07.2010 – „Wysokie temperatury, a jakość leków.”

lipiec 2010, nr 47/25 online

WYSOKIE TEMPERATURY A JAKOŚĆ LEKÓW

   Wysoka jakość produktu leczniczego jest gwarancją jego skuteczności oraz zapewnia bezpieczeństwo terapii. Innymi słowy, aby lek mógł działać zgodnie z przeznaczeniem oraz powodować jak najmniej działań niepożądanych, jego jakość powinna być na jak najwyższym poziomie i nie ulegać zmianie od momentu wytworzenia, do momentu spożycia leku przez pacjenta. Po stronie wytwórców leży odpowiedzialność za zapewnienie odpowiedniej jakości preparatów leczniczych, co wiąże się z przestrzeganiem norm, stosowaniem bezpiecznych i nowoczesnych technologii oraz przeprowadzaniem rygorystycznej kontroli jakości na każdym etapie wytwarzania leku. Do czynników wpływających na jakość produktu leczniczego należą jakość surowców wyjściowych, produktów pośrednich, rozpuszczalników, katalizatorów, czy odczynników wykorzystywanych w procesie wytwarzania leku i ocenianych na podstawie otrzymanych od wytwórcy charakterystyk oraz specyfikacji. Sam proces wytwarzania podlega walidacji i jest przeprowadzany w odpowiednio wyposażonych pomieszczeniach, spełniających wymagania GMP (Good Manufacturing Practice) zgodnie z obowiązującymi specyfikacjami i procedurami. Personel, który bierze udział w procesie produkcyjnym jest wyszkolony i wyspecjalizowany w zakresie, za który jest odpowiedzialny (osoba odpowiedzialna QP). Tak wytworzony lek przed wprowadzeniem do obrotu przechodzi szereg badań jakościowych i ilościowych potwierdzających jego skład, czystość oraz trwałość. Ponadto, opracowywana jest również dokumentacja oceniająca jego profil farmakologiczny, farmakokinetyczny oraz toksykologiczny. Podstawowe wymagania jakościowe oraz metody badań produktów leczniczych i ich opakowań oraz surowców farmaceutycznych określa Farmakopea Polska, lub odpowiednie farmakopee uznawane w państwach członkowskich Unii Europejskiej. Przeprowadzenie wymienionych czynności oraz opracowanie niezbędnej dokumentacji jest gwarancją wytwórcy, lub podmiotu odpowiedzialnego, że produkt leczniczy spełnia wymogi jakości i bezpieczeństwa. Jednocześnie wytwórca, lub podmiot odpowiedzialny wyznacza termin/okres/datę ważności, w którym gwarantuje pełną wyjściową wartość leku, z dodatkową adnotacją o warunkach jego przechowywania. Termin ważności leku jest wyznaczany w oparciu o badania stabilności, które oceniają trwałość chemiczną, fizyczną, mikrobiologiczną, biofarmaceutyczną i toksykologiczną leku. Stabilność leku jest to zdolność produktu leczniczego do zachowania wymaganych cech i właściwości w zakresie ustalonych granic przechowywania przez określony czas w ustalonych badaniami warunkach. Stabilność leku oceniana jest w dwóch aspektach, jest to ocena postaci farmaceutycznej oraz substancji czynnej (badania podstawowe substancji czynnej mają na celu poznanie czynników powodujących lub przyśpieszających rozkład, ewentualnych wizualnych charakterystycznych cech rozkładu, charakteru reakcji rozkładu oraz badania jej kinetyki).

W chwili obecnej stosuje się następujące rodzaje badań stabilności leku:
•    Badania stresowe, w których oceniane są produkty rozkładu oraz dokonuje się wyboru optymalnych metod analitycznych do ich oceny. Dla producenta najistotniejszym jest tu określenie czasu spadku zawartości substancji czynnej o 10%, wyznaczającego datę ważności preparatu. Badanie pełnej kinetyki rozkładu gotowej postaci leku jest trudne lub wręcz niemożliwe do wykonania, dlatego w metodyce stosuje się pewne uproszczenia zaproponowane przez Kennona lub Rogers’a.
•    Badania przyśpieszone, które mają na celu określić warunki przechowywania leku, odnoszą się głównie do określenia trwałości preparatów farmaceutycznych w warunkach podwyższonej temperatury, zwiększonej wilgotności powietrza, natężenia światła i dostępności tlenu. Ponadto warunki przechowywania muszą być dostosowane do konkretnych stref klimatycznych (I, II, III, IV), gdzie w przypadku państw UE jest to strefa I i II. Metodykę badania termicznego przyśpieszonego starzenia leków, opartą na zasadach kinetyki chemicznej, jako pierwsi przedstawili Garrett i Carter.
•    Badania długookresowe wyznaczają okres ważności leku. Mogą one dotyczyć zarówno pojedynczych substancji leczniczych jak i całego leku, jako postaci farmaceutycznej.

   Okres odpowiedzialności, zgodnie z ustawą o środkach farmaceutycznych i odurzających oraz artykułach sanitarnych z 1951 roku (Dz. U. Mz i OS nr 1, poz. 4) i uzupełniającymi ją rozporządzeniami jest to czas, w którym producent ponosi odpowiedzialność za wytworzenie preparatu w sposób zgodny z obowiązującymi przepisami oraz za jego tożsamość i jakość. Ważnym parametrem, który pozwala na utrzymanie tej jakości są warunki przechowywania. Zarówno hurtowanie, jak i apteki mają obowiązek transportowania i przechowywania produktów leczniczych i wyrobów medycznych zgodnie z zaleceniami producenta i podmiotu odpowiedzialnego. Wszystkie kontrolowane przez Główny Inspektorat Farmaceutyczny placówki, w których prowadzi się obrót produktami leczniczymi muszą być odpowiednio przystosowane do magazynowania leków, szczególnie tych wrażliwych na wysokie temperatury (termolabilnych) poprzez przechowywanie ich w lodówkach, jak również wyposażenie pomieszczeń w klimatyzację, która szczególnie latem zapewnia optymalną temperaturę wszystkim lekom. Apteka jest zobligowana do posiadania stref, w których leki są przechowywane w zakresie temperatur od 2 do 8°C (lodówek). Termolabilność leków wynika zarówno z obecności w nich substancji aktywnych (preparaty pochodzenia biologicznego np. szczepionki, insuliny, niektóre hormony), które pod wpływem temperatury ulegają rozkładowi, jak i form farmaceutycznych, które determinują lek w kierunku wyższej wrażliwości szczególnie na wysoką temperaturę (czopki, globulki, maści, kremy). Jest to grupa produktów, które powinny być transportowane i przechowywane w tzw. nieprzerwalnym łańcuchu zimna, czyli w zakresie temperatur między +2 a +8˚C. Oznacza to, że od momentu produkcji, poprzez dystrybucję, aż po wprowadzenie do obrotu (sprzedaży) lek musi być przechowywany w odpowiednio niskiej temperaturze. Doprowadzenie do sytuacji, w której produkt jest narażony na wyjście spoza zalecanego zakresu temperatur może spowodować obniżenie jakości leku. Farmaceuta sprzedający taki lek powinien poinformować pacjenta o szczególnych warunkach jego przechowywania i transportu. Brak dopełnienia przez farmaceutę tego obowiązku może skutkować utratą skuteczności terapeutycznej leku i zagrozić bezpieczeństwu jego stosowania.
   Okres wakacyjny jest czasem urlopów i  odpoczynku. Większość pacjentów przed wyjazdem zgłasza się do apteki, aby wyposażyć swoją apteczkę w niezbędne leki i opatrunki. W zaproponowanej przez nas apteczce powinny znaleźć się uniwersalne i najprostsze w użyciu leki, które znajdą swoje zastosowanie w przeziębieniu, bólu gardła, chrypce, kaszlu, gorączce, oraz stosowane są w chorobie lokomocyjnej czy przy zatruciach pokarmowych. Należy również pamiętać o zaproponowaniu podstawowych środków opatrunkowych, takich jak plaster, bandaż, czy woda utleniona, jak również preparatów odstraszających owady, stosowanych po ukąszeniu lub na poparzoną skórę. Wszystkie przez nas zaproponowane produkty lecznicze do chwili wydania z apteki przechowywane są zgodnie z obowiązującymi dla nich wymaganiami. Zadaniem farmaceuty jest nie tylko pomoc w skompletowaniu pełnej i odpowiedniej do wymogów pacjenta apteczki, ale również poinformowanie go o warunkach przechowywania leków. Taka informacja powinna być przekazana każdemu pacjentowi, ponieważ okres letni to czas wysokich temperatur, często połączonych z wysoką wilgotnością. Narażenie leków na działanie wysokich temperatur może skutkować utratą przez nich właściwości terapeutycznych, lub co gorsza powstaniem szkodliwych dla zdrowia produktów rozkładu. Może dochodzić również do zmian fizycznych spowodowanych nietrwałością substancji pomocniczych, które głównie dotyczą zmian postaci leku oraz zmian organoleptycznych, takich jak barwa, smak, zapach. Trwałość chemiczna jest najważniejszą właściwością leku i zależy ona w znacznej mierze od warunków, w jakich lek jest przechowywany. Reakcje chemiczne przebiegają najszybciej w roztworach wodnych, wolniej w zawiesinach, najtrwalsze są suche postacie leku. Rozkładać mogą się zarówno substancje lecznicze, jak i substancje pomocnicze wchodzące w skład postaci leku, które mogą wchodzić ze sobą w reakcje, tworząc bardziej toksyczne związki. Na przykład długo przechowywane preparaty z tetracykliną mogą powodować zaburzenia w czynności nerek. Odkryto, że przyczyną tego jest jeden z produktów rozkładu tetracykliny. Informacja o warunkach przechowywania leków jest szczególnie istotna w przypadku pacjentów udających się do ciepłych krajów (III i IV strefa klimatyczna), gdzie warunki atmosferyczne znacznie odbiegają od panujących w naszej strefie klimatycznej (I i II strefa klimatyczna). Leki dopuszczone do obrotu na terenie Unii Europejskiej mają wyznaczoną datę ważności w oparciu o testy stabilności wykonane dla zakresów temperatur i wilgotności niższych niż panujące w strefach klimatycznych III i IV. Tym samym należy dbać o to, aby leki niewymagające specjalnych warunków przechowywania, trzymać w pokojach hotelowych w temperaturze nie przekraczającej 25˚C i w miejscach o małym nasłonecznieniu. W przypadku leków wymagających niskich temperatur warto zadbać o ich właściwy transport w torbach termoizolacyjnych lub w specjalnie do tego przystosowanych lodówkach. Należy pamiętać, że część produktów wymagających niskich temperatur, może być przechowywanych w temperaturze do 25˚C przez maksymalnie 30 dni. Wszystkie te informacje powinny zostać przekazane pacjentowi przez farmaceutę w momencie wydawania leku z apteki.

fot. dreamstime