08.2011 – „Jakość w rozwoju produktu leczniczego.”

Jakość produktu leczniczego to pojęcie, które nieodmiennie kojarzy się apteką, wytwórnią farmaceutyczną, zawodem farmaceuty. Jakość produktu leczniczego to synonim pewności, zaufania oraz gwarancji odpowiedniego i bezpiecznego działania leków. Kupując leki w aptece nie myślimy o tym, że za tabletkami w ładnym opakowaniu kryje się praca wielu ludzi, ich wkład intelektualny oraz wiele wykonanych testów i analiz.

Ewolucja zagadnień związanych
z jakością produktu leczniczego

Sama jakość produktu leczniczego i jej zapewnienie jest obecne w regulacjach prawnych przemysłu farmaceutycznego już od końca lat 60-tych XX wieku. W 1969 roku na XXII Światowym Zgromadzeniu Zdrowia w 1969 r. uchwalono rezolucję stanowiącą:

– WHO Certification on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce, system świadectw jakości leków eksportowanych
oraz
– Good Practices in the Manufacture and Quality Control of Drugs, zasady dobrej produkcji i jakościowej kontroli leków.

Produkcja leków i ich kontrola miała się odbywać zgodnie z ustalonym reżimem, by doprowadzić do należytego produktu finalnego. Kolejne regulacje wydawane w następnych latach odnosiły się do nadal procesu wytwarzania produktów leczniczych. Dopiero w ostatnich latach pojawiły się zalecenia dotyczące jakże ważnego, a dotąd pomijanego przez wytyczne, etapu rozwoju produktu leczniczego.

W roku 2005 ICH wydała zalecenia Q9 (w fazie konsultacji), dotyczące metod stosowanych zarządzaniu ryzykiem, natomiast w roku 2008 ICH pojawiły się zalecenia Q8 (w fazie konsultacji), dotyczące prac rozwojowych.

Nowa interpretacja GMP skierowana jest na zapewnienie jakości produktów w oparciu o szeroko pojętą analizę ryzyka, której celem jest identyfikacja tych elementów systemów wytwarzania, które mogą istotnie wpływać na jakość produkowanego leku.

Etapu rozwoju produktu leczniczego

Rozwój generycznego produktu leczniczego, jest tym etapem „życia” leku, który jest całkowicie niewidoczny dla pacjenta i nabywcy leków. W tym okresie rozwoju formy leku i technologii wytwarzania trwa intensywna praca zespołu projektowego, w skład którego wchodzi grupa ludzi o różnorodnych kompetencjach. W grupie projektowej uczestniczą: menadżer projektu, technolog form leków, analityk, technolog syntez, specjaliści ds. zapewnienia jakości, ds. rejestracji leków, ds. opakowań, mechanik, specjaliści ds. BHP i ochrony środowiska. Można śmiało stwierdzić, że w rozwoju produktu leczniczego uczestniczą niemal wszystkie działy wytwórni farmaceutycznej.

Podczas rozwoju generycznego produktu leczniczego można wyodrębnić kilka etapów:

•   ETAP ZERO – generowanie pomysłów oraz ich wstępna selekcja; tego inicjującego przyszłe działania etapu nie uwzględnia się w kalendarzu życia danego projektu;
•   ETAP PIERWSZY – rozpoczęcie projektu; polega na wstępnej ocenie zakresu prowadzonych prac, budowaniu grupy projektowej, rozpoznaniu sytuacji patentowej i rejestracyjnej, będących głównymi ograniczeniami realizowanego przedsięwzięcia, determinującymi przyszłe działania;
•   ETAP DRUGI – opracowanie składu jakościowo-ilościowego, technologii wytwarzania oraz metod badania produktu leczniczego;
•   ETAP TRZECI – wytworzenie serii rejestracyjnych produktu leczniczego;
•   ETAP CZWARTY – przygotowanie dokumentacji rejestracyjnej produktu leczniczego; polega na opracowaniu raportów z przeprowadzonych badań jakościowych, klinicznych i p/klinicznych, zgodnie z wymaganiami międzynarodowego prawa farmaceutycznego;

Poniżej w Tabeli 1 przedstawiono przykładowy harmonogram realizacji projektu.

Tabela 1. Harmonogram realizacji rozwoju produktu generycznego.

Lp.	Nazwa etapu	Czas trwania czynności [dni]
	ETAP ZERO – generowanie pomysłów (wstępna selekcja)	0
	generowanie pomysłów, wybór produktów leczniczych proponowanych do rozwoju, ocena potencjału rynkowego wybranych, proponowanych produktów, wybór produktu leczniczego do rozwoju	0
	KAMIEŃ MILOWY 1 – OTWARCIE PROJEKTU	2008.04.08
	ETAP PIERWSZY – wstępna ocena zakresu prac	0
1	budowanie grupy projektowej	60
2	przegląd danych literaturowych	76
3	przygotowanie raportu patentowego wersja 1	12
4	wstępny wybór wytwórcy substancji czynnej (API)	14
5	zamówienie próbek substancji czynnej wraz z dokumentacją rejestracyjną opisującą jej jakość, stabilność, drogę syntezy (DMF)	32
6	spotkanie zespołu projektowego	0
	KAMIEŃ MILOWY 2 – REALIZACJA PROJEKTU	2008.07.13
	ETAP DRUGI – rozwój formulacji produktu leczniczego (skala laboratoryjna)	291
	FAZA 1 – substancja czynna	25
7	odbiór próbek substancji czynnej	0
8	badanie próbek substancji czynnej (wł. fizyko – chemicznych)	20
9	ocena dokumentacji rejestracyjnej opisującej jakość substancji czynnej (DMF)	20
	FAZA 2 – produkt leczniczy	201
10	badania preformulacyjne	23
11	opracowanie składu produktu leczniczego	120
12	wstępne badania stabilności produktu leczniczego/td>	60
13	optymalizacja technologii, zwiększenie wielkości serii	40
14	zamówienie substancji czynnej do wytworzenia serii optymalnych	0
15	kwalifikacja dostawcy substancji czynnej	40
	FAZA 3 – wytworzenie serii optymalnych	25
16	wytworzenie serii weryfikacyjnych, badania analityczne	25
	FAZA 4 – walidacja metod analitycznych i ich transfer do laboratorium kontroli jakości (KJ)	70
17	walidacja metod analitycznych i ich transfer do laboratorium KJ	70
	KAMIEŃ MILOWY 3 – ZAMKNIĘCIE ROZWOJU TECHNOLOGII	2009.09.23
	ETAP TRZECI – wytworzenie serii rejestracyjnych	150
	FAZA 1 – wytworzenie serii rejestracyjnej i biorównoważnościowej	150
18	przygotowania do wytworzenia serii rejestracyjnych i biorównoważnościowej	5
19	wytworzenie serii biorównoważnościowej, badanie KJ	10
20	wytworzenie serii rejestracyjnych, badanie KJ	5
21	badania stabilności wytworzonych serii	130
22	przygotowanie wzorów opakowań i ulotki	30
	FAZA 2 – re-ewaluacja potencjału rynkowego	20
23	kolejna ocena potencjału rynkowego	20
	FAZA 3 – biorównoważność	125
24	zwolnienie produktu leczniczego do badania biorównoważności (BE)	5
25	wysyłka produktu do badania BE	5
26	wstępny raport z badania BE	90
27	końcowy raport z badania BE	20
	KAMIEŃ MILOWY 4 – ZAMKNIĘCIE ROZWOJU PRODUKTU LECZNICZEGO	2010.04.12
	ETAP CZWARTY – przygotowanie dokumentacji rejestracyjnej	155
28	uzgodnienie z agencją rejestracyjną terminu dostarczenia dokumentów	0
29	przygotowanie dokumentacji jakościowej (moduł 3)/wraz z raportem eksperta oceniającym jakość produktu leczniczego	67
30	przygotowanie raportu oceniającego z przeprowadzonych badań klinicznych i p/klinicznych	20
31	przygotowanie 6-miesięcznego raportu z badań stabilności produktu leczniczego	0
32	zakończenie prac nad dossier rejestracyjnym	10

Jak wynika z powyższej tabeli, od „otwarcia projektu” do momentu „zamknięcia rozwoju produktu leczniczego” upływa obecnie około dwa lata.

Do niedawna każda z wytwórni farmaceutycznych kierowała się własnym „know-how” podczas rozwoju produktów leczniczych. Etap opracowania formy leku trwał nawet kilka lat. Często nie podlegał analizie ekonomicznej.

Obecnie rozwój leku musi być procesem efektywnym, utrzymanym w ramach czasowych, co ma zagwarantować wyprzedzenie konkurencji w wejściu na rynek. Od kilku lat można zaobserwować w przemyśle farmaceutycznym nowy trend w rozwoju produktów leczniczych. Jest to Quality by Design (QbD), czyli jakość przez projekt.

Nowoczesne koncepcje w rozwoju produktu:
Quality by Design (QbD)

W celu zrealizowania zaplanowanych zadań centra badawczo-rozwojowe posługują się nowoczesnymi metodami statystyczno-analitycznymi, które są zalecane przez ICH Q8.

Według ICH Q8 pojęcie jakość farmaceutyczna przez projekt (QbD) to systematyczne podejście do rozwoju, które rozpoczyna się ze zdefiniowaniem celów i kładzie nacisk na zrozumienie produktu i procesu wraz z kontrolą procesu i zarządzania ryzykiem.

Niżej wymienione narzędzia Quality by Design (QbD) to:

1)   Design of Experiments (DoE) – metodyka projektowania doświadczeń, która pozwala na optymalny dobór składu produktu oraz badanie i optymalizację procesu wytwarzania. Parametry objęte badaniem określają tzw. przestrzeń projektową (Design Space) o granicach wytyczonych przez ekstrema zmiennych niezależnych.
2)   Ocena ryzyka – identyfikacja punktów krytycznych procesu, które mogą mieć wpływ na jakość i związany z tym aspekt prawdopodobieństwa wystąpienia szkody oraz strat, które szkoda może spowodować. W ocenie ryzyka należy odpowiedzieć na pytania: co może pójść źle? Jakie jest prawdopodobieństwo wystąpienia tego zdarzenia i jego konsekwencje?
3)   Technologia Analizy Procesu (PAT) – gruntowne zrozumienie procesu wytwarzania. Jakość w ujęciu nie może być oceniana przez badanie produktu; powinna być „wbudowana w produkt” lub zagwarantowana przez projekt procesu.

Quality by Design (QbD) określa, że opracowanie technologii wytwarzania leku powinno uwzględniać następujące zagadnienia:

•   zdefiniowanie docelowej jakości produktu;
•   projekt i rozwój formulacji oraz procesu tak, żeby zapewnić docelową jakość produktu;
•   zidentyfikowanie cech postaci leku o krytycznym znaczeniu dla jakości (nazywane krytycznymi atrybutami jakości Critical Quality Attributes (CQA));
•   wytypowanie parametrów krytycznych wytwarzania postaci leku (Critical Process Parameters (CPP));
•   optymalizacja zakresów operacyjnych parametrów krytycznych;
•   opracowanie metod kontroli procesu produkcyjnego, które powinny umożliwić uzyskiwanie produktu o wysokiej jakości w sposób powtarzalny.

W ostatnich latach dokonuje się zmiana w podejściu do zarządzania jakością podczas rozwoju produktu leczniczego. Dobrą jakość produktu gwarantują nie tylko pozytywne wyniki analizy produktu leczniczego w laboratorium kontroli jakości, ale przede wszystkim długofalowe i przemyślane działania podczas jego rozwoju.

Barbara Głowiś
ICN Polfa Rzeszów S.A.

Piśmiennictwo:
1.   ICH, Q8 Pharmaceutical development, 2008.
2.   ICH, Q9 Quality risk management, 2005
3.   FDA, Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century – A Pisk-Based Approach, Final Report, 2004
4.   FDA, Guidance for Industry PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing and Quality Assurance, 2004.