09.2015 – „Leki nowe w sprzedaży odręcznej.”

wrzesień 2015, nr 109/87 online

   Rozwój współczesnej medycyny i farmacji pozwala na diagnostykę i skuteczne leczenie coraz większej liczby chorób, mimo to zaufanie pacjentów maleje. W szczególności pacjentów, którzy są dobrze wykształceni, inteligentni, dociekliwi oraz samodzielni. Chorzy przeszukują Internet, czasopisma oraz fachowe książki w poszukiwaniu wiedzy na temat objawów choroby, mechanizmów działania i bezpieczeństwa leków, farmakoterapii, zabiegów, profilaktyki chorób, sposobu odżywiania oraz fachowości lekarzy i ośrodków medycznych. Pomimo, że część przekazywanych informacji jest niskiej jakości, pacjenci często chcą i weryfikują pozyskaną wiedzę u farmaceutów, lekarzy lub innych pracowników służby zdrowia. Ponadto sam personel medyczny oraz autorytety medyczne poprzez media i różnego rodzaju kampanie społeczne nawołują społeczeństwo do poszerzenia wiedzy na temat swojego stanu zdrowia. Wszechobecne i swobodnie dostępne źródła wiedzy na temat zdrowia sprawiają, że taki pacjent już nie tylko biernie słucha zaleceń lekarza, ale również prowadzi z nim ożywioną dyskusję. W momencie zdiagnozowania choroby pacjent niejednokrotnie weryfikuje otrzymaną diagnozę i porównuje zaproponowaną metodę leczenia. Staje się zaangażowany w prowadzoną farmakoterapię i chce, aby wszystkie informacje dotyczące jego stanu zdrowia i wdrożonych leków były z nim szczegółowo omawiane. Tym samym jego wiedza jest systematycznie uaktualniana i poszerzana, bo zdrowie jest ważne na każdym etapie naszego życia. W związku z tym zarówno lekarze, jak i farmaceuci coraz częściej na swojej drodze spotykają takich pacjentów – dobrze wyedukowanych, świadomych i asertywnych. Wbrew pozorom taki pacjent powinien być pożądanym partnerem w dyskusji dla farmaceuty czy lekarza, ponieważ dzięki właściwie poprowadzonej rozmowie przekaże nam on bardzo wiele cennych informacji, które pozwolą na zaproponowanie odpowiedniej i skutecznej farmakoterapii. Oczywiście rozmowa z taką osobą wymaga od farmaceuty cierpliwości oraz dużej otwartości, a co najważniejsze dopuszczenie do siebie myśli, że możemy czegoś nowego od pacjenta się dowiedzieć.

   Dostępność coraz większej liczby leków bez recepty jest poniekąd odpowiedzią na zmianę profilu pacjenta, który nie tylko stosuje się do zaleceń lekarza, ale również często prowadzi samodzielną farmakoterapię. Zmiana kategorii dostępności z leku wydawanego z przepisu lekarza na lek wydawany bez przepisu lekarza (OTC, ang. over the counter drug) dotyczy obecnie szerokiego spektrum leków należących do różnych grup farmakologicznych. Jak pokazują badania nie zawsze konieczna jest wizyta u lekarza, aby doraźnie zastosować lek w kategorii OTC. Należy jednak pamiętać, że produkty lecznicze zmieniające swoją kategorię rejestracyjną podlegają wnikliwej analizie przez odnośne władze (na szczeblu narodowym bądź europejskim). Podmiot odpowiedzialny w składanym przez siebie raporcie musi udowodnić nie tylko, że lek jest bezpieczny ale również, że wskazania do jego stosowania są zrozumiałe dla pacjenta. Przede wszystkim produkt leczniczy wydawany bez przepisu lekarza powinien charakteryzować się:

 

• niską toksycznością w badaniach nieklinicznych t.j. brakiem istotnego wpływu na rozrodczość, niską genotoksycznością oraz niskim działaniem kancerogennym;

• niskim ryzykiem występowania ciężkich działań niepożądanych w populacji. Objawy występujące po przekroczeniu dawek zalecanych powinny być analogiczne do tych, które występują po zastosowaniu dawek terapeutycznych, zachowując zależność pomiędzy działaniem a zastosowaną dawką;

• niskim ryzykiem występowania ciężkich działań niepożądanych nie wynikających z mechanizmu działania leku np. wstrząs anafilaktyczny, zespól Stevensa-Johnsona;

• brakiem interakcji z powszechnie stosowanymi lekami, które mogą doprowadzić do powstania ciężkich działań niepożądanych.

 

   Produkt leczniczy w kategorii OTC nie może powodować pośredniego zagrożenia, nawet gdy stosowany jest zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych. Mamy na myśli działanie, które może pojawić się, gdy zastosowane leczenie objawowe może maskować rzeczywiste schorzenia, które wymagają interwencji medycznej i fachowego nadzoru. W jednostkach chorobowych, gdzie stosowanie leku może opóźnić postawienie diagnozy, wdrożenie leczenia oraz uzyskanie skutecznych efektów terapii nie ma możliwości, aby produkt leczniczy uzyskał status OTC. W przypadku większości leków w kategorii OTC niejednokrotnie istnieje konieczność zapisu odpowiednich ostrzeżeń w drukach informacyjnych, aby zapobiec wystąpieniu efektu „maskowania” rozwoju ciężkiej choroby. Takie ostrzeżenia mogą zawierać informacje o ograniczeniach czasowych dotyczących stosowania leku i konieczności zgłoszenia się do lekarza, jeśli objawy nie ustąpią. W przypadku, gdy działanie maskujące może wystąpić, produkt leczniczy wydawany bez przepisu lekarza powinien być stosowany przez krótki czas. Zagrożenie pośrednie ujawnia się również, gdy szersze zastosowanie produktu leczniczego zwiększa ryzyko wystąpienia oporności na stosowaną terapię, w szczególności w populacji ogólnej, w takim stopniu, że przydatność produktu leczniczego może być zagrożona. Wskazania do stosowania produktu leczniczego wydawanego bez przepisu lekarza muszą być prawidłowo interpretowane przez pacjenta. Oznacza to, że pacjent jest w stanie wykluczyć objawy, które są zbliżone do objawów stanowiących wskazania do stosowania produktu leczniczego wydawanego bez przepisu lekarza, jednak nie stanowią wskazania do stosowania tego produktu. Pacjent powinien być w stanie prawidłowo ocenić przebieg choroby, objawy, czas ich trwania oraz ich nawrót. Zgodnie z zaleceniami przeciwwskazania, interakcje, ostrzeżenia i środki ostrożności muszą być przedstawione w sposób zrozumiały dla osoby czytającej ulotkę. Duża częstotliwość występowania czynników wymienionych w przeciwwskazaniach, środkach ostrożności i ostrzeżeniach lub wysoki stopień wystąpienia interakcji w populacji pacjentów, którzy mogą stosować dany lek, może zwiększać częstość występowania i ryzyko nieprawidłowego zastosowania leku, tym samym stanowić istotne przeciwskazanie do zmiany kategorii rejestracji. Ważnym również jest, aby ryzyko zagrożenia zdrowia pacjenta było nieznaczne, nawet gdy produkt leczniczy w kategorii OTC jest stosowany niezgodnie ze wskazaniami, przez okres dłuższy niż zalecany, w dawkach przekraczających zalecane oraz gdy pacjent nie wziął pod uwagę informacji zawartych w ostrzeżeniach i przeciwwskazaniach. Uwzględnienie nieprawidłowego stosowanie leku jest ważnym elementem całościowej oceny profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego. Ważnym elementem przy zmianie kategorii rejestracji jest dostosowanie druków informacyjnych, których zapisy muszą zapewniać bezpieczne i skuteczne stosowanie leku przez pacjenta. Informacje dotyczące stosowania leku muszą być wystarczająco zrozumiałe i powinny być tak przedstawione, aby stosowanie leku nie wymagało nadzoru lekarza.

   Należy pamiętać, że produkty lecznicze, które są często i powszechnie nieprawidłowo stosowane mogą być wydawane wyłącznie na receptę, ponieważ mogą stanowić bezpośrednie lub pośrednie zagrożenie dla zdrowia. Ponadto, jeśli zawierają substancje, których skuteczność i/lub profil bezpieczeństwa wymagają dalszych badań również powinny być wydawane tylko na receptę. Przy zmianie kategorii dostępności uwzględnia się doświadczenie w stosowaniu leku w innych państwach członkowskich Unii Europejskiej oraz na innych rynkach, gdzie istnieje wystarczający nadzór po wprowadzeniu leku do obrotu. Nawet jeśli dane z badań klinicznych są rozległe i zachęcające, ważny jest również nadzór nad produktem po wprowadzeniu leku do obrotu w całej populacji. Pozwala on na ocenę bezpieczeństwa produktu we wszystkich grupach pacjentów, które często nie występują z założenia w badaniach klinicznych, np. osoby starsze, dzieci, niektóre rasy lub grupy fenotypowe oraz osoby z niektórymi schorzeniami. Ponadto, produkty lecznicze przeznaczone do stosowania pozajelitowego (do wstrzykiwań) powinny być również wydawane z przepisu lekarza.

   Najbardziej spektakularne w ostatnim czasie zmiany kategorii dotyczyły produktów leczniczych stosowanych w infekcjach dróg oddechowych, takich jak: chlorowodorek fenspirydu czy pranobeks inozyny. Oba produkty lecznicze charakteryzują się bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa, a jedynie w przypadku pranobeksu inozyny ze względu na konieczność wizyty lekarskiej w przypadku postawienia diagnozy mówiącej o infekcji pochodzenia wirusowego (wywołanego przez Herpes simplex czy Herpes varicella-zoster) ograniczeniu uległy wskazania do stosowania wspomagająco u osób o obniżonej odporności, w przypadku nawracających infekcji górnych dróg oddechowych. Doniesienia naukowe jednoznacznie wskazują, że jednym z najczęstszych powodów zgłaszania się pacjentów do lekarza pierwszego kontaktu są infekcje dróg oddechowych [1]. Choroby układu oddechowego o przebiegu ostrym (ang. acute respiratory diseases, ARD) stanowią istotny problem zdrowotny zarówno u dzieci, jak i u osób dorosłych. ARD reprezentują do 95% wszystkich rejestrowanych chorób zakaźnych. Przy spadku odporności bądź nie w pełni ukształtowanym układzie odpornościowym, gdzie bariery ochronne funkcjonują słabiej często dochodzi do infekcji wywołanych przez drobnoustroje. Zakażenia dróg oddechowych dotyczą różnych lokalizacji (zapalenie gardła, migdałków, zapalenie ucha, zapalenia zatok, zapalenia krtani, zapalenie oskrzeli, oskrzelików czy zapalenia płuc) i charakteryzują się przebiegiem o różnym stopniu nasilenia. Infekcje górnych dróg oddechowych wywoływane są również przez różne patogeny, jednak w przeważającej większości są one wywoływane przez wirusy (rhinowirusy, wirusy paragrypy, adenowirusy, wirusy RS, coronawirusy, enterowirusy, wirusy grypy), rzadziej przez bakterie (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Mycoplasma pneumoniae). Patogeny atakujące układ oddechowy zmniejszają funkcjonalną aktywność układu odpornościowego, co może doprowadzić do pogorszenia klinicznego przebiegu choroby, rozwoju powikłań, nasilenia przewlekłych schorzeń oskrzeli oraz płuc. Obecnie coraz większą rolę w genezie nawrotów ostrych chorób układu oddechowego u dzieci odgrywają niekorzystne warunki środowiskowe. Różne rodzaje czynników, które mają toksyczne, uczulające oraz drażniące działanie na błony śluzowe dróg oddechowych, stwarzają warunki dla rozwoju częstych infekcji dróg oddechowych. Pomimo różnej etiologii, infekcje dróg oddechowych przebiegają zazwyczaj z silnie wyrażonymi objawami chorobowymi, co zachęca pacjentów do podjęcia samodzielnego leczenia. Sprowadza się ono zazwyczaj do leczenia objawowego z stosowaniem leków przeciwgorączkowych i przeciwbólowych, leków obkurczających obrzękniętą śluzówkę nosa oraz leków skutecznych w napadowym kaszlu oraz, w obserwowanym w dalszym etapie rozwoju choroby, zaleganiu gęstej śluzowej wydzieliny [2]. Biorąc pod uwagę częstotliwość występowania infekcji dróg oddechowych oraz różnorodny stopień ich nasilenia, samoleczenie części z nich przez pacjentów wydaje się postępowaniem w pełni uzasadnionym. Jak pokazują wyniki wielu badań wraz z wiekiem pacjenta liczba konsultacji lekarskich związanych z infekcją dróg oddechowych maleje. Jest to nie tylko związane ze zmniejszoną liczbą zachorowań w ciągu roku lecz także z coraz bardziej popularnym modelem samoleczenia tych schorzeń przez pacjentów przed ewentualną konsultacją lekarską [3], [4]. Badania pokazują, że pacjenci w pierwszej kolejności podejmują się leczenia we własnym zakresie, a dopiero po kilku dniach, w przypadku braku poprawy stanu zdrowia kierują się do lekarza rodzinnego [5], [6]. Obecnie stosowane leczenie przyczynowe wirusowych chorób układu oddechowego o przebiegu ostrym polega na zastosowaniu leków o działaniu przeciwwirusowym oraz immunomodulacyjnym. Na podstawie doniesień literaturowych i doświadczeń klinicznych wynika, że pranobeks inozyny znajduje zastosowanie w leczeniu dzieci z nawracającymi stanami zapalnymi dróg oddechowych, szczególnie wywołanymi przez zakażenia wirusowe, jak również u osób dorosłych z upośledzeniem odporności, zwłaszcza odporności komórkowej [7], [8].

   Chlorowodorek fenspirydu wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwdziałające skurczowi oskrzeli i jest stosowany w lecznictwie od ponad 30 lat. Wyniki badań eksperymentalnych wskazują, że rozszerza on oskrzela, przeciwdziała skurczowi oskrzeli i wykazuje działanie przeciwzapalne [9], [10], [11]. Efekty te odgrywają istotną rolę w leczeniu wielu chorób układu oddechowego [12], [13].

   W przypadku leków przeciwhistaminowych II i III generacji stosowanych w łagodzeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa oraz objawów przewlekłej idiopatycznej pokrzywki, zmiana kategorii dostępności na leki OTC była w pełni uzasadniona. Alergiczny nieżyt nosa jest niezwykle powszechnym schorzeniem dotykającym 10 – 25% populacji (nawet do 500 mln osób na świecie). Najczęściej występującą formą schorzenia jest nieżyt sezonowy, na który choruje do 23% populacji, mniej rozpowszechniony jest nieżyt całoroczny (do 13% populacji) [14]. Wiek, w którym pojawia się alergiczny nieżyt nosa to zwykle 8 – 11 rok życia, ale choroba może mieć początek w każdym wieku [15]. Alergiczny nieżyt nosa jest zapoczątkowany reakcją IgE-zależną, której towarzyszy proces zapalny w obrębie śluzówki nosa. Obserwuje się eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych i wzmożoną ekspresję śródbłonkowych i nabłonkowych cząsteczek adhezyjnych, jak również chemokin i cytokin. W przypadku całorocznego alergicznego nieżytu stan zapalny ma charakter ciągły, ze względu na stałą ekspozycję na alergeny. Pokrzywka natomiast jest schorzeniem dotykającym od 15% do 20% populacji przynajmniej raz w ciągu życia. Stanowi niejednolity pod względem przyczynowym zespół chorobowy, który charakteryzuje się występowaniem bąbli pokrzywkowych i/lub obrzęku naczynioruchowego. Bąble pokrzywkowe to okresowo pojawiające się obrzęki skóry otoczone rumieniem, którym towarzyszy świąd. W zależności od długości trwania wyróżnia się: pokrzywkę ostrą, pokrzywkę nawracającą i pokrzywkę przewlekłą. Pokrzywka klasyfikowana jest jako przewlekła jeżeli utrzymuje się powyżej 6 tygodni. U 75 – 80% chorych przyczyny pokrzywki przewlekłej są nieznane [16]. Leki przeciwhistaminowe stosowane są w leczeniu chorób o podłożu alergicznym od bardzo dawna. Pierwsze leki o działaniu przeciwhistaminowym otrzymano w latach 30-tych ubiegłego wieku, jednak charakteryzowały się one niekorzystnym profilem bezpieczeństwa i nie znalazły dalszego zastosowania w praktyce klinicznej. Do lat 80. stosowanie leków przeciwhistaminowych było istotnie ograniczone ze względu na ich toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) oraz działanie antymuskarynowe. Obecnie zdecydowana większość leków przeciwhistaminowych najnowszej generacji jest rejestrowana w kategorii OTC, bądź jeśli jest już obecna na rynku zmienia kategorię ze względu na bardzo dobry profil bezpieczeństwa. Leki przeciwhistaminowe I generacji (difenhydramina, hydroksyzyna) są mało wybiórcze wobec receptorów dopaminergicznych, serotoninergicznych, cholinergicznych i histaminowych i w związku z tym powodują takie działania niepożądane jak: suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia (przeciwwskazane do stosowania w jaskrze), trudności w oddawaniu w moczu (przeciwwskazane w przeroście gruczołu krokowego) oraz mogą blokować kanały potasowe (działanie proarytmiczne). Dzięki właściwościom lipofilnym leki z tej grupy z łatwością pokonują barierę krew-mózg. Obecnie największe znaczenie kliniczne mają leki przeciwhistaminowe należące do II (loratadyna, cetyryzyna) i III generacji (desloratadyna, feksofenadyna, lewocetyryzyna). Leki te charakteryzują się wysoką zdolnością wiązania z białkami osocza, niską lipofilnością, szybkim początkiem działania, długim okresem półtrwania, wybiórczym i selektywnym działaniem względem obwodowych receptorów H1 oraz istotnie lepszym profilem bezpieczeństwa.

[1] McGregor A. et al. Antibiotic use in upper respiratory tract infections in New Zeland. Fam Pract 1995, 12:166-70.
[2] Matysiak M. Leczenie wirusowych zakażeń dróg oddechowych. Standardy medyczne. 2013.
[3] Gil Alvarez J, Ponce Ortega A, Herreros Herranz I, Sanz de la Fuente T, Bártulos A, Morales Rodríguez P. [A quality study of self-medication in acute respiratory infection in a population utilizing an urban health center]. Aten Primaria. 1999 Oct 15;24(6):332-6.
[4] Branthwaite A, Pechère JC. Pan-European survey of patients' attitudes to antibiotics and antibiotic use. J Int Med Res. 1996 May-Jun;24(3):229-38.
[5] Kardas P, Herczyński D. Samoleczenie infekcji dróg oddechowych przez podopiecznych lekarzy rodzinnych. Medycyna Rodzinna 1/2003, 14-17.
[6] Laure P. Investigation on self-medication: from disease to performance. Therapie 1998, 53(2):127-35.
[7] Gołębiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, Derentowicz P, Czerwińska-Kartowicz I, Jastrzebska-Janas K, Wacławek J, Wawrzyniak ZM, Siwińska-Gołebiowska H. [Immunological and clinical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex] Pol Merkur Lekarski. 2005 Sep;19(111):379-82.
[8] Gołębiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, Derentowicz P, Siwińska-Gołebiowska H. The study on therapeutic efficiency of inosine pranobex in children. Pol J Food Nutr Sci. 2004, 13/54, SI 2: 33-6.
[9] Carre PH, Pipy B, Pinelli E, et al. In vitro effects of fenspiride on the production of free oxygen radicals, prostaglandins and leukotrienes by guinea-pig alveolar macrophages. Eur Respir Rev 1991; 1 (2): 79-85
[10] Evrard Y, Kato G, Bodinier MC, Chapelain B. Fenspiride and inflammation in experimental pharmacology. Eur Respir Rev 1991; 1: 93-100.
[11] Cunha FQ, Boukili MA, da Motta JI, Vargaftig BB, Ferreira SH. Blockade by fenspiride of endotoxin-induced neutrophil migration in the rat. Eur J Pharmacol. 1993 Jul 6;238(1):47-52
[12] Cortijo J, Naline E, Ortiz JL, Berto L, Girard V, Malbezin M, Advenier C, Morcillo EJ. Effects of fenspiride on human bronchial cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes: functional and biochemical study. Eur J Pharmacol. 1998 Jan 2;341(1):79-86
[13] Shorokhova TD, Medvedeva IV, Lapik SV, Solov'eva OG, Gracheva EIu, Iusupova RS.[Effectiveness of fenspiride in patients with chronic obstructive bronchitis]. Klin Med (Mosk). 2001;79(8):55-7
[14] Świerczyńska-Krępa M. Rozpowszechnienie chorób alergicznych na świecie. Medycyna Praktyczna 2012.
[15] Sheikh J, Najib U. Allergic rhinitis. Medscape Reference. May 2012.
[16] Burrall BA, Halpern GM, Huntley AC.Chronic urticaria.West J Med. 1990 Mar;152(3):268-76.