Ściągawka z postępów farmakoterapii. Leki przeciwcukrzycowe
Obecnie wielkie nadzieje w terapii cukrzycy typu 2 wiąże się z wykorzystaniem działania hormonów inkretynowych – związków wydzielanych w przewodzie pokarmowym i wywierających korzystny wpływ na sekrecję insuliny. Ich istnienie zaczęto podejrzewać po stwierdzeniu faktu, iż u zdrowych osób doustne podanie glukozy powoduje wydzielenie większej ilości insuliny niż podanie parenterale. Zjawisko to nazwano „efektem inkretynowym”. Głównym przedstawicielem hormonów inkretynowych (jelitowych) jest glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1). GLP-1 aktywuje ośrodek sytości w mózgu, opóźnia opróżnianie żołądka, ogranicza wątrobową glukoneogenezę, obniża zależne od glukozy wydzielanie glukagonu, stymuluje zaś wydzielanie insuliny. Zwolnienie pasażu pokarmu w przewodzie pokarmowym nie tylko przyczynia się do przedłużonego uczucia sytości, ale również ogranicza poposiłkową hiperglikemię. Oprócz wymienionego już efektu na komórki trzustki, GIP-1 pobudza proliferację komórek beta i zwiększa ich odporność na apoptozę.
Niestety GLP-1 jest szybko (okres półtrwania to zaledwie dwie minuty) inaktywowany przez enzym – peptydazę dipeptydylową-4 (DPP-4). Podjęto próby podawania natywnego GLP-1 w ciągłym wlewie podskórnym, jednak z punktu widzenia komfortu chorego taki sposób aplikacji nie stanowił akceptowalnej alternatywy terapii. Pierwszym dłużej działającym inkretynomimetykiem okazał się eksenatyd. Sekwencja aminokwasów w jego łańcuchu częściowo pokrywa się z sekwencją aminokwasów GLP-1. Jest syntetyzowany chemicznie, ale pochodzenia ma naturalne – został wyizolowany ze śliny jadowitej jaszczurki Heloderma suspectu. Jest to w tej chwili jeden z lepiej poznanych analogów GLP-1. Podatność na działanie enzymu DPP-4 wiąże się z obecnością aminokwasu alaniny w drugiej pozycji od końca łańcucha. W laboratoriach farmaceutycznych przedłużone działanie uzyskano przez modyfikację cząsteczki GLP-1 np. poprzez przyłączenie fragmentu 16-węglowego kwasu tłuszczowego (liraglutyd). Z kolei albiglutyd jest zrekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z dwóch kopii 30-aminokwasowej sekwencji zmodyfikowanego ludzkiego glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) połączonych szeregowo z albuminą ludzką w drodze fuzji genowej. Analogi GLP-1 podawane są podskórnie. Ze względu na drogę podania rekomendowane są po wyczerpaniu możliwości leczenia doustnego.
Oprócz analogów GLP-1 do lecznictwa wprowadzone zostały również tak zwane "wzmacniacze inkretynowe" – leki, które blokują aktywność enzymu rozkładającego naturalne inkretyny – DPP-4. W wyniku ich stosowania w osoczu zwiększa się ilość aktywnych hormonów. Po podaniu tych leków wzrost GLP nie przekracza poziomów fizjologicznych, co przekłada się na mniej nasilone działania niepożądane. Jednak w odróżnieniu od agonistów receptora dla GLP–1, inhibitory DPP-4 nie opóźniają opróżniania żołądka i nie powodują redukcji masy ciała. Mogą być łączone z metforminą (dostępne są także produkty dwuskładnikowe).
Nową, ultradługodziałającą, bezszczytową insuliną podstawową jest insulina degludec. Charakteryzuje się ona bardzo długim czasem działania (ponad 40 godzin), można ją podawać raz na dobę lub nawet co dwa dni o dowolnej porze. Budowa chemiczna insuliny degludec oparta jest na modyfikacji cząsteczki insuliny ludzkiej. Po wstrzyknięciu podskórnym tworzy ona multiheksamery, które uwalniając jony cynku przechodzą w monomery wchłaniane powoli i w stałym tempie do krwi. Długi profil działania istotnie zmniejsza ryzyko nocnych niedocukrzeń. Degludec występuje także w formie preparatu połączonego z insuliną aspart.
Jak podkreślają specjaliści – leki stosowane w chorobach przewlekłych muszą być wyjątkowo bezpieczne. Działanie plejotropowe, w tym wpływ na masę ciała pacjenta stwarza wyjątkowo atrakcyjny profil działania, jednak jest i wielu sceptyków, którzy uważają, że chorzy powinni przede wszystkim pozbyć się chorobotwórczych nawyków. Wielu lekarzy wykazuje dużą wstrzemięźliwość w ordynowaniu nowych leków, inni – ubolewają na słaby dostęp tych nowych opcji terapeutycznych ze względu na barierę cenową. Z pewnością dopiero długoterminowy wgląd w rezultaty badań klinicznych pozwoli rozstrzygnąć o miejscu nowych leków w armamentarium środków przeciwcukrzycowych.
