04.2012 – „Proszki – nie tylko recepturowe.”

   Od zarania dziejów istotą farmacji, jeszcze wtedy nie wyodrębnionej jako nauki, było uzyskanie swoistej równowagi i kompromisu między skutecznością działania środka leczniczego, a jego akceptowaniem przez pacjenta. Dzisiaj wiemy dokładnie, że aby lek spełnił swoją funkcję terapeutyczną muszą być spełnione trzy zasadnicze elementy: obecność leku w miejscu działania, w odpowiednim stężeniu i przez wystarczająco długi czas potrzebny do osiągnięcia tego efektu.

   Niezbędnym warunkiem skuteczności terapii jest dostanie się środka leczniczego do organizmu, czyli absorbcja. Jest ona w pierwszym rzędzie warunkowana występowaniem środka leczniczego w miejscu wchłaniania w rozproszeniu molekularnym (pojedyncze cząsteczki) innymi słowy najlepiej, jeśli lek jest rozpuszczony – wtedy będzie mógł się wchłonąć. Stąd też jednym z pierwszych wyzwań w farmacji praktycznej było uwarunkowanie dobrej albo przynajmniej wystarczającej rozpuszczalności środków leczniczych.

   Jedną z pierwszych metod zastosowanych w celu poprawy biodostępności było rozdrabnianie. Zmniejszenie rozmiarów powodowało zwiększanie powierzchni z jakiej lek może się rozpuszczać. Rozdrobnienie kryształu o krawędzi 1 cm do cząstek o wielkości  0,1 mikrometra zwiększa jego powierzchnię z 6 cm² do 60 m².  Dzięki odpowiedniemu rozdrobnieniu zwiększa się skuteczność nie tylko leków doustnych, ale także tych podawanych na skórę.

   W trakcie odpowiedniego rozdrabniania otrzymujemy jedną z najstarszych postaci leków pojawiającą się we wszystkich starych księgach farmaceutycznych (np. papirusie Ebersa), czyli proszki w formie rozdrobnionego surowca pochodzenia zwierzęcego, roślinnego i mineralnego.

   Większości aptekarzy proszki kojarzą się prawie wyłącznie z recepturowymi postaciami leku. Faktycznie, proszki stanowią jedną z podstawowych postaci leku robionego, ale mogą także stanowić bazę do wytwarzania wielu stałych form leków takich jak tabletki, kapsułki itp. Wiele leków i substancji pomocniczych jest dostępnych właśnie w postaci proszku i ta postać jest formą wyjściową  w dalszych procesach technologicznych.

   Sproszkowane substancje stanowią dosyć dogodne postaci leku, które pozwalają na dostosowanie prawie każdej kuracji doustnej do potrzeb konkretnego pacjenta, w zależności od wieku, masy ciała, chorób towarzyszących, a także przyjmowania innych leków. Proszki stosowane są zarówno zewnętrznie jak i wewnętrznie. Mogą być podawane doustnie, wziewnie, parenteralnie, a także transdermalnie.

   Tradycyjnie recepturowe proszki dzielone są dyspensowane bądź to w postaci fasunków, bądź wsypane do kapsułek skrobiowych. Połykanie samego proszku jest niezbyt przyjemne ze względu na często nieprzyjemny smak substancji leczniczych. Podobnie połykanie dość dużych kapsułek skrobiowych nie jest sprawą wygodną. Jakkolwiek nowoczesny przemysł i w tym względzie daje możliwość zastosowania wygodnego opakowania. Proszki recepturowe mogą być obecnie rozdzielone przez farmaceutę za pomocą kapsułkarki ręcznej. W ten sposób zostaje wytworzona postać leku znacznie łatwiejsza do aplikacji niż forma pierwotna proszku.

   Oprócz zastosowania w tradycyjnej recepturze aptecznej, proszki stanowią etap przejściowy do wytworzenia tak popularnych postaci leku jak tabletki. Szczególnie istotna jest jakość proszku jako materiału wyjściowego w technologii tabletkowania bezpośredniego. Tabletkowanie bezpośrednie jest bardzo atrakcyjnym dla przemysłu procesem technologicznym pozwalającym na komprymację bezpośrednio masy proszkowej. Tego typu technologia jest znacznie tańsza w porównaniu z technologią klasyczną wytwarzania tabletek (technologia z wytworzeniem granulatu jako etapem pośrednim). Nie każda mieszanina proszków nadaje się  jednak do bezpośredniego tabletkowania. O użyteczności mieszaniny sproszkowanych substancji leczniczych i pomocniczych w poszczególnych procesach technologicznych – między innymi w tabletkowaniu bezpośrednim – decyduje posiadanie przez nią określonych właściwości.

   Mieszanina sproszkowanych substancji leczniczych i pomocniczych powinna być odpowiednio rozdrobniona, homogenna i powinna posiadać odpowiednie właściwości sypkościowe decydujące o jej przydatności w procesach technologicznych. Wielkość ziarna masy proszkowej i samej substancji leczniczej ma znaczenie w osiągnięciu optymalnych warunków produkcyjnych leku. Po pierwsze wpływa to na szybkość rozpuszczania leku in vivo, co z kolei wpływa na poziom absorbcji i na czas w jakim następuje początek aktywności terapeutycznej. Wielkość ziarna proszku wpływa ponadto na kontrolę masy gotowej postaci leku podczas produkcji stałych postaci leku, a także wpływa na odpowiednie wypełnienie  aparatury wytwórczej np. matrycy w tabletkarce czy kapsułki.

   Zachowanie proszków o różnych rozmiarach ziaren jest różne. Różnice te wpływają często na zmianę masy podczas etapu produkcyjnego np. pakowania i tym samym mogą przyczyniać się do nieprawidłowości procesowych. Aby przeciwdziałać temu zjawisku wielkość rozdrobnienia proszku powinna być zdefiniowana podczas wytwarzania i powinna być możliwie jak najbardziej ujednolicona. W aptece przy sporządzaniu proszków recepturowych, szczególnie tych do użytku zewnętrznego, wymogi odpowiedniego rozdrobnienia są nałożone przez Farmakopeę. Farmaceuta przygotowujący proszki recepturowe powinien kontrolować właściwe rozdrobnienie stosując odpowiednich rozmiarów sita apteczne.

   Ustalenie rzeczywistej wielkości proszku nie jest sprawą łatwą. Przy dość dużym stopniu rozdrobnienia nie jesteśmy w stanie zmierzyć wszystkich trzech wymiarów powstałych cząstek. W związku z tym przy dużym rozdrobnieniu cząstki charakteryzowane są jedynie średnicą. Pomiar jest oparty na hipotetycznym założeniu, że rozdrobnione cząstki mają kształt kuli i z tego względu jest tylko przybliżeniem w stosunku do faktycznych rozmiarów cząstki.

   Ponieważ masa proszkowa składa się z cząstek o różnych rozmiarach, dość istotne przy określaniu jej właściwości jest ustalenie rozkładu wielkości w formie histogramu umożliwiającego interpretację procentowej ilości cząstek o danym rozmiarze. Właściwy wąski rozdział masy świadczy nie tylko o homogenności mieszaniny proszku, ale także o tym, że w trakcie procesów technologicznych, pakowania i przechowywania masy proszkowej nie dojdzie do niebezpiecznego rozdziału substancji. Segregacja mieszaniny proszkowej spowodowana najczęściej wibracjami, jest wynikiem przesuwania się cięższych cząstek na spód mieszaniny, a lekkich w górę. Gęstość cząstek ma dużo większe znaczenie przy segregacji bardzo drobnych proszków niż siły tarcia i kohezji.    

   Obecnie najczęściej stosowaną metodą pomiaru wielkości cząstek oprócz analizy sitowej są metody turbidymetryczne z użyciem wiązki laserowej. Właściwości sypkościowe masy mają wpływ na wiele procesów technologicznych np. na proces mieszania, którego wynikiem powinno być otrzymanie równomiernego homogennego materiału, proces tabletkowania i kapsułkowania, gdzie właściwości te będą determinowały właściwe wypełnienie, czy to matrycy czy kapsułki. Ponadto właściwości te wpływają też na tendencję do rozdziału mieszaniny proszków. Właściwości sypkościowe proszku są związane z wieloma czynnikami tj.: siły wzajemnego oddziaływania między cząsteczkami (m.in. siłami kohezji i adhezji), z kształtem ziarna podstawowego substancji, z jego wielkością, właściwościami powierzchni i innymi. Wśród parametrów charakteryzujących właściwości granulometryczne należy wymienić zgodnie z Farmakopeą Europejską: gęstość nasypową, gęstość po ubiciu oraz wyznaczone na tej podstawie Index Carra i Współczynnik Hausnera, sypkość, kąt zsypu, wilgotność proszku bądź masy tabletkowej, szybkość zsypywania i przepływ przez kryzę pomiarową. Gęstość nasypowa (ciężar nasypowy) jest stosunkiem masy granulatu lub proszku do zajmowanej przez tę masę objętości po luźnym nasypaniu. Gęstość po ubiciu jest to gęstość materiału po ubiciu do stałej objętości. Pomiar przeprowadza się przy użyciu urządzenia zwanego wolumetrem. Parametry gęstości nasypowej i gęstości po ubiciu są zmienne dla różnych substancji oraz dla produktów na różnym stopniu przetworzenia technologicznego. Oznaczenia gęstości nasypowej i gęstości po ubiciu umożliwiają obliczenie indeksu Carra, który wyrażony w procentach opisuje podatność masy tabletkowej bądź granulatu na kompresję. Kąt zsypu (kąt usypu, kąt tarcia) określa właściwości zsypowe masy tabletkowej i wpływ na nie środka poślizgowego. Statyczny kąt tarcia jest maksymalnym kątem osiąganym przez materiał sproszkowany usypany w kształt stożka w stosunku do płaskiej powierzchni. Wartości pomiędzy 20-40 stopni oznaczają dobrą charakterystykę sypkości, natomiast powyżej 50stopni oznaczają ograniczoną charakterystykę sypkości lub brak sypkości. Ogólnie badanie kąta zsypu opiera się o zasadę swobodnego zsypu materiału sypkiego.

   Wykonanie proszku składa się z zasadniczych elementów takich jak:
1. otrzymanie proszku jako surowca z oryginalnego leku za pomocą różnych metod rozdrabniania;
2. mieszenie różnych surowców proszkowych zgodnie z ich właściwościami;
3. modyfikacja ich gęstości – np. granulacja;
4. pakowanie końcowego produktu.

   Pierwszy etap – rozdrabnianie, jest procesem polegającym na zmniejszeniu rozmiarów cząstek substancji za pomocą urządzeń mechanicznych. Na dobór odpowiedniego urządzenia rozdrabniającego wpływa zarówno twardość materiału rozdrabnianego, jego ścierność, elastyczność, wytrzymałość mechaniczna, włóknistość (szczególnie w przypadku materiału roślinnego) jak i zawartość wilgoci (najlepiej poniżej 5%). Wyzwaniem technologicznym jest wykonanie proszku posiadającego odpowiednie właściwości. Niewielkie cząsteczki w zależności od swojego kształtu i gęstości są bardzo adhezyjne i kohezyjne. Stąd też istnieje niebezpieczeństwo łączenia się pojedynczych cząstek w większe aglomeraty. Bardzo istotnym elementem jest właściwy dobór technik rozdrabniania w zależności od właściwości rozdrabnianego materiału. Na przykład rozdrabnianie cząstek krystalicznych w młynie strumieniowym powoduje, że na powierzchni rozdrobnionych cząstek pojawiają się zmiany elektrostatyczne oraz amorficzne regiony, sprawiające, że materiał staje się bardziej kohezyjny i adhezyjny. Wielkość cząstek jest wraz z kształtem, gęstością, potencjałem elektrycznym i higroskopijnością jednym z ważniejszych parametrów w tworzeniu formulacji aerozolowych. W celu osiągnięcia dolnych dróg oddechowych cząstki stałe muszą mieć średnicę między 0,5 -5 µm, cząstki powyżej 5 µm zazwyczaj pozostają w gardle skąd są łatwo usuwane. Oczywiście dotyczy to cząstek o standardowej gęstości, bardzo porowate cząstki mogą mieć inne wielkości, nawet do 15 µm i mimo to osiągać zamierzone cele. W przypadku wziewnych postaci leku istotnym jest, aby zarówno proszek jak i urządzenie aplikacyjne były opracowywane razem, tak aby możliwe było uzyskanie odpowiedniego rozkładu wielkości cząstek leku i wielkości dawki w określonym regionie  dróg oddechowych.

   Kolejnym etapem technologicznym jest mieszanie proszków. Celem mieszania jest uzyskanie homogennego połączenia różnych stałych produktów. Poszczególne składniki muszą znajdować się w jednakowych proporcjach w całym preparacie. Na właściwe wymieszanie masy proszkowej ma w pierwszym rzędzie wpływ wielkość cząstek. Zasadniczo poszczególne składniki proszku powinny mieć ten sam rozmiar i w tym celu muszą być uprzednio przed zmieszaniem odpowiednio rozdrobnione i przesiane przez właściwe sita. Jednak taka sama wielkość cząstek nie świadczy jeszcze o takich samych właściwościach. Na zachowanie cząstek sypkich ma bowiem duży wpływ ich kształt i charakter ich powierzchni. Nie bez wpływu na proces mieszania pozostaje gęstość poszczególnych składników. Wpływa ona na stabilność mieszaniny. Im cięższe cząstki, tym łatwiej opadają, lekkie zaś mają tendencję do przesuwania się na wierzch mieszaniny. Kolejnym czynnikiem wpływającym na mieszanie ma udział procentowy poszczególnych składników. Dobre ujednolicenie masy jest zawsze utrudnione, jeśli ilość jednego składnika jest niewielka.

   Podanie doustne pozostaje wciąż najbardziej konwencjonalną drogą podania leku. Jednak dla wielu leków ta droga podania nie jest dobra ze względu na słabą rozpuszczalność i słabą wchłanialność. W przeszłości wiele wysiłków badawczych wkładano w modyfikacje chemiczne substancji leczniczej tak, aby umożliwić jej zastosowanie w lecznictwie – poprawić jej rozpuszczalność, absorbcję, dystrybucję lub stabilność. Chemiczna zmiana cząsteczki powoduje jednak zawsze potrzebę prowadzenia na nowo badań nad aktywnością i bezpieczeństwem. Obecnie dzięki rozwojowi nanotechnologii możliwe jest modyfikowanie fizycznej struktury cząsteczki. Fizyczna manipulacja pozwala na uzyskanie cząstki mającej odmienne właściwości fizyczne bez wpływu na budowę chemiczną związku. Tego typu nowoczesne technologie nie stwarzają nowej substancji leczniczej. lecz nową formę leku. Przykłady mogą tu stanowić technologie oparte o zastosowanie liposomów, mikrokapsułkowanie, zastosowanie mikrocząstek powlekanych lub zastosowanie cyklodekstryn.

   Wiele nowoczesnych technik jest stosowanych jedynie w celu poprawy właściwości organoleptycznych proszków. Poprawia to w sposób znaczny akceptację leku przez pacjenta i także wpływa na wzrost skuteczności terapii. Modyfikacje technologiczne masy proszkowej mogą jednak także dotyczyć zmian właściwości końcowej postaci leku – tabletki. Interakcja między cząstkami leku, a cząstkami substancji pomocniczych w mieszaninie proszkowej może skutkować specyficznymi właściwościami struktury tabletki i różnym uwalnianiem substancji leczniczej.

   Interesującym przykładem nowoczesnego zastosowania proszków jest technika powlekania proszkowego. Pozwala ona na uzyskanie powlekanych tabletek nie w klasycznym układzie z nanoszonym roztworem substancji powlekającej, lecz w wyniku nanoszenia cienkiej warstwy sproszkowanego polimeru i działania temperatury. Ma to duże znaczenie dla poprawy stabilności i trwałości niektórych substancji leczniczych.

   Stosunkowo nowe jest wykorzystanie proszków w przezskórnym podawaniu leków. Jest to metoda pozwalająca na mało inwazyjne dostarczanie leków i szczepionek przez skórę bez użycia igły. Stosowane są tu specjalne proszkowe iniektory. Aparaty te składają się ze sprężonego gazu jako źródła siły wtłaczającej, części zawierającej substancję leczniczą i dyszy końcowej kierującej wypływ cząsteczek leku. W trakcie aplikacji sprężony gaz porywa  zmikronizowane cząstki substancji leczniczej i uderza nimi o skórę. Podczas uderzenia substancja lecznicza przekłuwa stratum corneum. W ten sposób duża część substancji leczniczej dostaje się do żywej tkanki i wywiera efekt terapeutyczny. Kluczowymi parametrami wpływającymi na takie dostarczanie leku są szybkość zderzenia, wielkość cząstek i ich gęstość.

   Dzięki rozwojowi nanotechnologii można oczekiwać, że w ciągu najbliższych lat wzrośnie znaczenie modyfikowanych preparatów proszkowych lub modyfikowanych proszków jako substancji wyjściowych w formulacji nowoczesnych postaci leku.

dr n. farm. Michał J. Nachajski
adiunkt
Zakład Technologii Postaci Leku,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Piśmiennictwo:
Aiache J.M. Beyssac E. Powders as dosage forms Encyclopedia of pharmaceutical technology Marcel Dekker 2004 (2265-2277)
Buttini F. et all Particles and powders: Tools of innowation for non-invasive drug administration Journal of Controlled Release 2012 article in press.
Arora A. et all Micro scale devices for transdermal drug delivery. Int J Phram 364(2008) 227-236
Cerea M.et all A novel powder coating process for attaining taste masking and moisture protective films applied to tablets Int J Pharm 279(2004) 127-139
Pilcer G., Amighi K. Formulation strategy and use of excipients in pulmonary drug delivery. Int J Pharm 392(2010)1-19
Van Veen B. et all The effect of powder blend and tablet structure on drug release mechansms of hydrophobic stearch acetate matrix tablets. Eur J Pharm Biopharm 61(2005)149-157.
Rembieliński R. Kuźnicka B Historia Farmacji PZWL 1987.

Fot. Fotolia.com