03.2009 – „Nowe postacie leków szybko działających.”

 

   Idealna postać leku szybko działającego dla większości pacjentów to najczęściej tabletka (łatwiejsza do zaaplikowania niż injekcja czy czopek), której substancja aktywna zacznie swe działanie w jak najkrótszym czasie. Zapewne nikomu nie trzeba przypominać, wracając do naszej tabletki, że postać leku musi najpierw uwolnić substancję aktywną, czyli musi się po prostu rozpaść. Od dawna znane są postacie łatwe do zaaplikowania i działające w miarę szybko. Do takich należą tabletki musujące lub granulaty musujące. Są one wygodne do przygotowania, ponieważ wystarczy wrzucić tabletkę/granulat do szklanki z wodą, by rozpuściły się w czasie 5 min z przyjemnym dla ucha syczeniem i były gotowe do podania pacjentowi. Efekt ten możliwy jest dzięki zastosowaniu wodorowęglanu sodu w połączeniu z kwasem winowym lub kwasem cytrynowym. Reakcja tych dwóch składników powoduje uwalnianie pęcherzyków CO2,  co przyśpiesza rozpad tabletki. Jest to postać znana od lat, jednakże niepozbawiona wad w procesie produkcyjnym. Ze względu na dużą jej wrażliwość na wilgoć konieczne jest utrzymanie odpowiednich warunków produkcyjnych, w przeciwnym wypadku dochodzi do wyżej opisanej reakcji w czasie produkcji lub w opakowaniu powstaje tak zwany bombaż.
   Inną bardzo popularną postacią szybko działającą są tabletki dyspersyjne – służące do sporządzania zawiesin (dyspersji) wodnych. Winny się one rozpaść w czasie do 3 minut nie pozostawiając części tabletek. Ich formulacja (skład – formuła) składa się z masy tabletkowej o drobnych ziarnach – często jest to mannitol lub węglan wapnia ze względu na swoje właściwości smakowe (lub ich brak). Z ziarnami masy tabletkowej wymieszane są substancje nazywane superdezintegrantami, których podstawowym zadaniem jest rozsadzić tabletkę, czyli zniszczyć jej strukturę. Odbywa się to poprzez zwiększenie dostępu wody do wnętrza tabletki – pęcznienie substancji, która wielokrotnie zwiększa swoją objętość lub też poprzez prostowanie włókien substancji dezintegrującej, które wcześniej były ciasno poskręcane i upakowane. Do takich substancji należą kroskarmeloza sodowa, sodowy glikolan skrobii lub polivinylopirolidon usieciowany.   
   Wyżej wymienione postacie z reguły posiadają w swoim składzie substancje poprawiające smak np.: słodzik, aromat co może być ich zaletą szczególnie u małych pacjentów, ale  mają jedną wadę, do ich prawidłowego zaaplikowania potrzebna jest pewna ilość wody, zwykle jest to ok. 200 ml.  Oczywiście można sobie wyobrazić „spienionego” pacjenta połykającego tabletkę musującą, ale nie jest to najlepszy sposób osiągnięcia celu naszych rozważań.
   Pojawiły się na rynku tabletki określane jako tabletki szybko rozpadające się (FDT – fast dissolving tablets). Są to tabletki, które w klasyfikacji farmakopealnej trafiają do jednego worka z tabletkami niepowlekanymi – rozpad poniżej 15 min lub powlekanymi – rozpad poniżej 30 min. Jednak ich formulacja umożliwia im (nawet pomimo powleczenia) szybki rozpad i uwolnienie substancji aktywnej. Spowodowane jest to odpowiednim dobraniem składników wypełnienia (substancji pęczniejących pod wpływem wody – celuloza mikrokrystaliczna, skrobia), ale także znaczną koncentracją substancji dezintegrujących w tabletce.
   Podczas wytwarzania wszystkich wyżej wymienionych form leków oprócz składu ważny jest właściwy nadzór nad procesem produkcyjnym. Istotą rzeczy jest prawidłowa postać granulatu do tabletkowania (jego drobnych ziaren) oraz parametry tabletek, a w szczególności twardość, której limity przy tego typu postaciach są znacznie zawężone. Nadmierna twardość tabletki będzie prowadzić do zbicia masy tabletkowej, co spowoduje słabszą jej zwilżalność i w efekcie niewystarczające do rozpadu działanie substancji dezintegrujących.
   W ostatnim czasie pojawił się nowy trend w technologii postaci leków. Chodzi o ODT (oral disintegrating tablet) – tabletka rozpadająca się w ustach. Zgodnie z Farmakopeą takie tabletki winny rozpadać się w czasie poniżej 3 minut, jednakże obecnie uważa się, że ODT to tabletka rozpadająca się w czasie do 30 sekund. Proszę sobie wyobrazić aplikację takiej postaci, której po 30 sekundach trudno szukać w miejscu podania, a  cała masa tabletkowa wraz z substancją aktywną rozpadła się i została wraz ze śliną połknięta. Taka postać, niemożliwa do usunięcia z miejsca podania ma swoje plusy, szczególnie przy niesubordynowanych pacjentach.
   Firmy dostarczające surowce do produkcji farmaceutycznej prześcigają się w wymyślaniu nowych wypełniaczy do produkcji ODT. Każdy szanujący się dostawca surowców jest w stanie zaproponować surowiec do otrzymania tej postaci. Podstawą formulacji ODT są substancje bardzo szybko rozpuszczalne w wodzie, jednocześnie takie, które mogą być stosowane w dużych ilościach. Do standardowych należą mannitol, sorbitil, dekstrozy. Bardzo łatwo rozpuszczalne w wodzie posiadają jeszcze jedna zaletę, nadają słodki smak formulacji. Kolejnym wypełniaczem do ODT jest Ludiflash. Jest to kompozycja mannitolu, polivinylopirolidonu usieciowanego oraz polivinyloacetylopolivinylopirolidonu. Jest to produkt, który z powodzeniem może stanowić do 90% składu tabletki. Jego podstawową zaletą jest szybka dezintegracja tabletki, rozpad do drobnych ziaren i przyjemny smak, który został określony jako smak lodów waniliowych. Jednym z ciekawszych aczkolwiek tajemniczych produktów jest F-melt. Jest to wypełnienie do tabletek otrzymywane metodą suszenia rozpyłowego z wodorowęglanów, substancji dezintegrujących oraz substancji nieorganicznych.
   Pomimo tak dużego rozwoju substancji wypełniających do postaci ODT autor niniejszego artykułu uważa, że tylko jedna metoda otrzymywania daje 100% gwarancję spełnienia założeń postawionych tej postaci leku. Jest to mianowicie „tabletka” otrzymywana metodą liofilizacji. Każdy z nas wie jak wygląda sucha masa w fiolce (nie myślę tutaj o proszku), która przybrała kształt dna, a po dodaniu wody błyskawicznie rozpuszcza się i powstaje klarowny roztwór. Otóż ta struktura na dnie fiolki jest otrzymywana metodą liofilizacji i gdyby jej dotknąć przypomina gąbkę. Liofilizacja to po prostu suszenie sublimacyjne, polega na pozbyciu się rozpuszczalnika poprzez zamrożenie, a następnie stworzenie próżni. Zapoczątkowuje to proces sublimacji, czyli przejścia fazowego pomiędzy stanem stałym a gazowym. Opary rozpuszczalnika są wyprowadzane z komory liofilizacyjnej i skraplane. Opracowano technikę, dzięki której liofilizat można otrzymać w formie tabletki. Wystarczy wytłoczyć kubki na tabletki w folii bazowej, zadozować do nich  płyn, który ma zostać poddany liofilizacji następnie przeprowadzić proces liofilizacj – czyli wyprowadzenia wody z układu, a następnie powlec folię bazową z liofilizatem folią aluminiową. Skład takiej liofilizowanej tabletki to najczęściej mannitol, jako baza liofilizatu (wypełniacz),  żelatyna lub skrobia modyfikowana jako substancja żelująca i substancje poprawiające smak – aspartam, aromat miętowy. Taka tabletka jest bardzo wrażliwa na wilgoć, ale także jest niezmiernie krucha. Jej aplikacja musi odbywać się natychmiast po wyjęciu z blistra. W związku z faktem, że delikatność liofilizowanej tabletki nie pozwala na jej wyciśnięcie z kubka blistra, pozostające w sprzedaży preparaty posiadają luźne końcówki folii aluminiowej służące do jej zrywania z powierzchni blistra.

 

   Prowadząc rozważania na temat nowoczesnych form szybko uwalniających substancje aktywne nie sposób nie wspomnieć o ODF (oral dispersible film), filmie rozpadającym się w ustach. Większość z nas zapewne pamięta miętowe listki odświeżające oddech identyczne jak na rysunku. Nowa postać leku nie różni się znacznie od swojego spożywczego krewniaka pod kątem składu. Przygotowanie roztworu polega na zmieszaniu substancji żelującej  – najczęściej jest to  grochowa skrobia modyfikowana  lub żelatyna z substancjami poprawiającymi smak (słodziki, aromaty), niezbędny jest też dodatek plastyfikatora i substancji powierzchniowo czynnej, które to ułatwiają oderwanie filmu od matrycy. Film otrzymuje się metodą wylewania na  taśmy lub bębny, na których po rozprowadzeniu cienkiej warstwy następuje proces suszenia w temp ok. 50-65ºC. Po  wyschnięciu cienki film jest cięty i pakowany w pojemniki. Ta forma leku może pomieścić około 10 mg substancji aktywnej przy masie jednego listka około 30-40mg. Warto podkreślić, że jest ona dość popularna w USA.    
Przemysł farmaceutyczny przez lata uważany za zachowawczy, nie poszukujący nowych form aplikacji leków w ostatnich latach przeszedł głęboką metamorfozę. Prace rozwojowe dotyczą nie tylko poszukiwania nowych substancji leczniczych i nowych zastosowań dla dotychczas znanych leków, ale także nowych postaci leków i sposobów ich aplikacji, co autor niniejszym artykułem, ma nadzieję, udowodnił.

 

Fot. – Fotolia/Tomasz Nawrocki