10.2009 – „Od odkrycia antybiotyków do europejskiego dnia wiedzy o antybiotykach.”

    Bakterie,  grzyby, pierwotniaki to najstarsze organizmy  ziemskie. Łatwość  adaptacyjna i przystosowawcza pozwoliła tym drobnoustrojom na zdobycie wszystkich środowisk, a także na rozwój w najniekorzystniejszych warunkach jak gejzery czy dno oceanu. Natura wybrała także człowieka na środowisko życia  drobnoustrojów i związane z tym choroby infekcyjne. Od stuleci opisywano różne sposoby radzenia sobie z zakażeniami. Chińczycy stosowali ponad 3000 lat temu spleśniałe produkty sojowe do oczyszczania ran skóry; na teranie Nubii w kościach mieszkańców sprzed 1400 lat wykrywano ślady tetracyklin.
   W 1928 roku Aleksander Fleming pracujący w szpitalu Świętej Marii w Londynie zaobserwował hamujący wpływ pleśni – Penicillium notatum na płytkach hodowlanych, na których znajdowały się gronkowce. Substancją aktywną była penicylina. Druga Wojna Światowa zweryfikowała jej skuteczność przywracając do sprawności bojowej żołnierzy. Sir Alexander Fleming i współbadacze – Howard Florey i Ernest Chain otrzymali w 1945 roku  Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny za odkrycie i oczyszczenie penicyliny. Natomiast samą nazwę ,,antybiotyk” wprowadził Selman Waksman – kolejny laureat Nagrody Nobla, odkrywca streptomycyny. Tak rozpoczęła się era antybiotyków, które niemal każdy wymienia jednym tchem w pierwszej piątce wielkich odkryć w medycynie. Odkrycie penicyliny niezwykle poprawiło rokowania u ludzi z infekcjami, nie tylko spowodowanymi gronkowcami. Obserwowano znaczący spadek śmiertelności.  Jednak już pod koniec lat czterdziestych XIX wieku pojawiły się pierwsze szczepy Stapylococcus aureus oporne na penicylinę. Szczepy te wytwarzały enzym hydrolizujący wiązanie amidowe pierścienia β-laktamowego.  Dalszy rozwój badań  przyniósł  półsyntetyczne pochodne naturalnej penicyliny – α-aminopenicyliny, metycylinę oraz grupę penicylin izoksazolilowych (w Polsce kloksacylina) – charakteryzującej się efektem indukcyjnym pierścienia izoksazolinowego,  stabilizującego wiązanie amidowe w pierścieniu β-laktamu – tworząc go mniej podatnym na działanie β-laktamaz. Powstała również piperazynopochodna penicyliny,  grupa ureidopenicylin – modelowy lek przeciw Pseudomonas aeruginosa.
   Jedne z pierwszych antybiotyków izolowanych z naturalnych źródeł oprócz β-laktamów to polipeptydy. W 1939 z Bacillus brevis  uzyskano pierwszy antybiotyk tej grupy – tyrotrycynę, z której w szybkim czasie otrzymano peptyd liniowy – gramicydynę oraz peptyd cykliczny tyrodycynę. Następnie w 1945 roku  z Bacillus lichenniformis wyizolowano cykliczny peptyd powszechnie dziś stosowany miejscowo – bacytracynę. Kolejne lata przyniosły odkrycie znaczącej obecnie grupy polimiksyn. Pierwszą polimiksyną była polimiksyna E – odkryta w 1947 równolegle w  USA  z Bacillus polymyxa oraz w Wielkiej Brytanii ze szczepu Bacillus aerosporus – w dalszej kolejności wyizolowano polimiksynę B – kolistynę.
   Dalszy rozwój cywilizacji, rozwój nauk medycznych przyniósł nowe antybiotyki, jak i również osiągnięcia w diagnostyce. Jednak zaraz po wprowadzeniu penicyliny pojawiły się szczepy oporne i tak było po każdym nowym antybiotyku notowano również oporność bezpośrednio przed rejestracją.
   Odkrycie wankomycyny miało miejsce w r. 1956, a pojawienie się i rozprzestrzenianie na całym świecie gronkowca złotego opornego na metycylinę (MRSA), a więc opornego na wszystkie β-laktamy spowodowało gwałtowne zapotrzebowanie na ten lek. Wankomycyna – antybiotyk glikopeptydowy,  wyizolowana ze Streptomyces orientalis ma jednak znacznie mniejszą skuteczność w leczeniu zakażeń gronkowcowych i enterokokowych niż penicyliny. Obecność na rynku wankomycyny, leku skutecznego przeciwko MRSA na moment uśpiło obawy przed niebezpieczeństwem tych patogenów. Przez długi czas upowszechniła się opinia, iż wankomycyna jest niezawodnym antybiotykiem przeciwko wszystkim bakteriom Gram „+”.  Jednocześnie stosowano pochodną wankomycyny – dodając ją do pasz dla zwierząt – powstała również trójcukrowa ”siostra” wankomycyny – teikoplanina. W 1988 roku Leclerq i współbadacze opisali pierwszy szczep Enterococcus faecium  z opornością na wankomycynę kodowaną na plazmidzie, natomiast pod koniec lat dziewięćdziesiątych w piśmiennictwie zaczęły pojawiać się doniesienia klinicznych, potwierdzonych przypadków szczepów Staphylococcus opornych na wankomycynę.
   Obecnie drobnoustroje odpierają skutecznie najbardziej zmasowany atak jaki zagraża ich istnieniu – inwazję antybiotyków. Obserwowany jest niezwykle dynamiczny rozwój oporności drobnoustrojów na leki przeciwinfekcyjne.  Dramatycznie wygląda sytuacja w szpitalach gdzie coraz częściej lekarze stawiani zostają „pod ścianą” w obliczu napływających raportów mikrobiologicznych z jedynie pojedynczą opcją terapeutyczną. Codziennie obserwuje się w szpitalu  pacjentów będących  nosicielami  lub z rozpoznaną infekcją szczepami posiadającymi kilka mechanizmów oporności. Dzięki rozwijającym się analizom mikrobiologicznym dziś wiemy, że nie tylko  β-laktamazy warunkują oporność na antybiotyki β-laktamowe. Pojawiają się także inne  mechanizmy oporności na tę grupę leków, jak wytwarzanie zmienionych  białek  PBPs  (penicillin binding proteins). U pałeczek Gram „-” najczęściej mamy jednak oporność na β-laktamy dzięki wytwarzaniu ciągle nowych grup β-laktamaz o coraz szerszym spektrum aktywności i tak np. ESβL (extended spektrum β-lactamases) warunkującym oporność na wszystkie penicyliny i cefalosporyny, a także preparaty z inhibitorami. Jednak największe niebezpieczeństwo niosą karbapenemazy (MBL i KPC), które hydrolizują wszystkie β-laktamy, w tym karbapenemy uznawane do niedawna za leki ostatniej szansy. Obserwuje się także narastającą niewrażliwość na inne leki przeciwbakteryjne. I tak synteza muropeptydu zakończonego resztą D-mleczanu u Enterococcus spp., wykazująca znikome powinowactwo do glikopeptydów, powoduje  oporność, a także pompy kanałów energozależne usuwające antybiotyk jak np. w przypadku tetracyklin. Obawę budzą liczne enzymy acetylujące, fosforyzujące antybiotyki aminoglikozydowe. Ponadto oporność bakterii jak opisują źródła jest również spowodowana ogromną plastycznością genomu i jego zdolnością do indukcji ekspresji białek modyfikujących cząsteczkę antybiotyku jak również samego światła kanału przez który antybiotyk dostaje do przestrzeni periplazmatycznej oraz zmiany w samej  architekturze  ściany komórkowej – poprzez hiperprodukcję pepdydoglikanu, a co za tym idzie pogrubienie jej i niemożność dostania się leku do jego miejsca docelowego działania. Równolegle dobór antybiotyku dla pacjenta utrudnia fakt niejednokrotnie heterogennej  natury oporności co dzieje się w przypadku glikopeptydów u Staphylococcus ureus, kiedy dochodzi do obecności subpopulacji opornej charakteryzującej się inną wartością MIC (najmniejsze stężenie hamujące) dla antybiotyku.
   Dziś zaangażowanie w badania  nad nowymi  lekami  przeciwinfekcyjnymi wyraża niewiele firm farmaceutycznych. Co więcej badania tego typu są drogie i mniej opłacalne niż nad lekami do terapii chorób przewlekłych. Obecnie nie znany jest żaden antybiotyk, który w skuteczny i bezpieczny sposób leczyłby infekcje spowodowane przez niefermentujące pałeczki Gram ,,-” i wytwarzające karbapenemazy pałeczki Enterobacteriaceae. Nie zarejestrowano żadnego badania, nawet II fazy badań klinicznych, w którym badana substancja lecznicza charakteryzowała by się wystarczającą aktywnością wobec tych szczepów. Nie wiemy czy coraz bardziej stosowana sól sodowa metanosiarczanu kolistyny udźwignie ciężar inwazji  szczepem o zwiększonej zjadliwości i wytwarzającej karbapenemazę – Klebsiella pneumoniae KPC. Jak donoszą najnowsze  źródła obecnie  nasze szpitale pomimo już dramatycznie ciężkiej sytuacji epidemiologicznej spowodowanej istniejącymi do tej pory wieloopornymi zakażeniami borykają się z tym szczepem. Pałeczka Klebsiella pneumonice KPC jest określana mianem szczepu o podwyższonym potencjale epidemicznym gdzie jedyną opcją pozostaje sól sodowa metanosiarczanu kolistyny, siarczan gentamycyny, oraz glicylocyklina wprowadzona do lecznictwa nie dalej jak dwa lata temu – tygecyklina. Są to leki o nieudokumentowanej na dzień dzisiejszy skuteczności  wobec tych szczepów. Brak bowiem badań spełniających kryteria EBM. Natomiast zakażeniom tym towarzyszy 50% śmiertelność
   Bardziej optymistycznie przedstawia się sytuacja jeśli chodzi o opcje terapeutyczne zakażeń wywołanych przez bakterie Gram ,,+’’. W związku z rozpowszechnieniem się MRSA  rynek farmaceutyczny „odpowiedział” kilkoma nowymi lekami, które w spektrum zdołały pomieścić także patogeny wielolekooporne (MDR). Niewątpliwie wielkim osiągnięciem farmakologii jest wprowadzenie chemioterapeutyku z grupy oksazolidynodionów – linezolidu. Linezolid, pochodna N-morfolino-N-fenylooksazolidynodoinu posiada unikatową farmakodynamikę. Ma zdolność wiązania domeny V 23 S rRNA podjednostki 50 S modyfikując przestrzennie miejsce peptydowe, co powoduje brak asocjacji 30 S i 50 S.  W  swoim spektrum obejmuje oprócz Stapylococcus aureus MRSA, szczepy  MLS_B  (oporność na makrolidy, linkosamidy i streptograminy) także heteroopornone średniowrażliwe na wankomycynę gronkowce złociste Visa oraz gronkowce złociste oporne na glikopeptydy GRSA, a także Enterococcus faecium z ekspresją  Van A  (VRE).   Pochodna linezolidu – ranbezolid obecnie jest w III fazie badań  klinicznych.
   Innym antybiotykiem  o nowym mechanizmie bójczym  jest daptomycyna. Jest to cykliczny półsyntetyczny lipopeptyd. Daptomycyna oddziałuje na błonę komórkową  na zasadzie formowanie kanałów przez które ucieka wapń rozprzęgając potencjał  homeostatyczny. Działa na Stapylococcus ureus, w tym na szczepy oporne na  metycylinę, a także na koagulazoujemne gronkowce oporne na metycylinę, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agialactiae, Enterococcus faecalis.
   Obecnie trwają prace nad rejestracją glikopeptydów II generacji: do których można zaliczyć orytawancynę i dalbawancynę. Zarejestrowano ostatnio przez FDA (Food and Drug Administration) telawancynę. Należy podkreślić, iż synteza wymienionych  substancji przebiegała poprzez włączenie lipidowej cząsteczki do glikopeptydu, tak że można zaklasyfikować telawancynę i dalbawancynę do glikolipopeptydów. Mechanizm działania posiadają identyczny jak wankomycyna  jednak różnią się spektrum a przede wszystkim kinetyką. Orytawancyna to 4’-chlorobifenylowana pochodna chloroeremomycyny.  Posiada aktywność w stosunku do Stapylococcus aureus MRSA, średniowrażliwe na wankomycynę gronkowce złociste VISA, paciorkowce w tym penicylinooporne pneumokoki oraz Enterococus faecalis oporne na wankomycynę (VRE). Podobne spektrum aktywności posiada telawancyna.  Natomiast dalbawancyna, która niebawem zostanie dopuszczona do lecznictwa charakteryzuje się podobnym spektrum z wyjątkiem Enterococus faecalis opornego na wankomycynę. Antybiotykiem, który posiada szczególną aktywność przeciwko Clostrdium difficile jest ramoplanina – także glikopeptyd. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego, a co ważne prawdopodobnie nie powoduje powstawania wankomycynoopornych enterokoków w przewodzie pokarmowym. Nie jest jeszcze zarejestrowana.
   Ciekawym nowym antybiotykiem β-laktamowym  jest  medokaril ceftobioprolu. W niektórych krajach jak Kanada, Ukraina i Szwajcaria antybiotyk jest już dostępny. FDA (Food and Drug Administration) i EMEA (European Medicines Agency) ciągle go nie zarejestrowały. Jest to prolek, cefalosporyna V generacji, mająca potencjalną  zdolność łączenia się z białkiem PBP 2a u Stapylococcus aureus MRSA, działa również na szczepy Streptococcus pneumoniae o dużej oporności na penicylinę, natomiast słabo działa na Enterococcus sp.  a w stosunku do bakterii Gram ,,-” przypomina cefepim- cefalosporynę  IV generacji.  
   Przyczyn powstawania oporności jest wiele. Jedną z nich wydaje się być powszechny dostęp do antybiotyków, jak również nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych podczas terapii. Wydaje się, iż jednym z zadań  farmaceuty w tym zakresie  jest  zrozumienie, że nadużywanie i niepotrzebne stosowanie prowadzi do oporności i selekcji szczepów opornych. Musi więc tłumaczyć powagę sytuacji w bezpośredniej konfrontacji z wahającym się pacjentem czy wykupić antybiotyk, przychodzącym do apteki. Równocześnie należy zwracać uwagę na fakt osiągnięcia optymalnych efektów leczenia poprzez przyjmowanie wszystkich zleconych dawek w czasie wyznaczonym przez zlecającego lekarza, rygorystyczne przestrzeganie czasu terapii oraz przypominanie o precyzyjnym czasie przyjęcia dawki zgodnie z kinetyką leku. Farmaceuta jako pracownik służby zdrowia powinien tłumaczyć pacjentowi, który nie musi i nie zna mechanizmu działania leków,  iż antybiotyk nie jest lekiem objawowym i nigdy nie należy  przerywać po ustąpieniu objawów. Musi też pamiętać, że wydawanie antybiotyku może być tylko możliwe na podstawie recepty.
   Problem narastającej oporności drobnoustrojów na leki w dalszym ciągu nie jest wyraźnie dostrzegany nawet przez niektóre środowiska medyczne. Zjawisko oporności budzi lęk i obawę o przyszłość terapii zakażeń, dlatego problem zauważyły organizacje takie jak WHO czy Komisja Europejska oraz EMEA (European Medicines Agency). Zwróciły uwagę, iż problem jednego szpitala stal się bolączką całego świata. Na wniosek ECDC (European Centre for  Disease Control) Komisja Europejska uznając z całą  odpowiedzialnością wagę  problemu antybiotykooporności ustaliła 18 listopada Europejskim Dniem Wiedzy o Antybiotykach  (European Antibiotic Awerness Day). Wszystkie kraje członkowskie zobowiązały się do lokalnych działań edukacyjnych w celu zwiększenia świadomości społeczeństwa oraz środowisk medycznych, w tym lekarzy. Głównym założeniem kampanii jest dotarcie do jak najszerszego grona każdego środowiska nie tylko medycznego ale także i co najważniejsze środków masowego przekazu, opinii publicznej. W Polsce największą odpowiedzialność za obchody Dnia Wiedzy o Antybiotyku oraz głoszone hasła spoczywa na Narodowym Programie Ochrony Antybiotyków, który organizuje różnego rodzaju spotkania tematyczne poświęcone problemowi, wystawy, prezentacje i wykłady. Opracowuje narodowe wytyczne zgodnie z EBM biorąc pod uwagę badania lekowrażliwości szczepów wywołujących zakażenia w Polsce. Bierze udział i analizuje raporty  z  przebiegu prowadzonegj Europejskiej Sieci Monitorowania Oporności na Antybiotyki EARSS oraz Europejskiego programu Monitorowania Konsumpcji Antybiotyków ESAC. Wszystko to po to, by analizować sytuację epidemiologiczną w Polsce na tle innych krajów UE i ustalać przyczyny tak niebezpiecznego zjawiska jakim jest oporność na antybiotyki.  Wykazano, że w krajach o wysokim zużyciu antybiotyków procent opornych szczepów bakteryjnych jest wyższy niż w krajach o niskim ich zużyciu. Niestety Polska należy do krajów wysokiej konsumpcji  tej grupy leków i o obecności patogenów wieloopornych dysponujących wielorakimi mechanizmami.
   W Polsce jak i na świecie są potrzebne natychmiastowe działania, które powstrzymają ten bardzo niebezpieczny trend, który może doprowadzić w stosunkowo niedalekiej przyszłości do zmierzchu antybiotykoterapii. Dlatego obchodzimy Europejski Dzień Wiedzy o Antybiotykach aby zwiększyć świadomość społeczeństwa i podnieść odpowiedzialność lekarzy i farmaceutów w zakresie niewłaściwego stosowania antybiotyków.
   Wszystkie te działania mają na celu  poprawę bezpieczeństwa zdrowotnego człowieka.