03.2014 – „Czy produkty naturalne zawsze są bezpieczne?”

marzec 2014, nr 91/69 online

 

   Narastająca moda na powrót do leczenia się (lub wspomagania wydolności organizmu) produktami naturalnymi a zwłaszcza ziołami, stawia wyzwania także przed farmaceutami w aptekach, ponieważ pacjenci coraz częściej będą oczekiwali od nich fachowej porady w tym zakresie. Szeroko pojęta opieka farmaceutyczna powinna więc objąć także te zagadnienia.

 

   Produkty naturalne jako środki lecznicze towarzyszą człowiekowi od zarania dziejów. Główną ich grupę stanowią rośliny, a w znacznie mniejszym stopniu minerały oraz zwierzęta i ich wydzieliny. Taki stan rzeczy znajduje odbicie w treści współczesnych podręczników farmakognozji (zwłaszcza europejskich), które omawiają  właściwie już tylko surowce roślinne.  

   Jedną z przyczyn wzrostu popularności roślinnych produktów leczniczych wśród pacjentów  jest powszechne przekonanie o ich bezpieczeństwie oraz braku działań niepożądanych, w przeciwieństwie do wielu  leków syntetycznych. Inną z podkreślanych zalet leczenia naturalnymi produktami leczniczymi jest  holistyczne podejście do pacjenta w przeciwieństwie do dehumanizacji współczesnej medycyny oficjalnej. Zaufanie do leczniczych produktów ziołowych i wiara w ich nieszkodliwość wynikają jednak głównie stąd, że pacjenci najczęściej informacje na temat tych produktów uzyskują z mediów, a tylko sporadycznie od fachowego personelu medycznego (lekarzy i farmaceutów). Spory odsetek pacjentów jako źródło informacji wykorzystuje internet. Tam niestety jest dużo informacji pseudonaukowych, często pisanych przez przypadkowe osoby i w dużej mierze wprowadzających w błąd. Toteż coraz więcej naukowców apeluje do właścicieli przeglądarek o takie ustawienie filtrów  wyszukiwania, aby nie wyświetlały się sponsorowane linki przy szukaniu terminów medycznych lub produktów leczniczych.

 

    Badanie ankietowe wśród  polskich pacjentów wykazało, że 60% respondentów uważa  produkty lecznicze pochodzenia roślinnego za nie stanowiące zagrożenia dla zdrowia. Niepokojącym faktem jest także to, że prawie połowa z ankietowanych pacjentów nie informowała lekarza o stosowaniu leczniczych produktów roślinnych a jeszcze więcej, bo aż 60% nie zgłosiło lekarzowi wystąpienia objawów ubocznych po zastosowaniu tych medykamentów.

 

   Trudno jednak dziwić się błędnym opiniom pacjentów na temat bezpieczeństwa stosowania leczniczych produktów roślinnych, skoro jak wykazano w tym samym badaniu, ponad 10% lekarzy nie widzi zagrożenia dla zdrowia ze strony tego rodzaju preparatów. Wiara w nieszkodliwość  preparatów ziołowych wśród lekarzy jest tak powszechna, że co  trzeci z nich nie zasięga informacji na temat stosowania leczniczych produktów roślinnych wśród swoich pacjentów. To beztroskie podejście zarówno pacjentów jak i lekarzy do zagadnień bezpieczeństwa stosowania leczniczych produktów roślinnych spowodowało nasilenie występowania różnego rodzaju zagrożeń. Niewielka liczba zgłaszanych przez pacjentów działań niepożądanych leków roślinnych wynika głównie z mylnego przekonania, że wszystko co naturalne jest bezpieczne i nie może powodować niekorzystnych działań ubocznych.

 

   Wyniki coraz liczniejszych badań klinicznych wskazują na to, że działania uboczne leczniczych produktów roślinnych wcale nie są rzadkością, a jednocześnie dotyczą całej gamy zagadnień. Na czoło wysuwają się tutaj przypadki związane z bezpośrednią toksycznością, która może wynikać z toksyczności samej rośliny, jej błędnej identyfikacji a także z zanieczyszczenia rośliny w fazie wegetacji (pestycydy, metale ciężkie) lub zanieczyszczenia surowca. Ostatnio coraz większy udział w statystyce działań ubocznych mają alergie, działania mutagenne i karcinogenne oraz interakcje z lekami chemicznymi.  

 

 

 

 

 

   Niektóre rośliny znane są ze swojej toksyczności od dawna, na przykład tojad (Aconitum napellus). Dla wielu  jednak dopiero wyniki badań ostatnich lat wykazały możliwość wystąpienia zagrożenia dla zdrowia.
Toksyczne działanie roślin można podzielić na kilka kategorii:
– kardiotoksyczność (np. Glycyrrhiza glabra, Ephedra sinica),
– pneumotoksyczność (np. Sauropus androgynus),
– nefrotoksyczność (np. Aristolochia sp.),
– hematotoksyczność (np. Angelica senensis),
– hepatotoksyczność (np. Tussilago farfara, Symphytum officinale).

 

   O działanie toksyczne podejrzewane są także, stosowane od wielu lat w lecznictwie, surowce o działaniu przeczyszczającym. Wyniki badań wskazują, że ich przedawkowanie lub przewlekłe stosowanie może być groźne dla zdrowia człowieka. Toksyczność jest związana ze  związkami antranoidowymi, obecnymi w wielu powszechnie stosowanych produktach roślinnych (owoc i liść senesu, kora kruszyny, korzeń rzewienia, owoc morwy indyjskiej). Z kolei związki antranoidowe takie jak emodyna i emodyna alonowa są podejrzewane o działanie genotoksyczne. Na szczególną uwagę, ze względu na wielokierunkowe działanie toksyczne, zasługuje kwas arystolochowy, występujący we wszystkich częściach rośliny Aristolochia sp. Wywołuje on nie tylko nefropatię, ale wywiera także działanie karcinogenne i genotoksyczne. Pomimo tego stosowany jest w dalszym ciągu w lekach tradycyjnej medycyny chińskiej (np. Guang Fang Ji, Guan Mu Tong, Ma Dou Ling, Tian Xian Teng, Qing Mu Xiang).

 

 

 

 

   Temat ten podjęła Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (International Agency for Research on Cancer – IARC) – agenda WHO mieszcząca się w Lyonie we Francji, która zajmuje się klasyfikacją czynników i substancji rakotwórczych. Organizacja ta, publikując monografie substancji o działaniu rakotwórczym, tom 82 poświęciła głównie tradycyjnym lekom roślinnych. Monografie IARC są bezpłatnie dostępne w internecie na stronie: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/PDFs.

 

   Analizując  przyczyny narastającej fali zachorowań na nowotwory należy także brać pod uwagę fakt,  że w pewnym stopniu za działania mutagenne i karcinogenne preparatów roślinnych  może być odpowiedzialna m. in. zmiana sposobu ich pozyskiwania, w związku z czym nie są one już tak „zdrowe” jak dawniej. Otóż należy zdawać sobie sprawę z tego, że obecnie ponad 75% surowców roślinnych do użytku farmaceutycznego pochodzi z upraw, a coraz mniejsza część ze zbioru naturalnego. Od pewnego czasu większość aspektów uprawy roślin leczniczych stała się przedmiotem zainteresowania agrotechniki i jest tylko pośrednio związana z farmakognozją. Oznacza to, że znaczna większość roślin leczniczych poddawana jest intensywnym zabiegom agrotechnicznym, mających za główny cel podniesienie wydajności produkcji. Co prawda uzyskiwany surowiec jest badany na zawartość toksycznych pozostałości (np. pestycydów), ale to nie znaczy, że nie zawiera tych zanieczyszczeń zupełnie.

   Innym zagadnieniem bezpośrednio związanym z tym tematem jest żywiołowy rozwój biotechnologii, która często metodami inżynierii genetycznej doprowadziła do powstania wielu nowych odmian roślin leczniczych o zwiększonej zawartości związków czynnych. Cieszą się z tego hodowcy roślin i producenci preparatów ale czy powinni cieszyć się także konsumenci i pacjenci?

 

 

 

 

 

   Zjawisko interakcji leków jest szeroko znane w medycynie. Wiele substancji czynnych, obecnych w leczniczych produktach roślinnych, może wywoływać zagrażające zdrowiu i życiu pacjentów interakcje z równocześnie stosowanymi lekami syntetycznymi. Dzieje się tak głównie wtedy, gdy nieświadomi pacjenci traktując substancje naturalne, zwłaszcza środki ziołowe, za nieszkodliwe przyjmują je  jednocześnie z lekami zaordynowanymi przez lekarza. Jak wielu osób mogą dotyczyć takie zagrożenia? Okazuje się, że całkiem sporej grupy, gdyż co najmniej kilkanaście procent populacji codziennie przyjmuje naturalne produkty lecznicze. Odsetek ten jest jeszcze wyższy w populacji chorych na nowotwory. Natomiast opublikowana w 2012 roku przez zespół chińsko – amerykańskich naukowców metaanaliza, obejmująca 460 pozycji piśmiennictwa wykazała, że są surowce roślinne jak np. ziele dziurawca (Hyperici herba), które  wykazują interakcje ze 147  lekami syntetycznymi. Wspomniany dziurawiec nie należy bynajmniej do wyjątków, bo inny popularny surowiec – liść miłorzębu (Ginkgo bilobae folium) wykazuje interakcje z około 50 lekami. Zestawiając liczbę osób przyjmujących naturalne produkty lecznicze z liczbą interakcji możemy wyobrazić sobie skalę problemu. Obecnie najbardziej aktualnym źródłem informacji na temat interakcji surowców roślinnych są monografie wspólnotowe, publikowane przez Komitet ds. Ziołowych Produktów Leczniczych (HMPC), działający przy Europejskiej Agencji Leków (EMA). Informacje te są dostępne na stronie: http://www.ema.europa.eu/ema/.

 

 

 

 

   Konieczność ukształtowania bezpiecznego rynku roślinnych produktów leczniczych dostrzegły już w latach 90-tych ubiegłego wieku, powołane do tego instytucje międzynarodowe jak Unia Europejska (UE) i Światowa Organizacja Zdrowia (WHO). Także w wielu krajach zajęły się tym problemem narodowe organizacje, np. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) w USA a w Polsce  Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL). Jedną z pierwszych prób było opublikowanie w 1992 roku przez unijny komitet CPMP, zajmujący się produktami leczniczymi, dokumentu pt. „Listing of herbs and herbal derivatives withdrawn for safety reasons – Herbal drugs with serious risks”. Z kolei Rozporządzeniem UE Nr 726/2004  powołano we wrześniu 2004 roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Roślinnych (HMPC) w ramach Europejskiej Agencji Leków (EMA), zastępując dotychczasową grupę ekspertów CPMP. Rozporządzenie to określiło także wymogi związane z nadzorem nad monitorowaniem bezpieczeństwa stosowania produktów leczniczych. Także w 2004 roku opublikowana została Dyrektywa 2004/24/WE, która wprowadziła nowe pojecie Tradycyjnego Produktu Leczniczego Roślinnego (THMP), określiła uproszczoną procedurę prawną wprowadzania do obrotu tradycyjnych produktów leczniczych roślinnych, określiła wymagania  jakim powinien odpowiadać taki produkt oraz nałożyła obowiązek dostosowania dokumentacji rejestracyjnej do wymagań dyrektywy dla produktów tej kategorii. Uproszczona procedura rejestracyjna dotyczy jedynie produktów o odpowiednio długim czasie stosowania w obrębie Wspólnoty (15 lat). Bezwzględnym wymogiem kwalifikacji leku do kategorii THMP jest udokumentowanie bezpieczeństwa jego stosowania. Postanowienia  Dyrektywy 2004/24/WE zaczęły obowiązywać w całej Unii Europejskiej od 1 maja 2011 r.

 

   Właściwości toksyczne i farmakologiczne surowców roślinnych zwykle badane są w testach in vitro i in vivo. Tylko w nielicznych przypadkach dla leków roślinnych wykonane zostały randomizowane badania kliniczne. Obecnie publikowane są wytyczne związane z koniecznością prowadzenia badań surowców roślinnych w zakresie genotoksyczności.  

 

   Wiele z produktów zawierających substancje naturalne, w tym surowce roślinne, podlega różnej klasyfikacji, w zależności od swojego przeznaczenia i właściwości, jakie dla tej substancji określono. Są to tak zwane produkty z pogranicza. Mogą one być klasyfikowane jako leki,  żywność funkcjonalna lub suplementy diety. W ostatnim okresie część surowców roślinnych jest również stosowana w wyrobach medycznych. Prawodawstwo europejskie w zakresie suplementów diety reguluje Dyrektywa UE Nr 2002/46, obowiązująca od 1 sierpnia 2005 roku. Dyrektywa ta wprowadziła pojęcie suplementu diety, ujednoliciła kryteria oznakowania tego rodzaju środków spożywczych oraz wprowadziła wymogi dotyczące witamin i minerałów stosowanych w tych produktach.

 

   Surowce roślinne stosowane w środkach spożywczych, takich jak suplementy diety, nie podlegają żadnym przepisom nakazującym prowadzenie badań kontrolnych. Oceną suplementów diety i ich oświadczeń zdrowotnych zajmuje się Europejska Agencja ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA). W ramach EFSA opinie naukowe związane z substancjami stosowanymi w suplementach diety przygotowuje grupa robocza ds. produktów dietetycznych, żywienia i alergii (NDA). Grupa ta zajmuje się również oceną oświadczeń zdrowotnych, jakie mogą być zamieszczane na oznakowaniu suplementów diety. Nie stworzono jednak powszechnie dostępnej bazy danych, zawierającej aktualne dane toksykologiczne surowców roślinnych. Baza taka istnieje natomiast w USA i prowadzona jest przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) pod nazwą „Poisonous Plant Database” – (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/plantox/index.cfm). Konieczność stworzenia takiej bazy w USA zaistniała w związku z obecnością w tym kraju dużych grup etnicznych, pochodzących z różnych rejonów świata i stosujących zarówno ziołolecznictwo europejskie jak i indyjskie (ayurweda) oraz tradycyjne chińskie.

 

   W Polsce organem powołanym do oceny produktów leczniczych jest Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL). Jednostka ta zajmuje się między innymi oceną produktów leczniczych roślinnych. Zgodnie z przepisami „Ustawy o bezpieczeństwie żywności i żywienia”, jest ona również jednostką powołaną do wydawania opinii w sprawie suplementów diety, ale tylko takich, które spełniają wymogi produktu leczniczego.

   Natomiast nadzór nad rynkiem żywności, w tym pozostałych suplementów diety, sprawuje Główny Inspektorat Sanitarny (GIS). Jednak wspomniana Ustawa zobowiązuje producenta tylko do zawiadomienia GIS o zamiarze wprowadzenia do obrotu suplementu diety. Żadna instytucja państwowa nie ocenia ani jakości ani bezpieczeństwa tych produktów. Kwestia skuteczności nie jest w przypadku żywności brana pod uwagę, niemniej jednak powinny zostać ocenione zaproponowane przez wytwórcę tzw. oświadczenia zdrowotne dotyczące suplementu diety. Sądząc jednak po tym, że wielu wytwórców decyduje się wprowadzić na rynek surowce roślinne w kategorii żywności, nadając im „wskazania” niejednokrotnie bardziej rozbudowane niż dla leków,  można odnieść wrażenie, że mechanizmy oceny oświadczeń zdrowotnych nie działają zbyt sprawnie i wnikliwie.

 

 

 

 

   Pewne inicjatywy stworzenia listy surowców roślinnych, które mogą być dopuszczone do stosowania jako składniki leków lub suplementów diety, zostały podjęte przez grupę ekspertów z Polskiego Komitetu Zielarskiego, który w maju 2012 roku ogłosił „Listę surowców roślinnych do stosowania w suplementach diety”. Znalazły się na niej 272 pozycje z których ponad 40 zawiera uwagi i ograniczenia.

 

   Przedstawione rozważania nad zagadnieniami związanymi z działaniami niepożądanymi  leków roślinnych wskazują na wady obecnego systemu nadzoru i obiegu informacji. W ramach chociaż częściowej poprawy tej sytuacji, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) uruchomił powszechnie dostępny adres mailowy do zgłaszania niepożądanych działań leków. Najnowsza jego wersja brzmi: ndl@urpl.gov.pl.

 

   W zakresie interakcji surowców roślinnych zwraca uwagę fakt istnienia niepokojącego zjawiska nieinformowana lekarza o stosowaniu produktów pochodzenia naturalnego łącznie z lekami chemicznymi. Lekarze natomiast, mając w większości niewystarczającą wiedzę na temat właściwości leków roślinnych, nie zasięgają informacji od swych pacjentów o stosowaniu przez nich tego typu leków.

 
   W zaistniałej sytuacji, odpowiedzialność za bezpieczeństwo stosowania produktów pochodzenia naturalnego na polskim rynku, w znacznej mierze spada na farmaceutów w aptekach. Aby ich do tego zadania należycie przygotować, należy szerzej uwzględnić te zagadnienia przy opracowaniu toku studiów farmaceutycznych, a później prowadzić szkolenia w ramach doskonalenia zawodowego. Dobrze  wyszkolony farmaceuta będzie mógł przekazywać  swą wiedzę pacjentowi w ramach opieki farmaceutycznej.

Piśmiennictwo:
1. Ashar B.H., Rowland-Seymour A. Advising patients who use dietary supplements. Am J Med. 2008; 121: 91-97.
2. Bone K., Mills S. Principles and Practice of Phytotherapy. Elsevier, 2013.
3. Bubela T., Boon H., Caulfield T. Herbal remedy clinical trials in the media: a comparison with the coverage of conventional pharmaceuticals. BMC Med. 2008; 26: 6-35.
4. Clement Y.N., Williams A.F., Khan K., Bernard T., Bhola S., Fortuné M., Medupe O., Nagee K., Seaforth C.E. A gap between acceptance and knowledge of herbal remedies by physicians: the need for educational intervention. BMC Complement Altern Med. 2005; 18: 5-20.
5. Cuzzolin L., Zaffani S., Benoni G. Safety implications regarding use of phytomedicines. Eur J Clin Pharmacol. 2006; 62: 37-42.
6. Decyzja KE : COMMISSION DECISION of 21 November 2008 establishing of a list of herbal substances, preparations and combinations thereof for use in traditional herbal medicinal products. Dz. U. L 328/42 z 6.12.2008.
7. Draft Guideline on selection of test materials for genotoxicity testing for traditional herbal medicinal products/herbal medicinal products. EMEA/HMPC/67644/2009.
8. DIRECTIVE 2004/24/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 31 March 2004 amending, as regards traditional herbal medicinal products. Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use; Dz. U. L 136/85 z 30.4.2004.
9. Ernst E. Herbal medicines – they are popular, but are they also safe? Eur J Clin Pharmacology. 2006; 62: 1-2.
10. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Some Traditional Herbal Medicines, Some Mycotoxins, Naphtalene and Styrene. IRAC Press, Lyon 2002 Vol.82.
11. Kemper K.J., Gardiner P., Gobble J., Woods C., Kemper K.J. Expertise about herbs and dietary supplements among diverse health professionals. BMC Complement Altern Med. 2006; 28: 6-15.
12. Kennedy D.A., Seely D. Clinically based evidence of drug-herb interactions: a systematic review. Expert Opin. Drug Saf. 2011; 9(1):79-124.
13. Lewkowicz-Mosiej T. Leksykon roślin leczniczych. Świat Książki 2003.
14. Maggini V., Gallo E., Vannacci A., Gori L., Mugelli A., Firenzuoli F.   e-Phytovigilance for   misleading herbal information. Trends Pharmacol. Sci. 2013; 34(11): 594-595.
15. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Public Health Risk with Herbal Medicines: an overview. London 2008.
16. Public statement on “CPMP list of herbal drugs with serious risks, dated 1992”; EMEA/ HMPC/ 246736/05.
17. Różański M., Widy-Tyszkiewicz E. Zagrożenia wynikające ze stosowania suplementów diety pochodzenia roślinnego. Polski Przegl. Kardiol. 2008; 10;  Suppl. 1: 49-52.
18. Suchard J.R., Suchard M.A., Steinfeldt J.L. Physician knowledge of herbal toxicities and adverse herb-drug interactions. Eur J Emerg Med 2004;11:193-197.
19. Tsai H.H., Lin H.W., Pickard A.S., Tsai H.Y., Mahady G. B. Evaluation of documented drug interactions and contraindications associated with herbs and dietary supplements: a systematic literature review. Int J Clin Pract  2012; 66(11):1056–1078.
20. Williamson E.M. Drug Interactions Between Herbal and Prescription Medicines. Drug Safety 2003; 26(15): 1075-1092.
21. Witkowicz J. Nefropatia arystolochowa. Przegląd Lekarski 2009; 66: 253-256.