08.2011 – „Stosowanie leków poza wskazaniami.”

   Wszystkie produkty lecznicze, które znajdują się w obrocie na rynku farmaceutycznym posiadają sprawdzony i w odpowiedni sposób udokumentowany pozytywny stosunek korzyści do ryzyka. Oznacza to, że bezpieczeństwo leku wprowadzonego do obrotu zostało korzystnie ocenione przez odnośne władze w proponowanych przez podmiot odpowiedzialny wskazaniach, przebadane na określonej grupie docelowej pacjentów w konkretnych schorzeniach i zgodnie z zaproponowanym sposobem dawkowania. Profil bezpieczeństwa oraz skuteczność nowego leku muszą zostać sprawdzone i ocenione poprzez kontrolowane badania kliniczne z randomizacją. Najczęściej to podmiot odpowiedzialny zapewnia zaplecze finansowe takiego badania. Tym samym obszar badania jest zawężony do niezbędnego minimum, właśnie ze względu na koszty związane z prowadzeniem tego typu badań. Należy podkreślić, że każde wskazanie, schemat dawkowania czy grupa docelowa pacjentów wymaga osobno zaprojektowanego badania. Prowadzenie wymaganych badań klinicznych lub dostarczenie odpowiedniej dokumentacji opisującej w wiarygodny sposób bezpieczeństwo i skuteczność rejestrowanego produktu stanowi integralny element dokumentacji rejestracyjnej. Wszystkie informacje na temat chemicznego, farmakologicznego, farmakokinetycznego oraz toksykologicznego profilu leku znajdują się w dokumencie podsumowującym dossier rejestracyjne, jakim jest Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL). Tym samym zastosowanie leku w innych niż uwzględnione ChPL wskazaniach, grupie terapeutycznej, postaci farmaceutycznej i dawce może spowodować, że pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka nie zostanie zachowany.

   Zastosowanie produktu leczniczego poza wskazaniami przedstawionymi w dokumentacji rejestracyjnej oznacza tzw. stosowanie poza wskazaniami (ang. off-label use). Stosowanie poza wskazaniami ma miejsce w przypadku, gdy:

 

–    wybrana droga podania leku nie została wymieniona w zatwierdzonej ChPL;
–    grupa docelowa pacjentów nie została ujęta w ChPL np. dzieci;
–    zastosowano lek we wskazaniu, które nie zostało uwzględnione w ChPL, a istnieją rzetelne i wiarygodne dowody potwierdzające jego skuteczność i bezpieczeństwo (badania kliniczne z randomizacją, zalecenia towarzystw medycznych) lub pozwalające oczekiwać, że lek w proponowanym wskazaniu będzie skuteczny i bezpieczny.

 

   W przypadku stosowania poza wskazaniami nie jesteśmy w stanie przewidzieć skuteczności oraz bezpieczeństwa produktu leczniczego. Wynika to z faktu, że dwa główne parametry leku zostały ocenione u konkretnej populacji pacjentów z konkretnymi jednostkami chorobowymi. W prowadzonych badaniach klinicznych jest tendencja to otrzymania jak najbardziej jednorodnej grupy badanej celem wykluczenia czynników, które mogłyby zakłócać ostateczny wyniki badania. Dlatego też pacjenci zaklasyfikowani do badania mają najczęściej tą samą jednostkę chorobową znajdująca się w podobnym stopniu zaawansowania, nie towarzyszą im inne zmiany chorobowe i tym samym najczęściej nie przyjmują innych leków. Uzyskanie jak najbardziej homogennej grupy pozwala na wyeliminowanie takich czynników, jak potencjalne interakcje z innymi lekami czy produktami spożywczymi czy zmiana farmakokinetyki badanego leku na skutek niewydolności niektórych narządów (wątroby, nerek). Ograniczenia dotyczące badanych schorzeń do jednej lub dwóch jednostek chorobowych z góry narzucają ograniczoną liczbę wskazań. Co więcej, w badaniach klinicznych nie uczestniczą dzieci, kobiety w ciąży oraz karmiące piersią, które później mogą stanowić potencjalnie grupy docelowe dla danego produktu leczniczego.

 

   Na podstawie informacji z końca lat 90-tych wiemy, że odsetek przypadków stosowania leków poza wskazaniami dla wskazań internistycznych wynosił około 10%, w przypadku leków onkologicznych był on już na poziomie 40%, a dla oddziałów pediatrycznych wynosił aż 90%. Nie bez powodu stosowanie leków poza wskazaniami drastycznie rośnie dla grupy pediatrycznej, ponieważ jest to jedna z niewielu grup docelowych pacjentów, które z założenia nie uczestniczą w badaniach klinicznych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo danego preparatu. Wyeliminowanie dzieci, kobiet w ciąży, karmiących piersią oraz osób z zaawansowaną niewydolnością wątroby czy nerek powoduje, że bardzo często właśnie w tych grupach prowadzi się terapię poza wskazaniami. Wskazaniami do prowadzenia takiej terapii jest m.in. wyczerpanie alternatywnych metod leczenia, wiarygodne i poparte licznymi publikacjami naukowymi doniesienie na temat skuteczność danego produktu w danym schorzeniu oraz wieloletnia, ugruntowana praktyka kliniczna (dotyczy to szczególnie populacji pediatrycznej oraz kobiet w ciąży). Stosowanie poza wskazaniami na oddziałach neonatologii obwarowane jest wysokim ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku tej grupy terapeutycznej nie tylko zmianie musi ulec schemat dawkowania, który jest dostosowany do masy ciała dziecka ale również forma podania (najczęściej płynna lub w postaci czopków) oraz sama farmakokinetyka leku. Proces adsorpcji, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania dla populacji pediatrycznej wygląda zupełnie inaczej niż dla populacji osób dorosłych. W przypadku chorób onkologicznych często właśnie terapia poza wskazaniami jest jedyną możliwością niesienia pomocy osobie chorej. Jednak prowadzenia tego typu leczenia powinno odbywać się w warunkach szpitalnych, terapia powinna być zaordynowana przez lekarza ze specjalizacją onkolog oraz zaproponowane zastosowanie powinno być zgodne z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.

 

   W Stanach Zjednoczonych 1 na 5 przepisywanych recept zawiera lek poza wskazaniami, z czego około 75% tych wskazań nie ma uzasadnienia w publikacjach ani zaleceniach towarzystw medycznych. Najczęściej lekami przepisywanymi poza wskazaniami są: leki nasenne, przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, antybiotyki, przeciwhistaminowe czy narkotyczne leki przeciwbólowe. Pomimo ewidentnego nadużycia stosowania poza wskazaniami, wprowadzenie całkowitego zakazu tego typu praktyki doprowadziłoby do zahamowania cięgle rozwijającej się i często pozytywnie zaskakującej farmakoterapii. Należy pamiętać, że lek znajdujący się już w obrocie nadal podlega ocenie klinicznej odnośnie jego skuteczności, a przede wszystkim bezpieczeństwa. I zdarza się, że po dopuszczeniu do obrotu rejestrowane są nowe, dotąd nieznane wskazania do stosowania, bądź rejestrowane są niespodziewane działania niepożądane. Evidence Based Medicine (EBM) to medycyna, która opiera się ma dowodach naukowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa produktów leczniczych opublikowanych w czasopismach medycznych oraz opinii towarzystw naukowych dostarczonych w momencie, gdy produkt leczniczy znajduje się już w obrocie. Stosowanie poza wskazaniami ma swoje praktyczne uzasadnienie dla takich chorób jak nowotwory, czy zaburzenia układu odpornościowego. Prowadzenie takiej terapii jest niejednokrotnie jedyną szansą na ustabilizowanie stanu zdrowia czy możliwość powrotu do zdrowia ciężko chorego pacjenta. To dzięki nowatorskim zastosowaniom substancji o ugruntowanym zastosowaniu możliwe jest poszukiwanie ciągle nowych zastosowań. Bardzo dobrym przykładem jest aspiryna, która początkowo stosowana była wyłącznie jako lek przeciwgorączkowy, przeciwbólowy i przeciwzapalny. Po 50 latach stosowania okazało się, że wykazuje ona pozytywne działanie w zapobieganiu nawrotowym zawałom serca. Zajęło następnych kilka, a nawet kilkanaście lat, jak firmy farmaceutyczne przeprowadziły odpowiednie badania, które udowodniły podejrzewaną skuteczność. Jednak w międzyczasie lekarze, na podstawie praktyki klinicznej i opublikowanych badań, przepisywali kwas acetylosalicylowy u osób zagrożonych zawałem mięśnia sercowego. Dzięki takiej postawie ocalonych zostało setki a nawet tysiące osób, które najprawdopodobniej nie przeżyłyby kolejnego zawału. Jak pokazuje historia stosowanie poza wskazaniami istotnie wpływa na poszerzenie wskazań dla danego leku. Innym przykładem są leki z grupy beta-blokerów (np. propranolol, metoprolol), gdzie na podstawie mechanizmu działania leku oraz praktyki lekarskiej stwierdzono, że leki z tej grupy są tak samo skuteczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jak w leczeniu dusznicy bolesnej i zawale mięśnia serowego. Istniej również druga strona medalu. W listopadzie 2006 roku w opublikowanym artykule w Wall Street Journal opisano, że stosowany w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach fentanyl (ActiQ), aż w 80% przypadków przepisywany był poza wskazaniami. Wskazaniami zarejestrowanymi było uśmierzanie silnego bólu towarzyszącego chorobom nowotworowym, podczas gdy lekarze przepisywali go w leczeniu bólów migrenowych oraz pleców.

 

   Stosowanie poza wskazaniami w oparciu o stanowisko Ministerstwa Zdrowia z 14 grudnia 2006 roku oraz zasady etyczne uwzględnione w Deklaracji Helsińskiej z 1964 r. powinno być poprzedzone czynnościami mającymi na celu sprawdzenia istnienia innych metod leczenia o udowodnionej skuteczności w zaproponowanym wskazaniu, uzyskania pisemnej zgody pacjenta oraz poinformowanie go o możliwości wystąpienia trudnych do przewidzenia działań niepożądanych oraz monitorowanie stanu zdrowia pacjenta w trakcie prowadzonej terapii. Należy również brać pod uwagę inny aspekt tego zagadnienia jakim jest odpowiedzialność prawna. Jeśli lek stosowany jest zgodnie ze wskazaniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, odpowiedzialność za jego bezpieczeństwo ponosi podmiot odpowiedzialny, natomiast jeśli lekarz przepisał dany produkt leczniczy poza wskazaniami, pełną odpowiedzialność za ewentualne działania niepożądane ponosi lekarz.

 

dr n. farm. Anna Serafin
Specjalista ds. Pharmacovigilance
Aflofarm