykania się tętniczek w krążeniu małym. Być może odpowiada za to niedobór czynników antyproliferacyjnych i rozkurczowych (prostacyklina i tlenek azotu) oraz nadmiar czynników skurczowych i prokoagulacyjnych (tromboksan, endotelina).
Za większość przypadków nadciśnienia płucnego wtórnego odpowiadają wady i choroby serca lub płuc. Choroba może pojawić się także w przebiegu schorzeń takich jak schistostomatoza, niedokrwistości, choroby przebudowujące tkankę łączną (toczeń) czy choroby wątroby prowadzące do nadciśnienia wrotnego. U pewnej grupy pacjentów choroba jest efektem powikłań zatorowo-zakrzepowych. U chorych na nadciśnienie płucne wtórne najskuteczniejsze jest leczenie choroby podstawowej, niekiedy na drodze zabiegowej (np. oczyszczenie tętnic ze skrzepów). Warto w tym miejscu przypomnieć, że w latach siedemdziesiątych za wzrost częstości występowania PAH odpowiadały – wycofane już dzisiaj z lecznictwa – leki anorektogenne: fenfluramina i deksfenfluramina. Leki te zwiększały stężenie zewnętrzkomórkowe serotoniny w łożysku płucnym, co w kaskadzie zjawisk prowadziło do skurczu naczyń płucnych. Zaobserwowanie tego działania niepożądanego doprowadziło do ukształtowania się „serotoninowej teorii PAH”.
Podstawową dolegliwością, jaką odczuwa chory jest duszność i męczliwość, za którą idzie w parze ograniczenie aktywności fizycznej. Dolegliwości bardzo długo pojawiają się wyłącznie podczas wysiłku fizycznego, a ustępują w spoczynku. Jest to jedną z przyczyn późnego rozpoznania choroby, gdyż pacjenci uważają iż przyczyną dolegliwości jest ich słaba kondycja fizyczna. Dopiero w późniejszych stadiach pojawiają się omdlenia skłaniające chorych do podjęcia diagnostyki. Prawa komora i tętnica płucna są powiększone na skutek wzmożonego wysiłku związanego z koniecznością wtłoczenia krwi do krążenia płucnego. Poszerzona patologiczne tętnica płucna może uciskać na nerw krtaniowy i dawać niespecyficzne objawy takie jak suchy kaszel czy chrypka. Ta patologiczna przebudowa idzie w parze z postępującą niewydolnością prawej komory, która nie tłocząc należytej ilości krwi do płuc daje objawy zastoju prawokomorowego. Na skutek tego pojawiają się obrzęki obwodowe i następuje poszerzenie tętnic szyjnych. Jeżeli towarzyszy temu niedostateczny dopływ krwi do tej części serca mogą pojawić się u chorego bóle dławicowe. Niedobór krwi bogatej w tlen skutkuje występowaniem tzw. „zimnych kończyn” czy sinienia warg.
Leczenie farmakologiczne jest zróżnicowane ze względu na rozległą etiopatogenezę choroby i obejmuje podawanie leków przeciwkrzepliwych, antagonistów kanału wapniowego (duże ich dawki powodują rozkurcz naczyń płucnych – diltiazem podawany jest w dawce nawet 900mg dziennie), antagonistów receptora endoteliny, inhibitorów fosfodiesterazy 5 (sildenafil, tadalafil), prostanoidów (epoprostenol, iloprost, treprostinil). Trzy ostatnie grupy działają celowo na śródbłonek naczyń krwionośnych. Do gamy środków można także doliczyć podawanie tlenu oraz zabiegi inwazyjne – przerwanie przegrody między przedsionkami celem odbarczenia prawej części serca, a nawet transplantację serca i płuc.
Sildenafil jest substancją znaną, stosowany jest w celu leczenia zaburzeń erekcji. Hamuje on enzym – fosfodiesterazę typu 5. Enzym ten występuje w ciałach jamistych prącia, z czego wynika pierwotne zastosowanie substancji, jednak obecny jest także w krążeniu płucnym. Fosfodiesteraza odpowiedzialną za rozkład wtórnego przekaźnika – cyklicznego GMP. cGMP zaangażowany jest w rozszerzanie naczyń krwionośnych pod wpływem działanie tlenku azotu. NO stymuluje bowiem cykl powstawania owego cyklicznego guanozynomonofosforanu z jego substratów (GTP – guanozynotrifosforanu). Można więc powiedzieć, że sildenafil blokując fosfodiesterazę nasila wazodylatacyjne działanie cyklicznego GMP. Skutki niepożądane jakie mogą pojawić się po podaniu sildenafilu to bóle głowy, uderzenia gorąca, krwawienia z nosa i niebieska poświata w polu widzenia. Należy ponadto pamiętać o znanych od dawna interakcjach tego leku z silnymi donorami tlenku azotu takimi jak nitrogliceryna czy izosorbid – łączne przyjęcie tych leków może zakończyć się skrajną hipotonią, a nawet śmiercią. Istotne jest, że sildenafil jest aktywny po podaniu doustnym.
Prostacyklina jest prostanoidem silnie rozszerzającym naczynia krwionośne i hamującym agregację płytek krwi. Warto przypomnieć, że prostacyklina została odkryta w 1976 przez zespół, w skład którego wchodzili znani i zasłużeni Polacy – m.in. prof. Ryszard Gryglewski i prof. Andrzej Szczeklik. Epoprostenol jest solą prostacykliny, podobnie jak ona ma bardzo krótki okres biologicznego półtrwania. Treprostinil jest analogiem prostacykliny, choć bardziej stabilny chemicznie podawany jest dożylnie lub podskórnie w formie infuzji. W grudniu 2013 roku przeprowadzono w Polsce pierwszą operację wszczepienia pacjentowi podskórnej pompy z tym lekiem. Dzięki takiej formie podania pacjent nie jest narażony na częste, bolesne zastrzyki. Pompa podskórna jest również korzystniejsza od pompy zewnętrznej dostarczającej lek dożylnie, nie stwarza bowiem ryzyka zakażenia cewnika lub utworzenia się zakrzepu w miejscu wprowadzenia do naczynia. Pompę podskórną napełnia się raz na 4 tygodnie. Iloprost natomiast podawany może być wziewnie w nebulizacji – jednak częstotliwość podania to 6, nawet do 9 razy na dobę.
Bosentan jest kompetytywnym, podwójnym antagonistą endoteliny działającym na receptory dla endoteliny typu A i B i pierwszym lekiem z tej grupy. Bosentan podawany jest doustnie w dawce początkowej 62,5 mg dwa razy na dobę przez miesiąc, docelowo – 125mg dwa razy na dobę. Po jego podaniu zmniejsza się opór naczyniowy bez zwiększenia częstości akcji serca. Endotelina-1 (ET-1) jest neurohormonem o silnym działaniu obkurczającym naczynia krwionośne. Przypisuje się jej także działanie prozapalne i sprzyjające niekorzystnej przebudowie naczyń. Endotelina, jak już zaznaczono działa na 2 typy receptorów: A zlokalizowane w miocytach, których pobudzenie wywołuje skurcz i B zlokalizowane w śródbłonku, których pobudzenie wywołuje rozkurcz. Bosentan blokuje oba typy receptorów, jednak większe powinowactwo ma do receptora typu A (20:1). Podczas terapii należy kontrolować poziom transaminaz, gdyż u około 10% leczących się może dochodzić do zaburzeń pracy wątroby. Lek może powodować także poważne defekty płodu.
Podsumowując, PAH jest stanem patofizjologicznym i hemodynamicznym występującym w przebiegu licznych chorób. Zastosowanie prawidłowego algorytmu diagnostycznego i wdrożenie odpowiedniego leczenia poprawia rokowanie. Obecnie trwają dalsze badania nad oceną terapii skojarzonej lekami wazoaktywnymi. Najprawdopodobniej w przyszłości poszerzy się paleta dostępnych leków z grupy antagonistów endoteliny – inne związki o podobnym do bosentanu działaniu to na przykład macitentan, ambrisentan, darusentan, sitaksentan. Substancje te mogą wykazywać różnice w swoim powinowactwie do obu podtypów receptora endotelinowego (większa selektywność w stosunku do receptora typu A), monitorowaniu podlega też ich działanie hepatotoksyczne. Być może ERA (endothelin receptors anthagonists) zyskają także wkrótce nowe wskazania.
