05.2012 – „Materiał medyczny, czy postać leku?”
maj 2012, nr 69/47 online
MATERIAŁ MEDYCZNY,
CZY POSTAĆ LEKU?
Na każdym kroku codziennego życia obserwujemy, że po epoce kamienia łupanego, brązu, żelaza nastała w czasach dzisiejszych epoka polimerów. Większość otaczających nas przedmiotów zbudowana jest ze sztucznych wielkocząsteczkowych związków. Niesłychany rozwój chemii polimerów oraz szczególne właściwości tych związków przyczyniły się do istotnego ich udziału w naszym życiu. Także w dziedzinach medycznych udział tworzyw polimerowych jest bardzo duży. Polimery służą nam nie tylko jako bardzo dobry materiał do wytworzenia różnego rodzaju sprzętu medycznego – strzykawek, cewników, stentów, protez i implantów ale także mają jako substancje pomocnicze podstawowe znaczenie w wytwarzaniu postaci leków o przedłużonym i/lub kontrolowanym uwalnianiu. Często te same materiały polimerowe wykorzystywane są zarówno w jednym jak i w drugim przypadku. Właściwości materiału polimerowego, a zwłaszcza jego zdolności absorpcyjno/desorpcyjne pozwalają na połączenie zastosowań. Sprzęt medyczny może być jednocześnie użyty jako postać leku – jako implant z którego lek będzie się uwalniał ze ściśle określoną prędkością. Podejmowano w przeszłości próby zastosowania powszechnie używanych urządzeń medycznych, lecz uwalnianie z nich substancji leczniczej było niewystarczające. Powodem tego była zła konstrukcja, niewłaściwy materiał, niewłaściwy mechanizm uwalniania, a także źle dobrana substancja lecznicza.
Obecnie dostępne są wyroby medyczne spełniające również rolę nośnika leku. Skuteczne połączenie i efektywne wykorzystanie właściwości zarówno materiału medycznego, jak i uwalniającego się z niego leku wymaga rozumnego zastosowania nowych technologii i ulepszenia zarówno istniejących materiałów medycznych, jak i metod dostarczania leku w oparciu o dotychczas istniejące, z zachowaniem wszystkich wymagań prawnych.
Zgodnie z definicją zatwierdzoną przez FDA wyrób medyczny połączony składa się z co najmniej dwu składników – leku i materiału medycznego które są fizycznie, chemicznie lub w jakikolwiek inny sposób połączone i produkowane jako samodzielna jednostka. Efektywność takiego produktu nie jest niestety prostym połączeniem obecnie stosowanych technik istniejących na polu materiałów medycznych i technologii pozwalających na kontrolowane uwalnianie substancji leczniczych.
Przy tworzeniu tego typu kombinacji należy gruntownie przestudiować wiele czynników takich jak wskazanie terapeutyczne, biodostępność, progi toksyczności i efektywność w kontekście poszukiwanej terapii oraz charakter tkanki. Dodatkowo należy uwzględnić takie czynniki jak uwalnianie leku w stężeniach subterapeutycznych, które mogą powodować zaostrzenia stanu zapalnego lub indukować antybiotykooporność bakteryjną w miejscu stosowania. Trzeba pamiętać, że nawet czynniki anatomiczne i czynniki chorobowe mogą wpływać na uwalnianie substancji leczniczej.
Połączenie leku z materiałami medycznymi jest w pierwszym rzędzie podyktowane chęcią przeciwdziałania komplikacjom po zastosowaniu terapii implantacyjnej. Ponadto jest zadośćuczynieniem wizji, aby substancja lecznicza – lek działał jedynie tam, gdzie jest potrzebny. Zaletą miejscowego stosowania leku w porównaniu z jego stosowaniem ogólnym jest to, że osiągamy stężenie terapeutyczne leku jedynie w miejscu potrzebnym, nie narażając pozostałych tkanek organizmu na niepożądane działania substancji leczniczej. Dzięki temu możliwe jest zastosowanie mniejszych wymaganych dawek. Ponadto kontrola toksyczności i biodostępności leku jest większa. Oprócz tego miejscowe stosowanie antybiotyków w porównaniu ze stosowaniem ogólnym nie sprzyja indukowaniu bakteryjnej antybiotykooporności. Miejscowa terapia jest obecnie z powodzeniem stosowana w zakrzepicy, zapaleniu szpiku, zapaleniu przyzębia oraz w infekcjach spowodowanych stosowaniem materiałów medycznych.
Jednym z pierwszych nasuwających się pól zastosowań połączonych leku i materiału medycznego jest przeciwdziałanie infekcji bakteryjnej wywołanej zastosowaniem materiału medycznego – implantacji lub cewnikowania. Wszystkie stosowane materiały medyczne począwszy od soczewek kontaktowych, cewników urologicznych, rurek intubacyjnych, sztucznych zastawek serca, protez naczyniowych, protez biodrowych, kolanowych, rozruszników serca, stentów naczyniowych i innych mogą wywołać infekcję spowodowaną ich zastosowaniem.
Bardzo często dochodzi do kolonizacji implantu przez mikroorganizmy. Konsekwencją tego jest choroba pacjenta i częsta konieczność usuwania protezy. W skrajnych przypadkach może dojść nawet do śmierci pacjenta. Bakterie mogą pojawić się na materiale egzogennie – ze skóry czy narzędzi chirurgicznych lub środowiska w czasie implantacji, lub też endogennie. Kolonizacja zachodzi wówczas przez wszechobecne, niepatogenne bądź oportunistyczne bakterie, które spontanicznie zmieniają swój genotyp tworząc formy patogeniczne w skolonizowanym implancie. Do tego typu zakażenia może dojść nawet po latach od implantacji. Miejsce implantacji tworzy dość dobre środowisko do kolonizacji bakteryjnej ze względu na zmiany homeostazy i możliwości pojawienia się stanu zapalnego.
Obecnie stosowane są dwie zasadnicze strategie w celu zmniejszenia powikłań poimplantacyjnych. Pierwsza polega na zastosowaniu powlekania polimerami tworzącymi antyadhezyjną powierzchnię. Druga to inkorporowanie bądź adsorpcja substancji przeciwbakteryjnej przez materiał tworzący implant.
Protezy kostne są wszczepiane w celu mocowania i stabilizacji złamanych kości w trakcie leczenia lub do całkowitego zastąpienia, jak w przypadku protez stawowych. Wzajemna integracja protezy i tkanki stanowi częsty problem kliniczny manifestujący się komplikacjami takimi jak zakażenia, resorpcja kości czy rozluźnienia tkanki. Często pomimo mechanicznej stabilizacji, złamania nie zrastają się albo dzieje się to wolno. Wynika stąd potrzeba zastosowania wraz z materiałem implantacyjnym leków przyspieszających neogenezę kostną.
W przypadku stosowania protez ortopedycznych dość popularną metodą zapobiegania infekcji jest wykorzystanie powszechnie używanego cementu kostnego np. polimetakrylanu metylu (PEMA) i zmieszanie go z antybiotykiem. Na rynku europejskim dostępne są już mieszaniny cementu kostnego z antybiotykami takimi jak erytromycyna, tobramycyna, gentamycyna. Uwalnianie leku z tego typu matrycy jest niedostateczne – około 10%. Natomiast może trwać przez bardzo długi czas (obserwowano niewielkie ilości uwalnianej gentamycyny w 25 lat po operacji). Dodatek substancji pomocniczych, jak na przykład laktozy może zwiększać uwalnianie antybiotyku z cementu poprzez zwiększenie porowatości materiału i tworzenie kanałów dyfuzyjnych dla leku. Wadą cementu opartego na PEMA jest ciepło, które jest wytwarzane podczas polimeryzacji oraz możliwość pozostania monomeru metakrylanu metylu. Oba te czynniki mogą oddziaływać na otaczającą tkankę powodując zahamowanie jej rozwoju. W związku z powyższym trwają poszukiwania biodegradowalnych cementów np. polimerów kwasu mlekowego i glikolowego i ich mieszanin (PLA PLGA) o większej sile wiązania niż PEMA. Biodegradowalne polimery zapewniają też wydajniejsze i bardziej kontrolowane uwalnianie substancji leczniczej.
Stosowanie stentów jest obecnie najczęściej stosowaną metodą leczenia miażdżycy naczyń wieńcowych. Podstawowym powikłaniem po stosowaniu stentów jest restenoza. W leczeniu tego powikłania ogólne stosowanie leków przynosi ograniczone rezultaty głównie ze względu na ich słabą biodostępność, toksyczność i niewystarczające stężenie w miejscu działania. Wyjściem z tej sytuacji jest zastosowanie nowych stentów uwalniających lek (DES – Drug Eluting Stents). W DES między innymi stosowane są immunosupresanty jak sirolimus, i jego analogi, leki antyproliferacyjne np. palitaxel, aktinomycyna, angiopeptyna, leki antymigracyjne jak batimastat. Odpowiednio dobrana substancja lecznicza może być zaadsorbowana na strukturze stentu, bądź inkorporowana do jego struktury, bądź może stanowić element powlekający stent. Stosowanie DES daje możliwość przedłużonego uwalniania substancji leczniczej np. sirolimus i paklitaxel są uwalniane z tego typu stentów w czasie ponad dwóch lat.
Obecnie dostępne na rynku DES są powlekane cienką niebiodegradowalną powłoką polimerową (np. z kopolimerów polimetakrylowych) odpowiednio dobranych pod kątem rozpuszczalności i uwalniania substancji leczniczej. a także zgodności tkankowej. Ta warstwa polimeru jest nasycona niewielką dawką leku, ok. 140 μg/cm2. Zróżnicowanie substancji leczniczej i techniki inkorporowania jej do macierzy polimerowej, właściwości wybranego polimeru wpływają na uwalnianie dawki inicjującej, czas całkowitego uwalniania substancji leczniczej oraz biodostępność.
Stenty mogą być także pokryte biodegradowalnym polimerem (najczęściej są to pochodne kwasu mlekowego i glikolowego). Odpowiedni czas biodegradacji zapewnia programowaną kinetykę uwalniania substancji leczniczej. Zastosowanie polimerów biodegradowalnych daje także możliwość uzyskania dwufazowej kinetyki uwalniania substancji leczniczej ze stentu. Może to być uzyskane przez zróżnicowanie stężenia substancji leczniczej, wielokrotność stosowanych warstw polimeru lub odpowiednie rozmieszczeniem warstw polimeru.
Zastosowanie klasycznych DES może mieć jednak również niekorzystne działanie – utrudnia epitelializację, sprzyja to późnej zakrzepicy w stencie. W związku z powyższym podjęto badania nad całkowicie biodegradowalnymi stentami. Tego typu stenty mogą być zbudowane z korodujących metali np. magnezu bądź z biodegradowalnych polimerów tj. kopolimery kwasu mlekowego. Między sobą różnią się one czasem biodegradacji matrycy która może trwać od 2 miesięcy do 2 lat. Nowością są także DES nie zawierające polimerów, a jedynie odpowiednio modyfikowaną mikro- bądź nanoporowatą strukturę powierzchni, która umożliwia zaabsorbowanie i uwalnianie substancji leczniczej.
Kolejnym materiałem medycznym który spełnia rolę rezerwuaru substancji biologicznie czynnej są różnego rodzaju cewniki. Cewnik do wkłucia centralnego znajduje zastosowanie zwykle na oddziałach intensywnej terapii, oddziałach hematologii lub oddziałach onkologii. Stosowany jest przy długotrwałej konieczności podawania płynów i leków dożylnych, ponieważ może pozostawać w żyle kilka tygodni, a nawet miesięcy. Niestety bywa główną przyczyną zakażeń szpitalnych związanych z infekcją krwi. Wydaje się dość istotne, aby tego typu element terapii zabezpieczyć przed możliwością zakażenia bakteryjnego. Inkorporowanie czynnika antybakteryjnego może się odbywać poprzez proste powlekanie lekiem. Odbywa się ono na zasadzie elektrostatycznego związania ujemnie naładowanej cząsteczki antybiotyku z powierzchnią cewnika przez pośrednią warstwę zaadsorbowanego na niej kationowego surfaktanta np. chlorku tridodecylometyloamoniowego (TDMAC).
Druga metoda to nasiąkanie lekiem. Uzyskuje się je przez dodanie leku do polimeru na etapie formowania cewnika w taki sam sposób, w jaki dodaje się plastyfikatora bądź stabilizatora. Zalety tego typu modyfikowanych cewników w porównaniu do cewników niemodyfikowanych zostały potwierdzone w randomizowanych badaniach.
W podobny sposób mogą być modyfikowane materiały tworzące kaniule dożylne zabezpieczając je przez zakażeniem. W tym celu wykorzystywanych z sukcesem jest wiele polimerów tj. polietylen, polimery fluorowe, polichlorek winylu, silikony i poliuretany.
Cewniki urologiczne, używane w sytuacjach, kiedy jest utrudniony naturalny odpływ moczu bądź w badaniach diagnostycznych np. cystometrii czy cystografii, też mogą być przyczyną infekcji. Stąd też wiele wysiłków włożono w modyfikację ich powierzchni tak, aby zablokować początkową adhezję bakterii oraz formowanie się bakteryjnego biofilmu. Najprostszą metodą uzyskania działania przeciwbakteryjnego jest umieszczenie cewnika w roztworze antybiotyku. Polimer z którego zbudowany jest cewnik ma zdolność absorbowania substancji leczniczej. Dotychczas przeprowadzone badania ukazały, że zanurzenie cewnika w roztworze ciprofloksacyny znacząco redukuje adhezję bakteryjną i tym samym przeciwdziała zakażeniom. Ta metoda nie pozwala jednak na przedłużone uwalniania substancji leczniczej, ponieważ lek jest adsorbowany lub absorbowany tylko fizycznie. W zabezpieczaniu przed zakażeniem cewnika urologicznego poza antybiotykami wykorzystywane są srebro i jego sole oraz nitrofurazon.
Stosukowo popularnym materiałem medycznym stosowanym przez wiele osób są soczewki kontaktowe. Szacunkowo na świecie używane są one przez ponad 100 milionów ludzi. Z drugiej strony aplikacja leków ocznych nastręcza duże problemy. Leki podawane na oko są bardzo szybko usuwane wraz z cyrkulującym płynem łzowym. Ograniczona jest także ich wchłanialność przez rogówkę. Ze względu na niewielką pojemność worka spojówkowego i płynu łzowego ilość leku podawanego jest ograniczona, tak że leki oczne muszą być podawane dość często, aby okazały się efektywne. Niejako automatycznie nasuwa się myśl o zastosowaniu soczewki kontaktowej, która pozostając na gałce ocznej stanowi rezerwuar, z którego substancja lecznicza może się uwalniać przez długi czas. Możliwości takiego zastosowania soczewek kontaktowych są przedmiotem wielu badań. Pierwszą najprostszą możliwością jest zastosowanie konwencjonalnych soczewek kontaktowych. Wykorzystuje się tu właściwości polimerów tworzących te soczewki. Polimery te takie jak polihydroksymetakrylan etylu (PHEMA) z dodatkiem aminopropylometakrylamidu (APMA) i winylopirydyną (VP), a także polimery silikonowe z dodatkiem poliwinylopirolidonu (PVP) mają zdolność absorpcji wielu substancji. Soczewka kontaktowa niejako nasiąka substancją leczniczą w czasie, kiedy jest zanurzona w roztworze tejże, a następnie może ją uwalniać do płynu łzowego.
Na poziom uwalniania substancji leczniczej z tego typu układu mają wpływ gęstość zastosowanego polimeru i hydrofobowe interakcje między cząsteczką substancji leczniczej a polimerem, zawartość wody w soczewce, grubość jej warstwy, masa cząsteczkowa leku, rozpuszczalność leku w matrycy polimerowej soczewki, a także czas na jaki soczewka pozostaje umiejscowiona na oku.
Ilość leku która może być w ten sposób załadowana do soczewki kontaktowej jest ograniczona, a uwalnianie większości leków zachodzi w okresie kilku godzin, stąd też tego typu nośniki nie nadają się za bardzo do długotrwałego dostarczania leków. Bardziej zaawansowaną koncepcją w dostosowaniu soczewki kontaktowej do dostarczania substancji leczniczej jest tworzenie soczewek dwuwarstwowych, zawierających między warstwami hydrofobową i hydrofilową soczewki płatek polimerowy z substancją leczniczą. Tego typu system dostarczania leku jest co prawda 15 razy bardziej efektywny, ale przenikalność tlenu i dwutlenku węgla przez tego typu strukturę jest niższa od wartości rekomendowanej do bezpiecznego stosowania soczewek kontaktowych.
W celu zwiększenia ilości związanej z soczewką substancji leczniczej, a jednocześnie uzyskania możliwości kontrolowania uwalniania stosuje się hydrożele o modyfikowanej powierzchni. Soczewka zawierająca tego typu polimery może związać substancję leczniczą na powierzchni. Proces odbywa się etapami. W pierwszym etapie następuje kowalentne związanie polietylenoiminy do grup hydroksylowych polimeru soczewki. Następnie zostaje przyłączona aktywna PEG-lowana biotyna, do której jest przyłączana neutravidina i liposomy zawierające lipidy połączone z PGE-lowaną biotyną. Dalszy dodatek poszczególnych składników może prowadzić do otrzymania wielowarstwowej powierzchni. Wadami tego typu systemów jest możliwość oderwania się liposomów, a także utrudniona dyfuzja tlenu przez warstwy liposomowe. Uwalniane leków z tego typu systemów ma charakter dyfuzyjny, ale jest stosunkowo trudne do regulowania. Na podobnej zasadzie oparta jest technologia związania leku na powierzchni soczewki ligandami jonowymi. Substancja lecznicza jest uwalniana z tego typu połączenia na zasadzie wymiany jonowej. Zastosowane znajdują tu hydrożele zawierające kationowe grupy funkcyjne np. produkt kopolimeryzacji propylotrimetyloaminochlorku metakrylamidu (MAPTAC) z HEMA.
Kolejną technologią która pozwala na stosowanie soczewki jako systemu dozującego środek leczniczy jest rozproszenie mikroemulsji z substancją leczniczą w soczewce. W pierwszym etapie tego procesu substancję leczniczą zamyka się w liposomach zbudowanych z dimyristoilofosfatydylocholiny (DMPC). Następnie te liposomy zostają rozproszone w materiale z którego zbudowana jest soczewka. Jeśli rozmiar nanocząstek liposomowych jest dostatecznie mały, materiał soczewkowy pozostaje transparentny. Substancja lecznicza jest uwalniana powoli z hydrożelowej matrycy soczewki. Tego typu system daje możliwość stałego uwalniania substancji leczniczej przez długi czas. Niestety, problemem jest konserwacja i trwałość w czasie tego typu systemów. Najnowszym pomysłem jest zastosowanie polimerów hydrożelowych ze śladem molekularnym. Założeniem tej metody jest samoorganizacja cząsteczek monomeru i docelowej cząsteczki substancji leczniczej podczas procesu polimeryzacji. W trakcie tego procesu cząsteczki substancji leczniczej stwarzają sobie odpowiednie przestrzenie. Efektem końcowym jest otrzymanie materiału o porowatej strukturze, gdzie konkretna substancja lecznicza może znaleźć swoje idealnie dopasowane miejsce. Dzięki temu powstały materiał ma dużo większe zdolności sorpcyjne i istnieje możliwość załadowania dużo większej porcji substancji leczniczej. W badaniach nad tego typu technologiami wykorzystywany jest między innymi tymolol i norfloksacyna w polimerach takich jak dietyloakrylamid (DEAAM), dimetylakrylamid (DMAAM) hydroksymetakrylanetylu (HEMA) i inne. Główną wadą tego typu metody jest to, że w trakcie uwalniania substancji leczniczej soczewka może ulegać deformacji. Problem nastręcza również regulacja uwalniania substancji leczniczej.
Rozwój tego typu technologii, może w stosunkowo krótkim czasie doprowadzić do potrzeby zmiany definicji postaci leku. Z przedstawionych wyżej przykładów widać wyraźnie, że popularnie stosowane materiały medyczne dzięki właściwościom polimerów, z których są wykonane mogą stanowić swoiste, szczególnego rodzaju postaci leków.
dr n. farm. Michał J. Nachajski
adiunkt
Zakład Technologii Postaci Leku,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Fot. Fotolia.com
Piśmiennictwo:
1. Zilberman M. Elsner J. Antibiotic-eluting medical devices for various applications Journal of Controlled Release 130 (2008) 202–215
2. Wu p. Grainger D. Drug/device combinations for local drug therapies and infection prophylaxis Biomaterials 27 (2006) 2450–2467
3. Kathuria P. Some aspects of drug eluting stents. International Journal of Cardiology 119 (2007) 380–383
4. Khan W. Farah S. Domb A. Drug eluting stents: Developments and current status J. Control. Release (2012), doi:10.1016/j.jconrel.2012.02.010
5. Raval A. Parikh J. Engineer C. Dexamethasone eluting biodegradable polymeric matrix coated stent for intravascular drug deliverychemical engineering research and design 8 8 ( 2 0 1 0 ) 1479–1484
6. Ribeiro A. et all. Receptor-based biomimetic NVP/DMA contact lenses for loading/eluting carbonic anhydrase inhibitors Journal of Membrane Science 383 (2011) 60– 69
7. Tieppo A. Pate K. Byrne M. In vitro controlled release of an anti-inflammatory from daily disposable therapeutic contact lenses under physiological ocular tear flow. Eur. J. Pharm. Biopharm. (2012), doi:10.1016/j.ejpb.2012.01.015.
